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| 臨床データ | |
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| 商号 | トランセン、トランキシリウム、ノボクロペート |
| その他の名前 | クロラゼプ酸二カリウム |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682052 |
投与経路 | オーラル |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 91% |
| 代謝 | 肝臓 |
| 消失半減期 | 48時間 |
| 排泄 | 腎臓 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.041.737 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 16 H 11 Cl N 2 O 3 |
| モル質量 | 314.73 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
クロラゼペートは、トランキセンなどのブランド名で販売されているベンゾジアゼピン系薬剤です。抗不安薬、抗けいれん薬、鎮静薬、催眠薬、骨格筋弛緩薬として作用します。クロラゼペートは、異常に長時間作用するベンゾジアゼピン系薬剤で、同様に長時間作用するデスメチルジアゼパムのプロドラッグとして機能し、デスメチルジアゼパムは活性代謝物として急速に生成されます。デスメチルジアゼパムは、クロラゼペートの治療効果の大部分を占めています。[2]
1965年に特許を取得し、1967年に医療用として承認されました。[3]
医療用途
クロラゼプ酸は不安障害や不眠症の治療に用いられます。また、抗けいれん薬や筋弛緩薬として処方されることもあります。[4]また、前投薬としても用いられます。[5]
クロラゼプ酸は主にアルコール離脱症状やてんかんの治療に処方されますが、半減期が長いため抗不安薬としても有用です。クロラゼプ酸の通常の開始用量範囲は1日15～60 mgです。この薬は1日2～4回服用します。急性アルコール離脱症状の治療には、1日90～120 mgもの高用量が使用される場合があります。米国とカナダでは、クロラゼプ酸は3.75、7.5、15 mgのカプセルまたは錠剤で入手できます。欧州では、錠剤は5 mg、10 mg、20 mg、50 mgです。[6]クロラゼプ酸SD（放出制御）が入手可能で、副作用の発生率が低い可能性があります。クロラゼプ酸の徐放性製剤には、服用を忘れた場合でも血漿濃度の変動がそれほど大きくないという利点があり、突発性発作のリスクがあるてんかん患者には役立つ可能性がある。[7]
副作用
クロラゼプ酸の副作用には、耐性、依存性、離脱反応、認知障害、混乱、順行性健忘、高齢者の転倒、運動失調、二日酔い効果、眠気などがある。ベンゾジアゼピンの長期使用に起因する認知障害が、ベンゾジアゼピンからの離脱後、正常に戻るか、または無期限に持続するかは不明である。[要出典]ベンゾジアゼピンはうつ病を引き起こしたり悪化させたりすることも知られている。興奮や発作の逆説的悪化などの逆説的効果は、ベンゾジアゼピンの使用によって時々生じることがある。子供、高齢者、アルコール使用障害の履歴がある人、または攻撃的行動や怒りの履歴がある人は、ベンゾジアゼピンに対する逆説的反応を発症するリスクが高い。[7]
2020年9月、米国食品医薬品局（FDA）は、ベンゾジアゼピン系薬剤すべてについて、非医療目的使用、依存症、身体依存、離脱反応のリスクをこのクラスのすべての薬剤で一貫して記載するために、警告欄を更新することを義務付けました。[8]
寛容、依存、離脱
クロラゼプ酸の投与中止によりせん妄が報告されている。[9]ベンゾジアゼピンを4週間以上服用する患者の約3分の1にベンゾジアゼピン依存症がみられ、用量を減らすと離脱症候群が現れるのが特徴である。発作抑制に使用すると 耐性が生じ、発作頻度の増加や離脱発作リスクの増加という形で現れることがある。ヒトでは、クロラゼプ酸の抗けいれん作用に対する耐性が、常用により頻繁に生じる。耐性が生じるため、ベンゾジアゼピンは一般にてんかんの長期管理には適さないと考えられており、用量を増やすと、高用量に対する耐性が生じ、副作用が悪化する可能性がある。ベンゾジアゼピン間では交差耐性が生じるため、あるベンゾジアゼピンに耐性がある人は、同等の用量の他のベンゾジアゼピンにも耐性を示す。ベンゾジアゼピンの離脱症状には、既存の症状の悪化と、以前にはなかった新しい症状の出現が含まれます。離脱症状は、軽度の不安や不眠から、発作や精神病などの重度の離脱症状までさまざまです。離脱症状は、既存の症状と離脱症状を区別することが難しい場合があります。高用量の使用、長期の使用、突然のまたは過度に急速な離脱の増加は、離脱症候群の重症度を高めます。[7]しかし、クロラゼプ酸の活性代謝物に対する耐性は、他のベンゾジアゼピンよりもゆっくりと発生する可能性があります。[7]ベンゾジアゼピンを定期的に使用すると、ベンゾジアゼピンの治療効果に対する耐性を特徴とする依存症の発症と、ベンゾジアゼピンの使用を中止すると、不安、心配、震え、不眠、吐き気、嘔吐などの症状を含むベンゾジアゼピン離脱症候群の発症を引き起こします。ベンゾジアゼピンの大量投与からの急激な離脱は混乱、中毒性精神病、けいれん、または振戦せん妄に似た症状を引き起こす可能性があるため、ベンゾジアゼピンの離脱は徐々に行うべきである。低用量からの急激な離脱は、うつ病、神経過敏、反跳性不眠、易刺激性、発汗、下痢を引き起こす可能性がある。[10]
インタラクション
他のベンゾジアゼピン、バルビツール酸、抗てんかん薬、アルコール、抗ヒスタミン薬、オピオイド、神経遮断薬、睡眠補助薬などのすべての鎮静剤または睡眠薬は、クロラゼプ酸（および互いの）中枢神経系に対する効果を増強する可能性があります。クロラゼプ酸と相互作用する可能性のある薬剤には、ジゴキシン、ジスルフィラム、フルオキセチン、イソニアジド、ケトコナゾール、レボドパ、メトプロロール、ホルモン避妊薬、プロベネシド、プロプラノロール、リファンピシン、テオフィリン、バルプロ酸などがあります。[4]選択的セロトニン再取り込み阻害薬、シメチジン、マクロライド系抗生物質、抗真菌薬はベンゾジアゼピンの代謝を阻害し、血漿濃度の上昇を招き、副作用を増強させる可能性がある。フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピンは逆の効果があり、併用すると代謝が促進され、クロラゼプ酸の治療効果が低下する。[7]
禁忌および特別な注意
ベンゾジアゼピンは、高齢者、子供、アルコールや薬物に依存している人、精神疾患を併発して いる人に使用する場合には特別な注意が必要である。[11]
クロラゼプ酸を妊娠後期（第3トリメスター）に使用すると、新生児に重度のベンゾジアゼピン離脱症候群を引き起こすリスクが確実にあり、低緊張、吸啜を嫌がる、無呼吸発作、チアノーゼ、寒冷ストレスに対する代謝反応障害などの症状が現れる。新生児のフロッピー乳児症候群や鎮静も起こる可能性がある。フロッピー乳児症候群や新生児ベンゾジアゼピン離脱症候群の症状は、生後数時間から数ヶ月間持続すると報告されている。[12]
高齢者はクロラゼプ酸の代謝が遅く、薬物が過剰に蓄積する可能性があるため、クロラゼプ酸を高齢者に使用する場合は特別な注意が必要です。さらに、血漿濃度が同じであっても、高齢者は若年者に比べてベンゾジアゼピンの副作用に対してより敏感です。高齢者へのベンゾジアゼピンの使用は2週間のみ推奨され、通常の1日用量の半分を処方することも推奨されています。[7]
薬理学
クロラゼプ酸は「古典的な」ベンゾジアゼピンです。他の古典的なベンゾジアゼピンには、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロナゼパム、オキサゼパム、ロラゼパム、ニトラゼパム、ブロマゼパム、フルラゼパムがあります。[13]クロラゼプ酸は長時間作用型のベンゾジアゼピン薬です。[10]クロラゼプ酸は活性代謝物デスメチルジアゼパムを生成します。これはGABA A受容体の部分作動薬で、半減期は 20～179 時間です。少量のデスメチルジアゼパムはさらにオキサゼパムに代謝されます。クロラゼプ酸は、 GABA A受容体の塩化物イオンチャネルの開口頻度を高めることで薬理学的特性を発揮します。ベンゾジアゼピンのこの効果には神経伝達物質 GABA の存在が必要であり、GABA A受容体に作用する神経伝達物質 GABA の阻害効果が強化されます。[7]クロラゼプ酸は他のベンゾジアゼピンと同様に広く分布し、血漿タンパク質に高度に結合します。また、クロラゼプ酸は胎盤を容易に通過して母乳に移行します。活性代謝物であるデスメチルジアゼパムの血漿濃度のピークは、クロラゼプ酸の経口投与後 30 分から 2 時間の間に見られます。クロラゼプ酸は消化管で完全にデスメチルジアゼパムに代謝されるため、クロラゼプ酸の薬理学的特性は主にデスメチルジアゼパムによるものです。[7]
化学
クロラゼプ酸は二カリウム塩の形で使用されます。ベンゾジアゼピン系薬剤の中では珍しく、水に溶けやすい性質を持っています。
クロラゼプ酸は2-アミノ-5-クロロベンゾニトリルから合成することができ、これは臭化フェニルマグネシウムと反応して2-アミノ-5-クロロベンゾフェノンイミンに変換される。[14] [15] [16] これをアミノマロン酸エステルと反応させると、複素環化生成物である7-クロロ-1,3-ジヒドロ-3-カルベトキシ-5-フェニル-2H-ベンゾジアゼピン-2-オンが得られる。水酸化カリウムのアルコール溶液を使用して加水分解すると、二カリウム塩であるクロラゼプ酸が形成される。
法的地位
アメリカ合衆国では、クロラゼペートは規制物質法のスケジュールIVに掲載されている。[17]
参考文献
- ^ アンビサ(2023-03-31). 「RDC No. 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes、Psicotropicas、Precursoras e Outras sob Controle Especial」[大学理事会決議 No. 784 - 特別管理下の麻薬、向精神薬、前駆体、およびその他の物質のリスト] (ブラジルポルトガル語)。Diário Oficial da União (2023-04-04 公開)。 2023-08-03 のオリジナルからアーカイブされました。2023-08-16に取得。
- ^ Ochs HR、Greenblatt DJ、Verburg-Ochs B 、 Locniskar A (1984 年 10 月)。「オキサゾラム、プラゼパム、クロラゼパトの単回投与動態の比較: デスメチルジアゼパムの 3 つの前駆体」。Journal of Clinical Pharmacology。24 ( 10): 446–451。doi : 10.1002 /j.1552-4604.1984.tb01817.x。PMID 6150943。S2CID 24414335。2009 年 7 月 20 日にオリジナルからアーカイブ。2009年5 月 31 日に取得。
- ^ Fischer J、Ganellin CR (2006)。アナログベースの創薬。John Wiley & Sons。p. 536。ISBN 9783527607495。
- ^ ab National Institutes of Health (2003). 「クロラゼプ酸」. 国立医学図書館. 2008年5月20日時点のオリジナルよりアーカイブ。2008年7月19日閲覧。
- ^ Meybohm P、Hanss R、Bein B、Schaper C、Buttgereit B、Scholz J、Bauer M (2007 年 9 月)。「[前投薬レジメンの比較。ランダム化比較試験]」。Der Anaesthesist。56 ( 9 ): 890–2、894–6。doi :10.1007/s00101-007-1208-7。PMID 17551699 。
- ^ オランダにおけるTranxeneの処方情報（オランダ語）; 2007年3月8日にアクセス。
- ^ abcdefgh Riss J、 Cloyd J、 Gates J、Collins S (2008 年 8 月)。「てんかんにおけるベンゾジアゼピン: 薬理学と薬物動態」。Acta Neurologica Scandinavica。118 ( 2): 69–86。doi : 10.1111 /j.1600-0404.2008.01004.x。PMID 18384456。S2CID 24453988 。[リンク切れ ]
- ^ 「FDA、ベンゾジアゼピン系薬剤の安全使用を改善するため警告枠を拡大」米国食品医薬品局（FDA） 2020年9月23日。 2020年9月23日閲覧。
この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
- ^ Allgulander C、Borg S (1978 年 6 月)。「症例報告: クロラゼペート (トランキシレン) に関連するせん妄性禁断症候群」。英国アルコールおよびその他の薬物中毒ジャーナル。73 (2): 175–177。doi :10.1111/ j.1360-0443.1978.tb00139.x。PMID 27202 。
- ^ ab 医薬品審査委員会 (1980 年 3 月)。「ベンゾジアゼピンの系統的レビュー。ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、クロラゼペート、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、ニトラゼパム、フルラゼパムのデータシートのガイドライン」。British Medical Journal。280 ( 6218 ) : 910–912。doi :10.1136/ bmj.280.6218.910。PMC 1601049。PMID 7388368 。
- ^ オーティエ N、バレイサック D、ソートロー M、ザンガレッリ A、コーティ P、ソモジ AA、他。 (2009 年 11 月)。 「ベンゾジアゼピン依存症：離脱症候群に焦点を当てる」。Annales Pharmaceutiques Françaises。67 (6): 408–413。土井：10.1016/j.pharma.2009.07.001。PMID 19900604。
- ^ McElhatton PR (1994年11月). 「妊娠中および授乳中のベンゾジアゼピン使用の影響」.生殖毒性学. 8 (6): 461–475. Bibcode :1994RepTx...8..461M. doi :10.1016/0890-6238(94)90029-9. PMID 7881198.
- ^ Braestrup C, Squires RF (1978年4月). 「脳内のベンゾジアゼピン受容体の薬理学的特徴」.ヨーロッパ薬理学ジャーナル. 48 (3): 263–270. doi :10.1016/0014-2999(78)90085-7. PMID 639854.
- ^ US 3516988、シュミット J、「3 位にカルボン酸エステルまたはアミド基を有する 1,4 ベンゾジアゼピン-2-オン」、1970 年 6 月 23 日発行
- ^ DE 1518764、Schmitt J、「Verfahren zur Herstellung von Orthoaminoarylcetiminen [オルトアミノアリールセチミンの調製方法]」、1971 年 11 月 4 日発行、Etablissements Clin-Byla SA に譲渡
- ^ Schmitt J、Comoy P、Suguet M、Calief G、Muer J、Clim T、他。 （1969年）。 「Sur des nouvelles benzodiazepines Hydrosolubles douées d'une puissante activité sur le système Nursingux Central」[中枢神経系に対する強力な活性を備えた新しい水溶性ベンゾジアゼピンについて]。チム。それで。（フランス語で）。4：239。
- ^ 「スケジュール4（IV）規制物質リスト」。Drugs.com 。2024年3月27日閲覧。
外部リンク
- Rx-List.com - クロラゼパト
- Inchem.org - クロラゼパト