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タンパク質複合体または多タンパク質複合体は、2つ以上の関連したポリペプチド鎖のグループです。タンパク質複合体は、1つのポリペプチド鎖に複数の触媒ドメインが存在する多ドメイン酵素とは異なります。[ 1 ]
タンパク質複合体は四次構造 の一種である。タンパク質複合体内のタンパク質は、非共有結合性のタンパク質間相互作用によって連結されている。これらの複合体は、多くの（ほとんどではないにしても）生物学的プロセスの基盤となっている。細胞はモジュール型の超分子複合体から構成されており、それぞれの複合体が独立した個別の生物学的機能を果たしていると考えられている。[ 2 ]
近接性によって、酵素複合体と基質との結合相互作用の速度と選択性が大幅に向上し、細胞効率の向上につながる。細胞内に入りタンパク質を分離するために用いられる多くの技術は、本質的にこのような大きな複合体を破壊するため、複合体の構成要素を特定する作業が複雑になる。
タンパク質複合体の例としては、分子分解のためのプロテアソーム、核への物質輸送を調節する核膜孔複合体、およびほとんどのRNAポリメラーゼなどが挙げられる。安定な複合体では、タンパク質間の大きな疎水性界面が、通常2500平方Åを超える表面積を埋めている。[ 3 ]
タンパク質複合体の形成は、複合体の構成要素の1つ以上を活性化または阻害することができ、このように、タンパク質複合体の形成はリン酸化と類似していると言えます。個々のタンパク質は、さまざまなタンパク質複合体に参加することができます。注目すべきは、同じ複合体でも、異なるタンパク質アイソフォームによって異なる組み合わせが存在する可能性があることです。例えば、eIF4F複合体には、活性や標的が異なる複数の組み合わせが存在します。異なる複合体は異なる機能を果たし、同じ複合体でもさまざまな要因に応じて複数の機能を果たすことができます。
多くのタンパク質複合体はよく理解されており、特にモデル生物であるサッカロミセス・セレビシエ（酵母）ではよく理解されています。この比較的単純な生物では、タンパク質複合体の研究は現在ゲノム全体に及んでおり、そのタンパク質複合体のほとんどが解明されつつあります。2021年、研究者らはディープラーニングソフトウェアRoseTTAFoldとAlphaFoldを使用して、712の真核生物複合体の構造を予測しました。彼らは6000の酵母タンパク質を、他の2026の真菌と4325の他の真核生物のタンパク質と比較しました。[ 4 ]
タンパク質が生体内で単独で（他の関連タンパク質なしで）安定したきちんと折り畳まれた構造を形成できる場合、そのようなタンパク質によって形成される複合体は「非必須タンパク質複合体」と呼ばれます。しかし、一部のタンパク質は単独では安定したきちんと折り畳まれた構造を形成できませんが、構成タンパク質を安定化させるタンパク質複合体の一部として見られます。このようなタンパク質複合体は「必須タンパク質複合体」と呼ばれます。[ 5 ]
一過性のタンパク質複合体は生体内で一時的に形成され、一時的に分解されるのに対し、永続的な複合体は比較的長い半減期を持つ。一般的に、必須相互作用（必須複合体におけるタンパク質間相互作用）は永続的であるのに対し、非必須相互作用は永続的または一時的であることがわかっている。[ 5 ]必須相互作用と非必須相互作用の間には明確な区別はなく、むしろpH、タンパク質濃度などのさまざまな条件に依存する連続体が存在することに注意する必要がある。[ 6 ]ただし、一過性相互作用と永続的/安定的相互作用の特性には重要な違いがある。安定的相互作用は高度に保存されているが、一過性相互作用は保存性がはるかに低い。安定的相互作用の両側の相互作用タンパク質は、一過性相互作用の相互作用タンパク質よりも共発現する傾向が強い（実際、2つの一過的に相互作用するタンパク質間の共発現確率は、2つのランダムなタンパク質よりも高くない）。また、一過性相互作用は、安定的相互作用よりも共局在性がはるかに低い。[ 7 ]一時的な相互作用は本質的に一時的ではあるものの、細胞生物学にとって非常に重要です。ヒトのインタラクトームはこのような相互作用に富んでおり、これらの相互作用は遺伝子制御とシグナル伝達の主要な役割を担っています。また、内在的に無秩序な領域（IDR：天然状態で動的に相互変換する構造を示すタンパク質の領域）を持つタンパク質は、一時的な制御およびシグナル伝達相互作用に富んでいることがわかっています。[ 5 ]
ファジータンパク質複合体は、結合状態において複数の構造形態または動的な構造的無秩序を持つ。[ 8 ]これは、タンパク質が一時的な複合体でも永続的な複合体でも完全に折り畳まれない可能性があることを意味する。結果として、特定の複合体は曖昧な相互作用を持つ可能性があり、それは環境シグナルに応じて変化する。したがって、異なる構造のアンサンブルは、異なる（場合によっては正反対の）生物学的機能をもたらす。[ 9 ]翻訳後修飾、タンパク質相互作用、または選択的スプライシングは、ファジー複合体のコンフォメーションアンサンブルを調節し、相互作用の親和性または特異性を微調整する。これらのメカニズムは、真核生物の転写機構内の調節によく使用される。 [ 10 ]
初期の研究[ 12 ]では必須性とタンパク質相互作用の度合いの間に強い相関関係 (「中心性-致死性」ルール) があることが示唆されていましたが、その後の分析では、この相関関係は二者間または一時的な相互作用 (酵母ツーハイブリッドなど) では弱いことが示されています。[ 13 ] [ 14 ]しかし、安定した共複合体相互作用のネットワークでは相関関係は強固です。実際、必須遺伝子の不均衡な数はタンパク質複合体に属しています。[ 15 ]このことから、必須性は個々の構成要素ではなく、分子機械(つまり複合体)の特性であるという結論に至りました。 [ 15 ] Wang ら (2009) は、より大きなタンパク質複合体は必須である可能性が高いと指摘し、必須遺伝子が高い共複合体相互作用度合いを持つ可能性が高い理由を説明しています。[ 16 ] Ryan ら (2013) は、複合体全体が必須であるように見えるという観察を「モジュール的必須性」と呼んでいます。[ 11 ]これらの著者らはまた、複合体はランダムな分布を示すのではなく、必須タンパク質または非必須タンパク質のいずれかで構成される傾向があることを示した（図を参照）。しかし、これは全か無かの現象ではなく、酵母複合体の約26%（105/401）のみが必須サブユニットのみ、または非必須サブユニットのみで構成されている。[ 11 ]
ヒトでは、タンパク質産物が同じ複合体に属する遺伝子は、同じ疾患表現型を引き起こす可能性が高い。[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]
多量体タンパク質のサブユニットは、ホモ多量体（ホモオリゴマー）タンパク質のように同一である場合もあれば、ヘテロ多量体タンパク質のように異なる場合もある。多くの可溶性タンパク質や膜タンパク質は細胞内でホモ多量体複合体を形成し、タンパク質データバンクに登録されているタンパク質の大部分はホモ多量体である。[ 20 ]ホモオリゴマーは多くの経路の多様性と特異性に関与し、遺伝子発現、酵素活性、イオンチャネル、受容体、細胞接着プロセスを媒介および調節する可能性がある。
ニューロンの細胞膜にある電位依存性カリウムチャネルは、既知の40種類のαサブユニットのうち4種類から構成されるヘテロ多量体タンパク質です。多量体タンパク質チャネルを形成するには、サブユニットは同じサブファミリーに属していなければなりません。チャネルの三次構造により、イオンは疎水性の細胞膜を通過することができます。コネクソンは、6種類の同一のコネキシンから構成されるホモ多量体タンパク質の例です。コネクソンのクラスターは、電気シナプスを介して信号を伝達する2つのニューロンのギャップ結合を形成します。
遺伝子によってコードされたポリペプチドの複数のコピーが複合体を形成する場合、このタンパク質構造はマルチマーと呼ばれます。特定の遺伝子の 2 つの異なる変異アレルによって生成されたポリペプチドからマルチマーが形成される場合、混合マルチマーは、各変異体のみによって形成される非混合マルチマーよりも高い機能活性を示すことがあります。このような場合、この現象は遺伝子内相補性（アレル間相補性とも呼ばれる）と呼ばれます。遺伝子内相補性は、真菌Neurospora crassa、Saccharomyces cerevisiae、Schizosaccharomyces pombe、細菌Salmonella typhimurium、ウイルスバクテリオファージ T4 [ 21 ]、RNA ウイルス[ 22 ] 、ヒトなど、さまざまな生物の多くの異なる遺伝子で実証されています。[ 23 ]このような研究では、同じ遺伝子に欠陥のある多数の変異がしばしば単離され、組換え頻度に基づいて直線状にマッピングされて、遺伝子の遺伝子地図が作成された。別途、変異体はペアワイズの組み合わせでテストされ、相補性が測定された。このような研究の結果の分析から、一般的に、遺伝子内相補性は、異なる欠陥を持つポリペプチドモノマーの相互作用によってマルチマーが形成されることから生じるという結論に至った。[ 24 ]マルチマーを形成するポリペプチドをコードする遺伝子は一般的であると思われる。データの解釈の1つは、ポリペプチドモノマーはマルチマー内でしばしば、遺伝子地図上の近傍の部位に欠陥のある変異ポリペプチドは機能の低い混合マルチマーを形成する傾向があり、一方、遠方の部位に欠陥のある変異ポリペプチドはより効果的に機能する混合マルチマーを形成する傾向があるように整列しているということである。自己認識とマルチマー形成に関与していると考えられる分子間力については、Jehleによって議論された。[ 25 ]
タンパク質複合体の分子構造は、 X線結晶構造解析、単粒子解析、核磁気共鳴などの実験的手法によって決定できます。タンパク質間ドッキングの理論的手法もますます利用可能になってきています。複合体の同定によく用いられる方法の1つは免疫沈降です。最近、Raicuらは生細胞内のタンパク質複合体の四次構造を決定する方法を開発しました。この方法は、スペクトル分解二光子顕微鏡と組み合わせたピクセルレベルのFörster共鳴エネルギー移動（FRET）効率の決定に基づいています。FRET効率の分布は、複合体の幾何学と化学量論を得るために、さまざまなモデルに対してシミュレートされます。[ 26 ]
多タンパク質複合体の適切な組み立ては、組み立てミスが壊滅的な結果を招く可能性があるため重要です。[ 27 ]経路の組み立てを研究するために、研究者は経路の中間段階を調べます。これを可能にする技術の1つがエレクトロスプレー質量分析法であり、これは異なる中間状態を同時に識別できます。これにより、ほとんどの複合体が秩序だった組み立て経路をたどるという発見に至りました。[ 28 ]無秩序な組み立てが可能な場合、無秩序な組み立ては凝集につながるため、秩序だった状態から無秩序な状態への変化は、複合体の機能から機能不全への移行につながります。[ 29 ]
タンパク質の構造は、多タンパク質複合体の組み立て方に影響を与えます。タンパク質間の界面は、組み立て経路を予測するために使用できます。[ 28 ]タンパク質の固有の柔軟性も影響を与えます。柔軟性の高いタンパク質ほど、相互作用に利用できる表面積が大きくなります。[ 30 ]
組み立てと分解は異なるプロセスであるが、両者は同種複合体と異種複合体の両方において可逆的である。したがって、全体的なプロセスは（分解）組み立てと呼ぶことができる。
ホモマルチマー複合体では、ホモマータンパク質は進化を模倣した方法で組み立てられます。つまり、組み立てプロセスの中間体は複合体の進化の歴史の中に存在します。[ 31 ] 反対の現象はヘテロマルチマー複合体で観察され、遺伝子融合は元の組み立て経路を維持する方法で起こります。[ 28 ]
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