不確実帯

不確帯（ZI ）は水平に細長い小さな核で、視床からより大きな視床下核を分離しています。^{[1]その接続は}大脳皮質から脊髄まで脳全体に広がっています。

その機能は不明ですが、内臓活動や痛みの制御、感覚入力のゲート制御、皮質と皮質下の脳リズムの同期など、「大脳辺縁系と運動系の統合」に関連するいくつかの潜在的な機能が提案されています。その機能不全は中枢性疼痛症候群に関与している可能性があります。また、パーキンソン病の治療における有望な深部脳刺激療法のターゲットとしても特定されています。

その存在は、 1877年にオーギュスト・フォレルによって「確かなことは何も言えない領域」として初めて記述されました。^{[2] [3]}それから130年後の2007年、ラヴァル大学のナディア・ユルバンとマルティン・デシェーヌは、「不確定領域は脳の中で最も研究されていない領域の一つであり、多くの教科書の索引にもその名前は載っていません」と指摘しました。^[4]

不確帯は、外側延髄板と大脳脚の間に位置し、前頭では視床前極の間、尾部では内側膝状体核前極の間まで伸びている。^[5]この核は内包の内側、視床の腹側に位置し、視床網状核に隣接している。^[6]この核はレンズ束と視床束（フォーレルの_H1野としても知られる）を分けている。その細胞は非常に不均一で、形や大きさが大きく異なる。その化学構築も多様で、神経化学的に定義された最大20種類の細胞を含んでいる。 「これほど細胞と神経化学物質の多様性を持つ間脳領域はほとんどない」と指摘されている。^[3]

ラットでは通常4つの領域が特定されます。^{[7] [8] [9]}

• 紡錘形の細胞が密集し、より大きな楕円形の細胞が散在する吻側セクター。
• 中型の楕円形の細胞を持つ背側セクター。
• 腹側は中型の多極細胞または紡錘形細胞で構成され、背側よりも密集している。
• 尾側のセクターは、多極型、紡錘形、または丸い形の小型および中型の細胞体と、その内側に位置する非常に大きな多極型細胞のグループで構成されています。これは不確帯核の運動部と呼ばれることもあります。^[10]これは、パーキンソン病の治療で不確帯をターゲットにする場合、深部脳刺激領域のターゲット領域です。^[10]

これらの領域には明確な細胞境界がなく、互いに融合している。^[3]

不確帯ニューロンは0.8 mmの幅の樹状突起を持ち、その軸索は側方抑制の手段となる不確帯内で局所的に分枝する側枝を発している。不確帯の腹側領域は「広範囲に相互接続したGABA作動性細胞のネットワークがあり、あるサブセクターの細胞が別のサブセクターの細胞の活動に影響を与える可能性がある」と説明されている。 ^[4]

不確帯は視床下部とともに、神経ペプチドであるメラニン凝集ホルモンを産生する脳の2つの領域のうちの1つである。^[11] ドーパミン作動性ホルモンもより多く産生する。^{[9]さらに、}ソマトスタチン、アンジオテンシンII、メラノサイト刺激ホルモンを産生する細胞集団も存在する。^[9]

不確帯は、大脳皮質、間脳、基底核、脳幹、脊髄とつながっています。

大脳皮質

不確帯への投射は、前頭葉から後頭葉にかけて皮質マントル全体にわたって発生する。最も強い投射は帯状皮質、前頭葉および頭頂葉からのものであるが、内側前頭前野からの投射も報告されている。これらの領域からの不確帯の代表は、体の頭部にあるようである。これらの投射は、主に皮質第1層のニューロンに向かう。^[12]不確帯から大脳皮質に戻る投射もある。^{[13] [14]}

間脳

間脳への投射は相互的で、主に視床の板内核（束傍核と中心外側核）や外側後核などの高次核に投射する。不確帯は、体性感覚系の腹側後核や視覚系の外側膝状体などの一次感覚野の視床核を避ける。^[15]吻側不確帯はまた、GABA作動性神経伝達によって視床室傍核に抑制性投射を送る。^[16]

視床下部

視床下部への投射は、視床下部前部の室傍核領域、視床下部外側部、外側視床前野、ブローカの水平対角帯、室傍核の小細胞領域に主に投射されます。^[17]

大脳基底核

不確帯は基底核で黒質（緻密部と網状部の両方）と脚橋被蓋核（ただし散在部のみ）とつながっている。また、脚内核と淡蒼球ともそれほど重要ではないつながりがある。これらの投射は、GABA作動性で抑制性というよりは、グルタミン酸作動性で興奮性である。^[18]不確帯はこれらの領域からの入力も受け取る。

小脳

小脳は多数の神経線維を不確帯に送り出している。 ^[19]これらの投射は様々な小脳核に由来し、グルタミン酸作動性である。運動学習、タイミング、協調に対する小脳の貢献を考えると、小脳と不確帯の相互作用は運動機能に大きな影響を与える可能性が高い。

脳幹

不確帯は、中脳水道周囲灰白質、縫線核、視床網様核、上丘深層など脳幹核の多くの部分から入力を受ける。不確帯は、ニューロンのムスカリン受容体を介して、外側背側被蓋核や脚橋核などの脳幹コリン作動性核からの入力によって制御される。前頭側不確帯は中脳水道周囲灰白質の背外側部と腹外側部の区画も支配する。^{[20] [21]}

脊髄

不確帯の求心性神経は脊髄灰白質、特に前角内で終結し、一方、脊髄から不確帯へ戻る投射は後角と中間灰白質を横切る細胞から生じます。

他の

不確帯は、扁桃体、前脳基底核、脳弓下器官の浸透圧受容器、嗅球、下垂体後葉、手綱核ともつながっています。

これらの投射のいくつかは一致して現れ、皮質と脊髄の同じ体の部分の表現は不確帯の同じ領域に接続します。^[22]これはおそらく上丘でも同様です。^[23]

発達的後退

マウスでは、大脳皮質への接続は生後約2週間でピークに達し、その一部は退縮し、成体への接続密度が低下します。^{[24] [25]}

不確帯は、水分や食物の摂取、性欲、心血管活動などの活動を制御します。この制御は、類似の接続と神経化学的に定義された細胞型を共有する近くの後視床下部への影響に関連しています。 ^[3]吻側不確帯のGABAニューロンの活性化は、甘くて脂肪分の多い食品を好む過食行動を引き起こします。不確帯から視床室傍核への抑制投射は、不確帯GABAニューロンの活性化によって生じる過食のような摂食に寄与します。^[16]

不確帯は中脳水道周囲灰白質の背外側部と腹外側部の興奮性ニューロンへの投射を通じて、生得的および学習された防御行動の両方を調節することもわかっています。前頭不確帯のGABA作動性ニューロンの活性化は、音誘発性の生来の逃走反応と条件付けされたすくみ反応を軽減します。^[26] ソマトスタチン発現ニューロンは、離乳前の乳児と母親との関係の肯定的な効果を調整し、再会後の離別後の行動的苦痛（泣き）を緩和します。これは、成人の不安を増大させる役割とは相反する現象です。^[27]

不確帯は脊髄視床路を介して痛みの入力を受け取り、これが後視床の痛み伝達経路の活動を制御することが示されている。^[15]

不確帯への電気的または化学的刺激は、防御方向付けや交尾に関連するような、大脳辺縁系に関連した動きを生み出す。^[28]

安静時には、大脳皮質の高次感覚領域への感覚入力は視床を通じて制御される。さらに、ヒゲの触覚的使用などの感覚運動活動がある場合、不確帯がこの制御をトップダウンで抑制解除するメカニズムを提供すると提案されている。[ 4 ] ^{[ 29]}

これは、睡眠と覚醒の間の感覚ゲートの変化にも関連しています。この場合、体性感覚後内側視床などの視床核の不確帯を介した抑制が起こります。これは、徐波睡眠中や麻酔中など、不確帯へのコリン作動性入力が減少するときに最も強くなります。この結果は、情報処理によって説明されています。

その結果、後内側視床ニューロンは上行性感覚入力に反応できず、主に皮質を越えた情報の中継に関わる「高次」モードで機能する。対照的に、覚醒時のコリン作動性活動の増加と警戒心の強化は不確帯を介した抑制を抑制し、それによって上行性入力に対する後視床の反応を開放する。^[20]

不確帯は上丘に投射し、眼球と頭の方向づけ運動の開始に関係している。例えばサルでは、不確帯の神経活動はサッカード運動の開始前に「一時停止」し、サッカード運動の終了時に再開する。^[30]

大脳皮質から受け取る GABA 作動性入力は、基底核出力と小脳視床皮質ループを結び付けることで、視床皮質と脳幹のリズムを同期させると考えられています。^{[10] [31]}これにより、意図した動作の準備と実行中に基底核によって生成される振動を同期させることができます。ループの機能の 1 つは、小脳視床皮質ループの腹側外側核ニューロンと内側網様体と中脳錐体外路領域の脳幹運動ニューロンへの不確帯出力を介して運動皮質に動作指示を伝えることです。これにより、動作の計画と実行に関与する基底核領域と、四肢の軸筋と近位筋を制御する脳幹の領域と、四肢の遠位運動を制御する運動皮質の領域が同期されます。^[10]

シドニー大学のジョン・ミトロファニスは、上記のいくつかの根底にあるかもしれない一般理論を提唱しています。

不確帯は、間脳の原始的なシナプスインターフェースを形成する位置にあり、多様な感覚経路を適切な内臓、覚醒、注意、姿勢移動反応に結び付けます。外受容（体性）または内受容（内臓）の異なる感覚入力は、異なる投影パターンと機能を持つ不確帯細胞を駆動することでこれらの活動に影響を及ぼします。これらの細胞はそれぞれ、ゾーンの異なるセクターに位置する可能性があります... 本質的に、不確帯には、外受容（体性感覚など）と内受容（渇きなど）の両方の感覚課題を統合する経路があり、内臓活動、覚醒、注意、および/または姿勢移動が変更および/または生成されることが示唆されています。不確帯は、これらの反応が即座に「リクルート」され、即時の反応を与える視床の神経ニッチを形成する可能性があります。^[3]

パーキンソン病の実験動物では不確帯が過活動になっているため、パーキンソン病は不確帯を破壊する可能性がある。^[32]パーキンソン病のヒトでは、不確帯を外科的に破壊することでパーキンソン病の運動症状が緩和される。

パーキンソン病患者に対する視床下核の深部脳刺激により、不確帯が効果的な治療の有望な標的領域であることが確認された。 ^[33]腹側外側核の深部両側刺激とは異なり、不確帯のこのような刺激は、四肢の遠位部と近位部の両方、およびより一般的には体全体を含む振戦のあらゆる側面を改善する。 ^{[10]また、この刺激は}固有受容感覚と声帯の微細運動技能の処理を妨げないため、構音障害や平衡障害を伴わずに発生する。

研究者らは、「腹側外側核は、パーキンソン病の振戦を含む遠位四肢振戦を制御するための効果的な外科的標的として長い間確立されてきた。しかし、腹側外側核は主に小脳求心性神経を受け取り、直接的な基底核求心性神経を受け取らないため、パーキンソン病の振戦を制御するのに効果的である理由は矛盾したままであった。パーキンソン病の基底核で生成された異常振動が不確帯を介して腹側外側核に伝導されることで、この矛盾が説明され、パーキンソン病患者で不確帯を刺激することで強力な抗振戦効果が観察された理由も説明される」と述べている^[10]。

さらにこの研究では、不確帯への深部脳刺激は「体の遠位部と近位部の両方に影響を及ぼす振戦のすべての要素を抑制するのに効果的である」と指摘している。これらの結果は、より大規模なランダム化比較試験で再現されれば、振戦患者の現在の外科的治療に重要な意味を持ち、視床の腹側外側核よりも有望な標的領域を示している。」^[10]

中枢性疼痛症候群は、中枢神経系の損傷や機能不全によって引き起こされる疼痛である。最近の研究では、このような疼痛の発生と持続は、後視床の不確帯による異常な抑制調節に関連している可能性があることが示唆されている。^[15]

中枢性疼痛症候群の動物では、不確帯の抑制性ニューロンの自発活動と誘発活動の両方が著しく抑制され、後視床のニューロンの自発活動と誘発活動が異常に高くなる。中枢性疼痛症候群のラットの行動閾値と神経生理学的閾値の正の相関は、中枢性疼痛症候群における不確帯入力の抑制が原因となっていることと一致している。^[15]

• BrainMaps プロジェクトの「zona+incerta」を含む染色された脳スライス画像
• 断面アトラス: 手綱核の後部間脳