リファンピシン

リファンピシンは、ピラジナミド、イソニアジド、エタンブトールなどの他の抗生物質と併用して結核の治療に使用されます。^{[ 10 ]}結核の治療には、少なくとも6か月間毎日投与されます。^{[ 11 ]}併用療法は、耐性の発生を防ぎ、治療期間を短縮するために使用されます。^{[ 12 ]}結核菌のリファンピシンに対する耐性は、他の抗生物質なしで使用されると急速に発生し、耐性率は世代あたり結核菌1個あたり^10⁻⁷から10⁻¹⁰と^実験室で推定されています。 ^{[ 13 ] [ 14 ]}

リファンピシンは、細菌数が少ないため、潜在性結核感染症の患者では、活動性疾患の発症を予防または遅延させるために単独で使用できます。コクランレビューでは、HIVに感染していない患者の活動性結核の予防に関して、リファンピシンの3～4か月レジメンとイソニアジドの6か月レジメンの有効性に差はなく、リファンピシンを投与された患者では肝毒性の発生率が低かったことがわかりました。^{[ 15 ]}ただし、エビデンスの質は低いと判断されました。^{[ 15 ]}以前は、リファンピシンとピラジナミドの2か月間の短期コースが推奨されていましたが、肝毒性の発生率が高いため、現在は推奨されていません。^{[ 16 ]}

リファンピシンは空腹時にコップ一杯の水と一緒に服用する必要があります。一般的には、食事の少なくとも1時間前、または食後2時間後に服用します。^{[ 17 ]}

リファンピシンは、ハンセン病やマイコバクテリウム・カンサシイなどの非結核性抗酸菌感染症の治療にも使用されます。^{[ 18 ]}

ハンセン病の標準治療として多剤併用療法が用いられる場合、薬剤耐性の発生を避けるため、リファンピシンは常にダプソンおよびクロファジミンと併用される。

また、ブルリ潰瘍に関連するマイコバクテリウム・ウルセランス感染症の治療にも使用され、通常はクラリスロマイシンまたは他の抗生物質と併用されます。^{[ 19 ]}

2008年、暫定的な証拠から、リファンピシンは、骨髄炎や人工関節感染症などの治療困難な感染症を含め、他の抗生物質と併用してメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA ）の治療に有用である可能性があることが示されました。 ^{[ 20 ]} 2012年の時点では、リファンピシン併用療法が化膿性脊椎骨髄炎に有用かどうかは不明でした。^{[ 21 ]}メタアナリシスでは、β-ラクタムまたはバンコマイシンに補助的にリファンピシンを追加すると、黄色ブドウ球菌菌血症の転帰が改善される可能性があると結論付けられました。^{[ 22 ]}しかし、より最近の試験では、補助的なリファンピシンによる利点は見つかりませんでした。^{[ 23 ]}

また、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis ）感染症の予防治療としても使用されます。リファンピシンは、妊婦やテトラサイクリン系抗生物質に対するアレルギー歴のある患者など、ドキシサイクリンによる治療が禁忌である場合、ダニ媒介性病原体であるボレリア・ブルグドルフェリおよびアナプラズマ・ファゴシトフィラムによる感染症の代替治療としても推奨されています。^{[ 24 ] [ 25 ]}

リファンピシンは、リステリア属菌、淋菌、インフルエンザ菌、レジオネラ菌による感染症の治療にも用いられることがある。これらの非標準的な適応症の場合、リファンピシン療法を開始する前に、（可能であれば）抗菌薬感受性試験を実施すべきである。

腸内細菌科、アシネトバクター属、およびシュードモナス属は、リファンピシンに対して本来的に耐性を持っている。

ネグレリア・フォーレリによって引き起こされる原発性アメーバ性髄膜脳炎の治療において、アムホテリシンBと併用して使用されてきましたが、ほとんど成功していません。

リファンピシンは髄膜炎の予防として数日間単剤療法として使用できますが、活動性感染症の長期治療中に耐性が急速に発達するため、この薬剤は常に他の抗生物質と併用して活動性感染症に対して使用されます。^{[ 26 ]}

リファンピシンはスピロヘータに対して比較的効果が低いため、実験室で培養される材料からスピロヘータを分離できる選択剤として使用されています。^{[ 27 ]}

リファンピシンはワクシニアウイルスに対してある程度の効果がある。^{[ 28 ] [ 29 ]}

医学的に重要な複数の病原体に対するリファンピシンの最小発育阻止濃度は以下のとおりです。

• 結核菌— 0.002～64  μg/mL
• ウシ型結核菌— 0.125  μg/mL
• 黄色ブドウ球菌（メチシリン耐性）— ≤ 0.006–256  μg/mL ^{[ 30 ]}
• クラミジア・ニューモニエ— 0.005  μg/mL ^{[ 31 ]}

リファンピシンは、原発性胆汁性胆管炎によるかゆみの治療に使用されます。治療に関連する副作用には、肝毒性、腎毒性、溶血、および他の薬剤との相互作用が含まれます。^{[ 32 ]}これらの理由に加え、抗生物質の適応外使用に関する倫理的な懸念もあるため、髄膜炎の予防に非常に効果的な抗生物質であるリファンピシンは、かゆみには適さないと考えられています。^{[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]}

リファンピシンとクリンダマイシンは、皮膚疾患である化膿性汗腺炎の治療に用いられてきた。^{[ 36 ]}

リファンピシンは、細菌のDNA依存性RNAポリメラーゼを阻害することにより、細菌のDNA依存性RNA合成を阻害する。^{[ 49 ]}

結晶構造データと生化学データは、リファンピシンがDNA/RNAチャネル内のRNAポリメラーゼβサブユニットのポケットに結合するが、活性部位からは離れていることを示唆している。^{[ 40 ]}この阻害剤は、伸長を物理的に阻害することでRNA合成を阻害し、宿主細菌タンパク質の合成を阻害する。この「立体障害」メカニズムにより、リファンピシンはRNA骨格内のヌクレオチド間の2番目または3番目のホスホジエステル結合の合成を阻害し、RNA転写産物の5'末端が2つまたは3つのヌクレオチドを超えて伸長するのを防ぐ。^{[ 40 ] [ 50 ]}

最近の研究では、リファンピシンがシトクロムP450還元酵素に結合し、その立体構造と活性を変化させ、CYP21A2を介してプロゲステロンの代謝を促進することが示された。^{[ 51 ]}

リファンピシン耐性は、RNAポリメラーゼ上のリファンピシン結合部位の残基を変化させる変異によって生じ、その結果、リファンピシンに対する親和性が低下します。^{[ 50 ]}耐性変異は、RNAポリメラーゼのβサブユニットをコードするrpoB遺伝子にマッピングされます。大腸菌の耐性変異の大部分は、rpoB上の3つのクラスターにあります。^{[ 13 ]}クラスターIはアミノ酸509～533、クラスターIIはアミノ酸563～572、クラスターIIIはアミノ酸687です。

他の種におけるrpoBの変異を説明する場合、通常はE. coliの対応するアミノ酸番号が使用されます。結核菌では、リファンピシン耐性につながる変異の大部分はクラスターIにあり、「リファンピシン耐性決定領域」を意味するRRDRと呼ばれる81bpのホットスポットコア領域にあります。^{[ 52 ]} TCGからTTGへのDNA配列の変化によって生じるアミノ酸531のセリンからロイシンへの変化が最も一般的な変異です。^{[ 13 ]}結核耐性は、 rpoBのN末端領域およびクラスターIIIの変異によっても発生しています。^{[ 13 ]}

耐性の別のメカニズムは、Arr 触媒によるリファンピシンのADP リボシル化によるものです。非病原性Mycobacterium smegmatisが産生する酵素 Arr の助けを借りて、 ADP リボースがリファンピシンのアンサ鎖ヒドロキシ基の 1 つに付加され、それによって薬剤が不活性化されます。^{[ 53 ]} 

リファンピシンに対するマイコバクテリアの耐性は、単独で発生する場合もあれば、他の第一選択抗結核薬に対する耐性と同時に発生する場合もある。このような多剤耐性結核や超多剤耐性結核の早期発見は、適切な第二選択治療を開始することで患者の転帰を改善し、薬剤耐性結核の伝播を減らす上で極めて重要である。^{[ 54 ]}耐性検出の従来の方法は、マイコバクテリア培養と薬剤感受性試験であり、結果が出るまでに最大6週間かかる場合がある。Xpert MTB/RIFアッセイは、リファンピシン耐性を検出できるだけでなく、結核の診断もできる自動検査である。 2014年と2021年に更新されたコクランレビューでは、リファンピシン耐性検出に関して、Xpert MTB/RIFは正確であり、感度95%、特異度98%であると結論付けられている。^{[ 55 ]}

経口投与されたリファンピシンは、約2～4時間で血漿中濃度がピークに達します。4-アミノサリチル酸（別の抗結核薬）はリファンピシンの吸収を著しく低下させるため^{[ 56 ]}、ピーク濃度が低くなる可能性があります。これら2つの薬剤を同時に使用する必要がある場合は、8～12時間の間隔を空けて別々に投与する必要があります。

リファンピシンは消化管から容易に吸収されます。そのエステル官能基は胆汁中で速やかに加水分解され、高pHと基質特異的エステラーゼによって触媒されます。約6時間後には、ほぼすべての薬剤が脱アセチル化されます。この脱アセチル化された形態でも、リファンピシンは依然として強力な抗生物質ですが、腸管から再吸収されることはなく、体外に排泄されます。投与された薬剤のうち、未変化体として尿中に排泄されるのは約7%に過ぎず、尿中排泄は薬剤排泄全体の約30%を占めるにすぎません。残りの約60～65%は糞便中に排泄されます。

リファンピシンの半減期は1.5～5.0時間ですが、肝機能障害があると著しく長くなります。食物摂取は消化管からの吸収を阻害し、薬物の排泄を速めます。リファンピシンを食事と一緒に服用すると、血中濃度のピークが36%低下します。制酸剤は吸収に影響を与えません。[ 57 ^{]食物による}リファンピシンの吸収低下は、尿の色に顕著な影響を与えるほどの場合があり、これは薬物の投与量が効果的に吸収されたかどうかの指標として使用できます。

この薬剤は全身に広く分布し、脳脊髄液を含む多くの臓器や体液で有効濃度に達します。この物質自体が赤色であるため、この高い分布が唾液、涙、汗、尿、糞便がオレンジがかった赤色になる理由です。薬剤の約60%から90%は血漿タンパク質に結合します。^{[ 58 ]}

2020年8月、米国食品医薬品局（FDA）は、リファンピシンの一部のサンプルにニトロソアミン不純物が含まれていることを認識しました。^{[ 64 ]} FDAと製造業者は、リファンピシン中のこれらの不純物の起源を調査しており、FDAは規制当局と業界が1-メチル-4-ニトロソピペラジン（MNP）を検出するための試験方法を開発しています。 ^{[ 64 ]} MNPはニトロソアミン化合物のクラスに属し、その一部は、げっ歯類発がん性試験などの実験室試験に基づいて、ヒト発がん性物質（がんを引き起こす可能性のある物質）として分類されています。^{[ 64 ]} MNPの発がん性の可能性を直接評価するためのデータは入手できませんが、密接に関連するニトロソアミン化合物に関する情報を使用して、MNPの生涯曝露限界を計算しました。^{[ 64 ]}

2021年1月現在、FDAは米国で販売が承認されているリファンピシン中の1-メチル-4-ニトロソピペラジン（MNP）またはリファペンチン中の1-シクロペンチル-4-ニトロソピペラジン（CPNP）の存在について調査を続けている。 ^{[ 65 ]}

リファンピシンはINNおよびBANであり、リファンピンはUSANである。リファンピシンはR、RMP、RA、RF、またはRIF（米国）と略されることがある。

リファンピシンは、米国ではリファルダジン^{[ 66 ] [ 67 ] 、ロファクト、リファンピン、リファマイシンSV [ 68 ]としても知られています。}

その化学名は5,6,9,17,19,21-ヘキサヒドロキシ-23-メトキシ-2,4,12,16,18,20,22-ヘプタメチル-8-[N-(4-メチル-1-ピペラジニル)ホルムイミドイル]-2,7-(エポキシペンタデカ[1,11,13]トリエニミノ)-ナフト[2,1-b]フラン-1,11(2H)-ジオン 21-アセテートです。

リファンピシンは世界中で多くのブランド名で販売されている。^{[ 69 ]}