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| 側坐核 | |
|---|---|
 脳内の側坐核のおおよその位置 | |
 マウスの脳の側坐核 | |
| 詳細 | |
| の一部 | 中脳辺縁系経路 大脳基底 核（腹側線条体） |
| 部品 | 側坐核の殻 側坐核の核 |
| 識別子 | |
| ラテン | 側坐核中隔 |
| 頭字語 | NAc または NAcc |
| メッシュ | D009714 |
| ニューロネーム | 277 |
| ニューロレックスID | ビルンレックス727 |
| TA98 | A14.1.09.440 |
| TA2 | 5558 |
| ＦＭＡ | 61889 |
| 神経解剖学の解剖用語 [Wikidataで編集] | |
側坐核（NAcまたはNAcc 、側坐核とも呼ばれる、以前は「隔壁に隣接する核」を意味するラテン語で「側坐核中隔核」と呼ばれていた）は、視床下部の視索前野の前側前脳基底部にある領域です。[1]側坐核と嗅結節はまとめて腹側線条体を形成します。腹側線条体と背側線条体はまとめて線条体を形成し、これが基底核の主要構成要素です。[2]中脳辺縁系経路のドーパミン作動性ニューロンは、側坐核と嗅結節のGABA作動性中型有棘ニューロンに投射します。 [3] [4]それぞれの大脳半球には独自の側坐核があり、側坐核コアと側坐核シェルの2つの構造に分けられます。これらの下部構造は異なる形態と機能を持っています。
異なるNAccサブ領域（コアvsシェル）と各領域内のニューロンサブポピュレーション（D1型vsD2型中型有棘ニューロン）は、異なる認知機能を担っています。[5] [6]全体として、側坐核は動機付け、嫌悪、報酬（インセンティブの顕著性、快楽、正の強化）、強化学習（パブロフの道具的転移など）の認知処理において重要な役割を果たしています。[4] [7] [8] [9] [10]そのため、依存症においても重要な役割を果たしています。[4] [8]さらに、側坐核コアの一部は、徐波睡眠の誘導に中心的に関与しています。[11] [12] [13] [14]側坐核は、恐怖（嫌悪の一形態）、衝動性、プラセボ効果の処理において、それほど重要な役割を果たしていません。[15] [16] [17]また、新しい運動プログラムのエンコードにも関与している。 [4]
構造
側坐核はニューロンの集合体であり、外殻と内核を持つと説明される。[4]
入力
側坐核への主要なグルタミン酸入力には、前頭前皮質（特に前縁皮質と下縁皮質）、扁桃体基底外側部、海馬腹側、視床核（特に視床正中核と視床板内核）、および腹側被蓋野（VTA）からのグルタミン酸投射が含まれる。[18]側坐核は、中脳辺縁系経路を介して腹側被蓋野からドーパミン入力を 受け取る。側坐核は、皮質-基底核-視床-皮質ループの一部として説明されることが多い。[19]
VTAからのドーパミン入力は側坐核内のGABA作動性ニューロンの活動を調節する。これらのニューロンは、陶酔作用のある薬物（例：アンフェタミン、アヘン剤など）や報酬体験（例：セックス、音楽、運動など）に参加することで直接的または間接的に活性化される。[20] [21]
もう一つの大きな入力源は、海馬のCA1と腹側海馬台から側坐核の背内側領域に伝わる。側坐核の細胞のわずかな脱分極は海馬のニューロンの陽性反応と相関し、ニューロンをより興奮させやすくする。側坐核の中型有棘ニューロンのこれらの興奮状態の相関細胞は、海馬台とCA1の間で均等に共有される。このプライミングを達成するために、海馬台ニューロンは過分極（陰性反応の増加）し、CA1ニューロンは「波紋」（50Hzを超える発火）することがわかっている。[22]
側坐核は、結節乳頭核（脳内のヒスタミンニューロンの唯一の発生源）から高密度のヒスタミン作動性投射を受ける数少ない領域の一つである。 [23]
出力
側坐核の出力ニューロンは、基底核と淡蒼球の腹側類似体である腹側淡蒼球（ VP）に軸索投射を送る。VPは次に、背側視床の内側背側核に投射し、この内側背側核は前頭前野に投射し、さらに腹側および背側線条体に投射する。側坐核からのその他の遠心路には、腹側被蓋野の尾部、[24]黒質、および橋の網様体への接続が含まれる。[1]
シェル
側坐核シェル（NAcc シェル）は、側坐核の下部構造です。シェルとコアが一緒になって側坐核全体を形成します。
位置:シェルは側坐核の外側の領域であり、コアとは異なり、前極に位置する 拡張扁桃体の一部であると考えられています。
細胞の種類：側坐核のニューロンは、ほとんどが中型棘細胞（MSN）であり、主にD1型（DRD1およびDRD5）またはD2型（DRD2、DRD3、およびDRD4）ドーパミン受容体を含む。 MSNのサブポピュレーションはD1型およびD2型受容体の両方を含み、線条体MSNの約40％はDRD1およびDRD2 mRNAの両方を発現している。[19] [25] [26] D1型およびD2型受容体の両方を持つこれらの混合型NAcc MSNは、ほとんどがNAccシェルに限定されている。[19]シェルのニューロンは、コアと比較して、樹状突起スパインの密度が低く、末端セグメントが少なく、分岐セグメントが少ない。殻ニューロンは腹側淡蒼球の交連下部分と腹側被蓋野、そして視床下部と拡張扁桃体の広範囲に投射する。[27] [28] [29]
機能：側坐核の殻は、特定の快い刺激に対する主観的な「好き」の反応、動機づけの顕著性、および正の強化を含む報酬の認知処理に関与している。[4] [5] [30] [31]また、その側坐核殻は、古典的条件付け刺激がオペラント行動を修正する現象である、特定のパブロフの道具的転移を媒介することがわかっている。[32] [9] [10]一部の内発的報酬の快いまたは「好き」の要素を担う「快楽ホットスポット」または快楽中枢も、内側側坐核殻内の小さな区画に位置している。[30] [33] [34]依存性薬物は、核よりも殻でのドーパミン放出に大きな影響を与える。[4]
コア
側坐核コア（NAcc コア）は、側坐核の内部の下部構造です。
位置:側坐核コアは、大脳基底核内の 腹側線条体の一部です。細胞の種類:側坐核コアは、主に D1 型または D2 型のドーパミン受容体を含む中型有棘ニューロンで構成されています。D1 型中型有棘ニューロンは報酬関連の認知プロセスを媒介し、[5] [35] [36]、D2 型中型有棘ニューロンは嫌悪関連の認知を媒介します。[6]コアのニューロンは、シェルのニューロンと比較して、樹状突起スパイン、分岐セグメント、および末端セグメントの密度が高くなっています。コアから、ニューロンは淡蒼球や黒質などの他の皮質下領域に投射します。GABAはNAcc の主な神経伝達物質の 1 つであり、GABA 受容体も豊富です。[27] [29]
機能：側坐核コアは、報酬と強化に関連する運動機能の認知処理と徐波睡眠の調節に関与している。[4] [11] [12] [13]具体的には、このコアは、将来的に特定の報酬を獲得することを容易にする新しい運動プログラムをコード化している。[4]アデノシンA 2A受容体を共発現する側坐核コアの間接経路（すなわち、D2型）ニューロンは、活性化依存的に徐波睡眠を促進する。[11] [12] [13]側坐核コアは、古典的条件付け刺激がオペラント行動を修正する現象である、一般的なパブロフの道具的転移を媒介することも示されている。 [32] [9] [10]
細胞の種類
NAccのニューロンの約95％は、主にD1型またはD2型受容体を発現するGABA作動性中型有棘ニューロン（MSN）です。[20]残りのニューロンタイプの約1〜2％は大型無棘コリン作動性介在 ニューロンで、さらに1〜2％がGABA作動性介在ニューロンです。[20] シェルのGABA作動性MSNと比較して、コアのGABA作動性MSNは、樹状突起スパイン、分岐セグメント、および末端セグメントの密度が高くなっています。ニューロンは、コアから淡蒼球や黒質などの他の皮質下領域に投射します。 GABAはNAccの主な神経伝達物質の1つであり、GABA受容体も豊富です。[27] [29]これらのニューロンは、側坐核の主な投射または出力ニューロンでもあります。
神経化学
側坐核内の受容体を通じて信号を送る神経伝達物質、神経調節物質、ホルモンには以下のものがあります。
ドーパミン：ドーパミンは、代替アンフェタミン、コカイン、ニコチン、モルヒネなどの娯楽用薬物を含む報酬刺激にさらされた後、側坐核に放出されます。 [37] [38]
フェネチルアミンとチラミン：フェネチルアミンとチラミンは、芳香族アミノ酸ヒドロキシラーゼ（AADC）酵素を発現するニューロンで合成される微量アミンであり、これにはすべてのドーパミン作動性ニューロンが含まれます。 [39]両方の化合物は、中脳辺縁系ドーパミンニューロンの軸索末端にあるVMAT2およびTAAR1との相互作用を介して、Naccへのドーパミンの再取り込みと放出を制御するドーパミン神経調節剤として機能します。
グルココルチコイドとドーパミン： グルココルチコイド受容体は、側坐核殻にある 唯一のコルチコステロイド受容体です。L -DOPA、ステロイド、特にグルココルチコイドは現在、精神病の問題を引き起こす可能性のある唯一の既知の内因性化合物であることがわかっているため、グルココルチコイド受容体に関するドーパミン投射に対するホルモン制御を理解することは、精神病の症状に対する新しい治療法につながる可能性があります。最近の研究では、グルココルチコイド受容体の抑制がドーパミンの放出を減少させることが実証されており、これは精神病の症状を緩和する可能性のある抗グルココルチコイド薬を含む将来の研究につながる可能性があります。[40]
GABA： GABA作動薬と拮抗薬を用いたラットの最近の研究では、 NAccシェルのGABA A受容体はドーパミンの影響を受ける回転行動を抑制的に制御し、GABA B受容体はアセチルコリンを介した回転行動を抑制的に制御することが示された。[27] [41]
グルタミン酸：研究では、NAccコアのグルタミン酸 NMDA受容体の局所的遮断が空間学習を阻害することが示されている。 [42]別の研究では、NMDAとAMPA（両方ともグルタミン酸受容体）の両方が道具的学習の調節に重要な役割を果たしていることが実証された。 [43]
セロトニン(5-HT):全体的に、5-HT シナプスはコアよりも NAcc シェルに多く存在し、シナプス接続の数も多くなっています。また、コアのシナプスよりも大きくて厚く、高密度の大型コア小胞が多く含まれています。
関数
報酬と強化
側坐核は報酬系の一部であり、報酬刺激、強化刺激（食物や水など）、報酬と強化の両方を担う刺激（依存性薬物、セックス、運動）の処理に重要な役割を果たしている。[4] [44]報酬であるショ糖に対する側坐核ニューロンの主な反応は抑制であり、嫌悪性キニーネの投与に対する反応はその逆である。[45] 薬理学的操作による実質的な証拠からも、側坐核ニューロンの興奮性を低下させることが報酬となることが示唆されており、例えばμオピオイド受容体刺激の場合がそうだ。[46]側坐核の血中酸素レベル依存性シグナル（BOLD） は、心地よく感情を喚起する画像の知覚中、および心地よく感情的な場面の心的イメージ中に選択的に増加する。しかし、BOLDは局所的な純興奮から抑制への間接的な尺度であると考えられているため、BOLDが価数依存的な処理をどの程度測定するかは不明である。[47] [48]辺縁系領域からのNAcc入力が豊富で、運動領域へのNAcc出力が強いため、ゴードン・モーゲンセンは側坐核を辺縁系と運動系のインターフェースとして説明している。[49] [50]
側坐核は快楽の経験と因果関係がある。内側殻の吻側背側象限にμ-オピオイド作動薬、 δ-オピオイド作動薬、またはκ-オピオイド作動薬を微量注入すると「好意」が高まり、尾側への注入は嫌悪反応、好意反応、またはその両方を抑制できる。 [30] 快楽の生成に因果関係があるとみなせる側坐核の領域は、解剖学的にも化学的にも限られており、オピオイド作動薬以外ではエンドカンナビノイドのみが好意を高めることができる。側坐核全体では、ドーパミン、GABA受容体作動薬、またはAMPA拮抗薬のみが動機を変化させるが、内側殻のホットスポットの外側ではオピオイドとエンドカンナビノイドについても同じことが言える。食欲反応と恐怖反応の増強には吻側尾側勾配が存在し、後者は伝統的に D1 受容体の機能のみを必要とし、前者は D1 と D2 の両方の機能を必要とすると考えられている。この発見の 1 つの解釈である脱抑制仮説は、側坐核 MSN (GABA 作動性) の抑制により下流構造が脱抑制され、食欲または完遂行動の発現が可能になると仮定している。[52] AMPA 拮抗薬、およびそれほどではないが GABA 作動薬の動機付け効果は、解剖学的に柔軟である。ストレスの多い状況は恐怖を誘発する領域を拡大する可能性があるが、慣れ親しんだ環境は恐怖を誘発する領域のサイズを縮小する可能性がある。さらに、眼窩前頭皮質 (OFC)からの皮質入力は、反応を食欲行動に偏らせ、人間の膝下帯状皮質に相当する下辺縁系入力は、価数に関係なく反応を抑制する。[30]
側坐核は道具的学習に必要でも十分でもないが、操作によって道具的学習課題の成績に影響を及ぼすことがある。側坐核損傷の影響が明らかになる課題の 1 つにパブロフの道具的転移 (PIT) があり、特定の報酬または一般的な報酬と組み合わせた手がかりによって道具的反応を強化できる。側坐核の核損傷は、価値低下後の成績を低下させ、一般的な PIT の効果を阻害する。一方、殻損傷は特定の PIT の効果のみを低下させる。この違いは、それぞれ側坐核の殻と側坐核の核における完了的条件反応と欲求的条件反応を反映していると考えられる。[53]
背側線条体では、D1-MSN と D2-MSN の二分性が観察されており、前者は運動を強化および増大させるのに対し、後者は運動を嫌悪し、減少させる。このような区別は従来、側坐核にも当てはまると考えられてきたが、薬理学的研究と光遺伝学の研究による証拠は矛盾している。さらに、NAcc MSN のサブセットは D1 MSN と D2 MSN の両方を発現し、D1 受容体と D2 受容体の薬理学的活性化は、必ずしも神経集団を正確に活性化する必要はない。ほとんどの研究で D1 MSN または D2 MSN の選択的光遺伝学的刺激が運動活動に影響しないことが示されているが、ある研究では D2-MSN 刺激による基礎運動の減少が報告されている。2 つの研究では D2-MSN 活性化によるコカインの強化効果の減少が報告されているが、もう 1 つの研究では影響は報告されていない。 NAcc D2-MSN活性化はPITで評価されるようにモチベーションを高めることも報告されており、D2受容体の活性はVTA刺激の強化効果に必要である。[54] 2018年の研究では、D2 MSN活性化は腹側淡蒼球を抑制し、それによってVTAの抑制を解除することでモチベーションを高めることが報告された。[55]
母親の行動
2005 年に実施されたfMRI研究では、母ラットが子ラットと一緒にいると、側坐核を含む強化に関与する脳の領域が非常に活発に活動することがわかった。[56]母性行動中は側坐核のドーパミン レベルが上昇し、この領域の病変は母性行動を乱す。[57]女性に血縁関係のない乳児の写真を見せると、fMRI は、女性がこれらの乳児を「かわいい」と思う度合いに比例して、側坐核と隣接する尾状核の脳活動が増加することを示した。[58]
嫌悪
側坐核のD1型MSNの活性化は報酬に関与し、一方、側坐核のD2型MSNの活性化は嫌悪を促進する。[6]
徐波睡眠
2017年後半、光遺伝学的および化学遺伝学的方法を用いたげっ歯類の研究により、アデノシンA 2A受容体を共発現し、腹側淡蒼球に投射する側坐核コアの間接経路（すなわち、D2型）中型有棘ニューロンが、徐波睡眠の調節に関与していることが明らかになりました。[11] [12] [13] [14]特に、これらの間接経路NAccコアニューロンの光遺伝学的活性化は徐波睡眠を誘発し、同じニューロンの化学遺伝学的活性化は徐波睡眠エピソードの数と持続時間を増加させます。[12] [13] [14]これらのNAccコアニューロンの化学遺伝学的阻害は睡眠を抑制します。[12] [13]対照的に、アデノシンA 2A受容体を発現するNAccシェルのD2型中型有棘ニューロンは、徐波睡眠の調節に役割を果たしません。[12] [13]
臨床的意義
中毒
慢性薬物使用による依存症の現在のモデルには、中脳皮質辺縁系投射の遺伝子発現の変化が関与している。[20] [59] [60]これらの変化を生み出す 最も重要な転写因子は、 ΔFosB、環状アデノシン一リン酸（cAMP）応答配列結合タンパク質（CREB）、および核因子κB（NFκB）である。[20] ΔFosBは、薬物依存症に見られる多くの神経適応と行動効果（例えば、発現依存的な自己投与と報酬感作の増加）にウイルスまたは遺伝的過剰発現が不可欠かつ十分であるため、依存症における最も重要な遺伝子転写因子である。[20] [35] [61] ΔFosBの過剰発現は、アルコール（エタノール）、カンナビノイド、コカイン、メチルフェニデート、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、プロポフォール、置換アンフェタミンなどの依存症に関係していることが示唆されている。[20] [59] [61] [62] [63]側坐核ΔJunD発現の増加は、慢性薬物乱用で見られる神経変化（すなわち、ΔFosBによって媒介される変化）のほとんどを軽減するか、大幅に増加した場合はブロックすることさえある。[20]
ΔFosBは、おいしい食べ物、セックス、運動などの自然報酬に対する行動反応を制御する上でも重要な役割を果たしている。[20] [21]自然報酬は、乱用薬物と同様に、側坐核でΔFosBを誘導し、これらの報酬を慢性的に獲得すると、ΔFosBの過剰発現を介して同様の病的な中毒状態を引き起こす可能性がある。[20] [ 21] [44]その結果、ΔFosBは自然報酬への依存にも関与する重要な転写因子である。[20] [21] [44]特に、側坐核のΔFosBは性的報酬の強化効果に重要である。[21]自然報酬と薬物報酬の相互作用に関する研究では、精神刺激薬と性行動は同様の生体分子メカニズムで作用して側坐核にΔFosBを誘導し、ΔFosBを介して交差感作効果を持つことが示唆されている。[44] [64]
薬物報酬と同様に、非薬物報酬も NAcc シェルの細胞外ドーパミン レベルを増加させます。NAcc シェルと NAcc コアでの薬物誘発性ドーパミン放出は、通常、慣れ(つまり、薬物耐性の発生、つまり、薬物への繰り返しの曝露の結果として、将来の薬物曝露からのドーパミン放出の減少) を起こしにくいです。逆に、NAcc シェルとコアでのドーパミン放出を誘発する薬物への繰り返しの曝露は、通常、感作(つまり、将来の薬物曝露から NAcc で放出されるドーパミンの量が、薬物への繰り返しの曝露の結果として増加する) をもたらします。繰り返しの薬物曝露後の NAcc シェルでのドーパミン放出の感作は、刺激と薬物の関連 (つまり、薬物使用が環境刺激と繰り返し組み合わされるときに発生する古典的条件付け) を強化する役割を果たし、これらの関連は消去されにくくなります(つまり、薬物使用と環境刺激の間のこれらの古典的条件付けされた関連を「忘れる」ことがより困難になります)。繰り返しペアリングすると、これらの古典的条件付けされた環境刺激（例えば、薬物使用と頻繁にペアになる文脈や物体）は、しばしば薬物使用の二次強化子として機能する薬物手がかりとなる（つまり、これらの関連付けが確立されると、ペアになった環境刺激にさらされると、それらが関連付けられた薬物を使用したいという渇望や欲求が引き起こされる）。[27] [38]
薬物とは対照的に、多くの種類の報酬性非薬物刺激によるNAccシェルでのドーパミン放出は、通常、反復曝露後に馴化を受ける（すなわち、報酬性非薬物刺激への将来の曝露から放出されるドーパミンの量は、その刺激への反復曝露の結果として通常減少する）。[27] [38]
うつ
2007年4月、2つの研究チームが、重度のうつ病を治療するために脳深部刺激法を使用するため、側坐核に電極を挿入したと報告した。[65] 2010年には、電気けいれん療法などの他の治療法に反応しなかった患者の50％で、側坐核の脳深部刺激によりうつ病の症状が軽減したという実験結果が報告された。[66]側坐核は、治療抵抗性の強迫性障害の患者の小グループを治療するためのターゲットとしても使用されている。[67]
アブレーション
依存症の治療や精神疾患の治療を目的として、側坐核の高周波アブレーションが行われた。その結果は決定的ではなく、議論の余地がある。 [68] [69]
プラセボ効果
NAccの活性化は、プラセボを与えられたときに薬の有効性を期待して起こることが示されており、プラセボ効果における側坐核の寄与的な役割を示唆している。[16] [70]
追加画像
-
ドーパミンとセロトニン -
MRI 冠状断面では、赤く縁取られた側坐核が示されています。 -
MRI矢状断面。赤く強調表示され、側坐核を示す。 -
側坐核は、冠状T1 MRI画像で緑色で強調表示されます。 -
矢状断T1 MRI画像で緑色に強調表示された側坐核 -
横断T1 MRI画像で緑色に強調表示された側坐核
参照
参考文献
- ^ ab Carlson NR (2013).行動生理学（第11版）. ボストン: ピアソン. [ページが必要]
- ^ 側坐核
- ^ Ikemoto S (2010 年 11 月). 「中脳辺縁系ドーパミン系を超えた脳報酬回路: 神経生物学的理論」. Neuroscience and Biobehavioral Reviews . 35 (2): 129– 50. doi :10.1016/j.neubiorev.2010.02.001. PMC 2894302. PMID 20149820. 神経
化学物質 (薬物) の頭蓋内自己投与に関する最近の研究では、ラットが中脳辺縁系ドーパミン構造 (後腹側被蓋野、内側殻側坐核、内側嗅結節) にさまざまな薬物を自己投与することを学習することがわかりました。 ... 1970年代には、嗅結節に線条体成分が含まれており、皮質領域からのグルタミン酸入力とVTAからのドーパミン入力を受け取り、側坐核と同様に腹側淡蒼球に投射するGABA作動性中型有棘ニューロンで満たされていることが認識されました。
図3: 腹側線条体とアンフェタミンの自己投与 - ^ abcdefghij Malenka RC、Nestler EJ、Hyman SE (2009)。Sydor A、Brown RY (編)。分子神経薬理学：臨床神経科学の基礎（第2版）。ニューヨーク：McGraw-Hill Medical。pp. 147– 148、367、376。ISBN 978-0-07-148127-4VTA DA ニューロンは、
動機付け、報酬関連行動 (第 15 章)、注意、およびさまざまな形式の記憶において重要な役割を果たします。限られた数の細胞体からの幅広い投影である DA システムのこの組織化により、強力な新しい報酬に対する協調的な反応が可能になります。したがって、さまざまな末端領域で作用するドーパミンは、報酬自体または関連する手がかりに動機付けの顕著性 (「欲求」) を与え (側坐核シェル領域)、この新しい経験に照らしてさまざまな目標に付けられた価値を更新し (眼窩前頭前野)、さまざまな形式の記憶を統合し (扁桃体と海馬)、将来この報酬を獲得するのに役立つ新しい運動プログラムをエンコードします (側坐核コア領域と背側線条体)。この例では、ドーパミンはさまざまな神経回路で感覚運動情報の処理を調整して、生物が将来の報酬を獲得する能力を最大限に高めます。 ...
依存性薬物の標的となる脳の報酬回路は、通常、食物、水、性的接触などの自然な強化因子に関連する快楽と行動の強化を媒介します。VTA のドーパミン ニューロンは食物と水によって活性化され、NAc のドーパミン放出は食物、水、性的パートナーなどの自然な強化因子の存在によって刺激されます。...
NAc と VTA は、報酬と報酬の記憶の基礎となる回路の中心的な構成要素です。前述のように、VTA のドーパミン ニューロンの活動は報酬予測に関連しているようです。NAc は、強化に関連する学習と、内部恒常性ニーズを満たす刺激に対する運動反応の調整に関与しています。NAc のシェルは、報酬回路内の初期の薬物作用に特に重要であるようです。依存性薬物は、NAc のコアよりもシェルでのドーパミン放出に大きな影響を与えるようです。 - ^ abc Saddoris MP、Cacciapaglia F、Wightman RM、Carelli RM（2015年8月）。「側坐核のコアとシェルにおける異なるドーパミン放出ダイナミクスが、エラー予測とインセンティブ動機付けのための補完的なシグナルを明らかにする」。The Journal of Neuroscience。35（33）：11572〜82。doi：10.1523/JNEUROSCI.2344-15.2015。PMC 4540796。PMID 26290234。ここでは、側坐核（中脳ドーパミンニューロンの主な標的）内で のリアルタイムドーパミン放出が、コアサブ
領域とシェルサブ領域間で著しく異なることを発見しました。コアでは、ドーパミンのダイナミクスは学習ベースの理論（報酬予測誤差など）と一致していますが、シェルでは、ドーパミンは動機付けベースの理論（インセンティブの重要性など）と一致しています。
- ^ abc Calipari ES、Bagot RC、Purushothaman I、Davidson TJ、Yorgason JT、Peña CJ、Walker DM、Pirpinias ST、Guise KG、Ramakrishnan C、Deisseroth K、Nestler EJ (2016年3月)。「生体内イメージングによりコカイン報酬におけるD1およびD2中型有棘ニューロンの一時的特徴を特定」。米国科学アカデミー紀要。113 ( 10): 2726–31。Bibcode :2016PNAS..113.2726C。doi : 10.1073 / pnas.1521238113。PMC 4791010。PMID 26831103。
中脳辺縁系ドーパミン系の活動増加は、コカインなどの乱用薬物の強化作用と報酬作用、および時間の経過とともに発達して中毒状態の特徴となる強迫的な薬物探索の根底にある中心的なメカニズムです (10–12)。NAc におけるドーパミン作用は、主に、中型有棘ニューロン (MSN) のほぼ重複しない集団によって発現される D1 または D2 ドーパミン受容体の活性化を介して媒介されます (13)。MSN のこれら 2 つのサブタイプは、行動に対して反対の効果を発揮します。光遺伝学的に D1 型ニューロンを活性化すると、正の強化が促進され、コカイン報酬と文脈の関連の形成が増加しますが、D2 型ニューロンを活性化すると嫌悪され、コカイン報酬が減少します (14、15)。D1 受容体作動薬または拮抗薬に対する行動反応の関連した違いが見られます (16)。 ... これまでの研究では、光遺伝学的に D1 MSN を刺激すると報酬が促進されるのに対し、D2 MSN を刺激すると嫌悪感が生じることが実証されています。
- ^ Wenzel JM、Rauscher NA、Cheer JF、Oleson EB (2015 年 1 月)。「嫌悪の符号化における側坐核内の位相性ドーパミン放出の役割: 神経化学文献のレビュー」。ACS Chemical Neuroscience。6 ( 1): 16– 26。doi :10.1021/cn500255p。PMC 5820768。PMID 25491156。したがって、恐怖を喚起する刺激は、NAcc サブ領域間で位相性ドーパミン伝達を差別的に変化させることができます。著者らは、観察された NAcc シェルドーパミンの増強は 、 US (足部ショック) が行われない場合の
CS 誘発性恐怖状態からの解放による、一般的な動機付けの重要性を反映している可能性が高いと提案しています。この推論は
、麻酔をかけたラットにおいて、尾のつまみをやめると殻の中でドーパミンの放出が増加することを示す
Budygin らの報告
112によって裏付けられています。
- ^ ab Malenka RC、Nestler EJ、Hyman SE (2009)。「第 10 章: 内部環境の神経および神経内分泌制御」。Sydor A、Brown RY (編)。分子神経薬理学: 臨床神経科学の基礎(第 2 版)。ニューヨーク: McGraw-Hill Medical。p. 266。ISBN 978-0-07-148127-4
ドーパミンは側坐核で作用し、報酬に関連する刺激に動機付けの重要性を付与します
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、側坐核のDAはパブロフ接近運動とパブロフから道具的刺激への転移[(PIT)]に重要であることが示されています... PITは、パブロフ条件刺激(CS)が道具的反応に与える影響を反映する行動プロセスです。たとえば、パブロフのCSを食物と対にして提示すると、レバーを押すなどの食物で強化された道具的行動の出力が増加する可能性があります。結果特異的PITは、パブロフの無条件刺激(US)と道具的強化子が同じ刺激である場合に発生しますが、一般的なPITは、パブロフのUSと強化子が異なる場合に発生すると言われています。... 最近の証拠によると、側坐核のコアとシェルはPITの異なる側面を媒介するようです。シェルの損傷と不活性化は結果特異的PITを減少させ、コアの損傷と不活性化は一般的なPITを抑制しました(Corbit and Balleine 2011)。これらのコアとシェルの違いは、これらの側坐核サブ領域に関連する解剖学的入力と淡蒼球出力の相違によるものと考えられます (Root et al. 2015)。これらの結果から、Corbit と Balleine (2011) は、側坐核コアが報酬関連キューの一般的な興奮効果を媒介することを示唆しました。PIT は、条件刺激が道具的反応に活性化効果を発揮できる基本的な行動プロセスを提供します。
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NAc コアとシェルを中心とした異なる神経回路がそれぞれ一般的な転移と特定の転移を媒介するという証拠によって裏付けられており、進行中の研究によって、独立して別々の時間に発生するパブロフの学習過程と道具的学習過程が、行動制御を司る神経回路内でどのように統合されるかが説明され始めている。
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さらに最近では、Fullerの研究室は、傍顔面領域に位置するγ-アミノ酪酸作動性（GABA作動性）ニューロン集団の活性化によって睡眠が促進されることも発見しました[11,12]。一方、側坐核[13]と線条体のGABA作動性A2AR発現ニューロンの役割が最近明らかにされました[14,15]。
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ます[4]。... どちらの場合も、NAcのA2AR発現ニューロンの大規模な活性化は、エピソードの数と持続時間を増加させることで徐波睡眠（SWS）を促進します。 ... コアを光遺伝学的に活性化した後、同様の SWS の促進が観察されましたが、シェル内の A2AR 発現ニューロンを活性化しても有意な効果は誘導されませんでした。
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ここでは、NAc のコア領域にある興奮性アデノシン A2A 受容体を発現する間接経路ニューロンの化学遺伝学的または光遺伝学的活性化が、徐波睡眠を強力に誘導することを示しています。NAc 間接経路ニューロンの化学遺伝学的阻害は睡眠誘導を防ぎますが、恒常性睡眠リバウンドには影響しません。
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ます。強迫的な薬物探索への移行は、このサブ回路が環境の否定的な偶発性に関する情報を効果的に処理する能力が低下し、その結果、薬物関連の優勢な反応を抑制できなくなることから生じると考えられています。その結果、中毒者は再発しやすくなります。
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[線条体]は、腹側被蓋野（VTA）と黒質（SNr）からドーパミン作動性入力を受け取り、皮質、海馬、扁桃体、視床を含むいくつかの領域からグルタミン酸作動性入力を受け取ります（Swanson、1982年; PhillipsonおよびGriffiths、1985年; Finch、1996年; Groenewegenら、1999年; Brittら、2012年）。これらのグルタミン酸作動性入力は、線条体 GABA 作動性中型棘突起ニューロン (MSN) の樹状突起スパインの頭部に接触しますが、ドーパミン作動性入力はスパインの頸部にシナプスを形成し、MSN 活動の調節においてこれら 2 つの入力間の重要かつ複雑な相互作用を可能にします... また、NAc には D1 受容体と D2 受容体の両方を共発現するニューロンの小さな集団がありますが、これは主に NAc シェルに限定されていることにも留意する必要があります (Bertran-Gonzalez ら、2008)。... NAc コアと NAc シェルのサブディビジョンのニューロンも機能的に異なります。NAc コアは条件刺激の処理に関与しますが、NAc シェルは無条件刺激の処理に重要です。従来、これら 2 つの線条体 MSN 集団は、基底核の出力に反対の影響を及ぼすと考えられています。 dMSN の活性化は、視床の純粋な興奮を引き起こし、その結果、皮質の正のフィードバック ループが生じ、行動を開始するための「ゴー」信号として機能します。一方、iMSN の活性化は、視床活動の純粋な抑制を引き起こし、皮質の負のフィードバック ループが生じ、行動を抑制する「ブレーキ」として機能します... iMSN が動機付けと依存症に役割を果たしていることを示す証拠も増えています (Lobo および Nestler、2011 年、Grueter ら、2013 年)。... これらのデータを総合すると、iMSN は通常、薬物摂取行動を抑制するように機能し、これらのニューロンの動員は、実際には強迫的な薬物使用の発症を防ぐ可能性があることが示唆されます。
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拮抗するJunDの優性負性変異体であるΔJunDの遺伝的またはウイルス的過剰発現が、NAcまたはOFCで薬物曝露のこれらの主要な効果をブロックすることです
14、22〜24
。これは、ΔFosBが慢性的な薬物曝露によって脳にもたらされる多くの変化に必要かつ十分であることを示しています。 ΔFosB は、ショ糖、高脂肪食、セックス、回し車走行など、いくつかの自然報酬の慢性的な摂取によっても D1 型 NAc MSN に誘導され、これらの摂取を促進します
14,26–30
。これは、正常な状況下、そしておそらくは病的な中毒のような状態の間に、自然報酬の調節に ΔFosB が関与していることを示唆しています。... NAc ニューロンの 95% は GABA 作動性 MSN (中型有棘ニューロン) であり、これはさらに、D1 ドーパミン受容体 (D1 型 MSN) を発現しダイノルフィンとサブスタンス P を発現する MSN と、D2 ドーパミン受容体 (D2 型 MSN) を発現しエンケファリンを発現する MSN に分化できます
132
。薬物による ΔFosB
133,134
の誘導
、および ΔFosB と G9a の細胞形態と行動への影響は、D1 型 MSN と D2 型 MSN の間で異なり
135
、これら 2 種類の細胞のニューロン活動は、コカインの報酬特性に反対の効果をもたらします
131
。... NAc ニューロンの約 1～2% は、コカイン報酬に重要な役割を果たすことが示されている無棘の大型コリン作動性介在ニューロンであり
130
、同数の GABA 作動性介在ニューロンがありますが、その機能はあまりよくわかっていません。
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NAc の deltaFosB 遺伝子は性的報酬の強化効果に重要であることが判明しています。 Pitchers ら (2010) は、性経験により、NAc、内側前頭前皮質、VTA、尾状核、被殻など、いくつかの大脳辺縁系領域で DeltaFosB が蓄積するが、内側視索前核では蓄積しないことが示されたと報告しました。次に、DeltaFosB の下流 (抑制) ターゲットである c-Fos の誘導を、性経験のある動物と性経験のない動物で測定しました。交尾誘導性の c-Fos-IR 細胞の数は、性経験のある動物では性経験のない対照群と比較して大幅に減少しました。最後に、NAc における DeltaFosB レベルと活性を、ウイルス媒介遺伝子導入を使用して操作し、性経験の媒介および経験誘導性の性行為促進におけるその潜在的な役割を研究しました。DeltaFosB 過剰発現動物は、対照群と比較して、性経験による性行為促進が強化されました。対照的に、DeltaFosB の優性負性結合パートナーである DeltaJunD の発現は、DeltaFosB 過剰発現グループと比較して、性経験誘発性性機能促進を減弱させ、促進の長期維持を阻害しました。これらの知見を合わせると、性行動の強化効果と性経験誘発性性機能促進において、NAc における DeltaFosB 発現が重要な役割を果たしていることが裏付けられます。... 薬物依存と性依存はどちらも、主に脳の報酬回路における一連の神経化学的変化を伴う異常行動の出現とともに、神経可塑性の病的な形態を表しています。
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ヒスタミンは後視床下部にある結節乳頭核 (TMN) の細胞体を持つニューロンによってのみ合成されます。ヒトには片側あたり約 64,000 個のヒスタミン作動性ニューロンがあります。これらの細胞は脳と脊髄全体に投射します。特に密な投射を受ける領域には、大脳皮質、海馬、新線条体、側坐核、扁桃体、視床下部があります。... 脳内のヒスタミン システムの最も特徴的な機能は睡眠と覚醒の調節ですが、ヒスタミンは学習と記憶にも関与しています... また、ヒスタミンは摂食とエネルギー バランスの調節にも関与しているようです。
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および神経ペプチドの発現によって区別できます。背側線条体（主に尾状核-被殻によって代表される）では、エンケファリン作動性 MSN が線条体と淡蒼球（外側淡蒼球）を結び付け、エンケファリンというペプチドと高密度のドーパミン D2 およびアデノシン A2A 受容体（アデノシン A1 受容体も発現）を発現する一方、ジノルフィン作動性 MSN は線条体と黒質（緻密部および網状部）および脚内核（内側淡蒼球）を結び付け、ジノルフィンおよびサブスタンス P というペプチドとドーパミン D1 およびアデノシン A1 を発現するが、A2A 受容体は発現しない... MSN のこれら 2 つの異なる表現型は、腹側線条体（主に側坐核および嗅結節によって代表される）にも存在する。しかし、表現型的には背側と同等であるにもかかわらず、接続性の点でいくつかの違いがあります。まず、エンケファリン作動性だけでなくダイノルフィン作動性 MSN も外側淡蒼球の腹側である腹側淡蒼球に投射します。実際、腹側淡蒼球は求心性および遠心性接続性において外側淡蒼球と内側淡蒼球の両方の特徴を備えています。腹側淡蒼球、内側淡蒼球、および黒質 VTA に加えて、腹側線条体は拡張扁桃体、外側視床下部、および脚橋被蓋核に投射を送ります。... また、MSN のごく一部が混合表現型であり、D1 受容体と D2 受容体の両方を発現していることも言及しておくことが重要です (Surmeier ら、1996)。
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調節に重要な役割を果たしている (Bromberg-Martin et al., 2010; Cools, 2011; Gerfen and Surmeier, 2011).ドーパミン受容体は、ヘプタヘリカル G タンパク質共役受容体のスーパーファミリーであり、それぞれ Gs/olf を介してアデニル酸シクラーゼ (AC) を刺激する機能特性と Gi/o を介して AC を阻害する機能特性に基づいて、D1 様 (D1、D5) 受容体と D2 様 (D2、D3、D4) 受容体の 2 つのカテゴリに分類されます。D1 受容体は D2 受容体とヘテロオリゴマーを形成し、D1–D2 受容体ヘテロオリゴマーは Gq/PLC シグナル伝達に優先的に結合することが実証されています (Rashid ら、2007a、b)。ドーパミン D1 受容体と D2 受容体の発現は、それぞれ背側線条体の直接経路ニューロンと間接経路ニューロンに大きく分離されています (Gerfen ら、1990 年、Hersch ら、1995 年、Heiman ら、2008 年)。しかし、中型有棘ニューロンの一部は、D1 受容体と D2 受容体の両方を発現することが知られています (Hersch et al., 1995)。単一細胞 RT-PCR 技術を使用した遺伝子発現解析により、中型有棘ニューロンの 40% が D1 受容体と D2 受容体の両方の mRNA を発現していると推定されました (Surmeier et al., 1996)。
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体の活性化は報酬に基づく学習を制御する (Hikida ら、2010 年、Hikida ら、2013 年)。 NAc の直接経路と間接経路は、D1 受容体と D2 受容体を介して、NAc のシェルとコアで異なる予測と評価の役割を果たしていると結論付けることができるようです。これは、報酬条件と嫌悪条件に対する中脳ドーパミン作動性ニューロンの空間的分離と応答の多様性に関する観察と一致しており、一部は動機付けの価値をコード化し、その他は動機付けの顕著性をコード化し、それぞれが異なる脳ネットワークに接続され、動機付けの制御において異なる役割を果たしています (Bromberg-Martin ら、2010 年、Cohen ら、2012 年、Lammel ら、2013 年)。... したがって、以前の結果と現在の観察を組み合わせると、NAc pshell 応答は予測/予測または顕著性の信号を反映し、NAc pcore 応答は痛みの停止 (つまり、予測される鎮痛) の負の強化価値を知らせる評価応答 (報酬予測信号) であることが示唆されます。
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が生じ、薬物を強迫的に求めて摂取するようになり、薬物使用を制御できなくなることで依存症の状態が定義されるのです。 ... 多数の文献で、D1 型 NAc ニューロンにおけるこのような ΔFosB 誘導は、動物の薬物および自然報酬に対する感受性を高め、おそらく正の強化プロセスを通じて薬物の自己投与を促進することが実証されています... たとえば、NAc のシェルサブ領域とコアサブ領域は、薬物誘導シナプス可塑性に違いを示し、各サブ領域内の D1 型と D2 型の中型有棘ニューロンも同様です
。60、63、64、67
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シェルではなくコアの持続的なスパイン密度変化は、シェルが依存の発達に優先的に関与し、コアが学習した依存関連行動の長期実行を媒介するという確立された考えとよく一致しています (Ito et al., 2004; Di Chiara, 2002; Meredith et al., 2008)。 NAc コアが長期にわたる薬物誘発性神経可塑性の中心であるという考えと一致して、いくつかの研究は、コアの電気生理学的変化がシェルの変化よりも長く持続することを示しました。 ... さらに、ここで提示されたデータは、NAc シェルが即時の薬物報酬に優先的に関与し、コアは依存の長期的な側面でより明確な役割を果たす可能性があるという考えを支持しています。
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は、生体アミン DA、NE、EPI、5-HT、および HIS だけでなく、微量アミン TYR、PEA、およびチロナミン (THYR) の CNS 小胞輸送体である可能性があります... [微量アミン作動性] 哺乳類 CNS のニューロンは、貯蔵用の VMAT2 と生合成酵素芳香族アミノ酸脱炭酸酵素 (AADC) を発現するニューロンとして識別できます。
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感作も双方向性があり、アンフェタミン投与歴があると性行動が促進され、関連する NAc DA の増加が促進されます...食物報酬の場合と同様に、性的経験も可塑性関連シグナル伝達カスケードの活性化につながる可能性があります。転写因子デルタ FosB は、性行動の繰り返しにより、NAc、PFC、背側線条体、VTA で増加します (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b)。このデルタ FosB の自然な増加または NAc 内でのデルタ FosB のウイルスによる過剰発現は、性行動を調節し、NAc によるデルタ FosB の遮断はこの行動を弱めます (Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b)。さらに、デルタ FosB のウイルスによる過剰発現は、性体験と対になる環境に対する条件付けされた場所嗜好を強化します (Hedges et al., 2009)。...
表 1
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2 から明らかなように、同じニューロンは嫌悪性のキニーネ溶液を口腔内に投与したときには反対の反応を示しました。 1 つの仮説では、報酬の伝達中に観察される抑制は、腹側淡蒼球 (VP) などの重要な運動領域に投射する GABA 含有 NAc ニューロン間で発生すると示唆されています。
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これらの研究を総合的に考えると、現在の仮説を策定する上で重要な役割を果たした 2 つの重要な証拠が得られました。1 つ目は、ドーパミン依存性報酬は、間接経路の MSN 上の NAc で主に発現する抑制性受容体である D2 様受容体の遮断によって減弱するというものです。第二に、NAcの全体的な興奮性を低下させると予想されるイベント（例えば、Gi結合オピオイド受容体の刺激、興奮性NMDA受容体の刺激の低下、興奮性入力の減少）は報酬として十分である。この解釈により、NAcのMSNの活性化の低下が重要なイベントであるという報酬モデルが開発された。
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-MSNオプトジェネティック活性化は腹側淡蒼球 (VP) の活動を減少させ、VTAへの抑制性緊張を低下させ、ドーパミン作動性活動の増加をもたらした。重要なことに、VPにおけるD2-MSN末端の光遺伝学的活性化は、モチベーション向上を再現するのに十分であった。
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ΔFosB は、薬物への反復曝露後の依存症の分子および行動経路に関与する重要な転写因子です。脳の複数の領域での ΔFosB の形成、および AP-1 複合体の形成につながる分子経路は十分に理解されています。 ΔFosB の機能的目的が確立されたことで、GluR2 (87,88)、Cdk5 (93)、NFkB (100) などのエフェクターを含む、その分子カスケードのいくつかの重要な側面についてさらに決定することが可能になりました。さらに、特定されたこれらの分子変化の多くは、慢性的な薬物曝露後に観察される構造的、生理学的、行動的変化に直接関連しています (60,95,97,102)。エピジェネティック研究により、ΔFosB の分子的役割を調査する研究の新たなフロンティアが開かれ、最近の進歩により、ΔFosB が DNA とヒストンに作用して、まさに
分子スイッチ
として機能することが明らかになりました(34)。
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自然報酬経路、特に側坐核 (NAc) の神経可塑性を誘発し、それによって依存性行動の発達と発現を引き起こします
。... これらの知見を総合すると、乱用薬物と自然な報酬行動は、薬物依存への脆弱性を制御する共通の分子および細胞可塑性メカニズムに作用し、この脆弱性の増大は ΔFosB とその下流の転写標的によって媒介されることが実証されます。... 性的行動は大きな報酬をもたらし (Tenk ら、2009)、性的経験は、アンフェタミン (Amph) 誘発性運動活動に対する交差感作 (Bradley および Meisel、2001; Pitchers ら、2010a) や Amph 報酬の増強 (Pitchers ら、2010a) など、薬物関連行動の感作を引き起こします。さらに、性的経験は、精神刺激薬への曝露によって誘発されるものと同様の NAc の神経可塑性を誘発し、樹状突起棘密度の増加 (Meisel and Mullins, 2006; Pitchers et al., 2010a)、グルタミン酸受容体輸送の変化、前頭皮質に反応する NAc シェルニューロンのシナプス強度の低下 (Pitchers et al., 2012) などが含まれます。最後に、性的経験の禁欲期間は、Amph 報酬、NAc 棘形成 (Pitchers et al., 2010a)、およびグルタミン酸受容体輸送 (Pitchers et al., 2012) の強化に重要であることがわかりました。これらの知見は、自然報酬体験と薬物報酬体験が神経可塑性の共通のメカニズムを共有していることを示唆しています。
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、側坐核に関連するメディアがあります。
- 報酬回路における側坐核の役割。「上から下まで脳」の一部。thebrain.mcgill.ca より
- 側坐核 – 細胞中心データベース
- BrainMaps プロジェクトの「側坐核」を含む染色された脳スライス画像