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| 臨床データ | |
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| 発音 | / ˌ k l ɔːr d aɪ 。ə z ɪ ˈ p ɒ k s aɪ d / |
| 商号 | リブリウム、その他 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682078 |
| 扶養 義務 | 高い[1] |
| 依存症の 責任 | 適度 |
投与経路 | 経口 筋肉内投与 |
| 薬物クラス | ベンゾジアゼピン |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| 代謝 | 肝臓 |
| 代謝物 | • デスメチルクロルジアゼポキシド •デモキセパム •ノルダゼパム •オキサゼパム[3] |
| 消失半減期 | 5～30時間（活性代謝物デスメチルジアゼパム36～200時間：その他の活性代謝物にはオキサゼパムがある） |
| 排泄 | 腎臓 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.000.337 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 16 H 14 Cl N 3 O |
| モル質量 | 299.76 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
クロルジアゼポキシド（商品名リブリウムなど）は、ベンゾジアゼピン系の鎮静・催眠薬であり、不安、不眠症、アルコール、ベンゾジアゼピン、その他の薬物 からの離脱症状の治療に使用されます。
クロルジアゼポキシドの半減期は中～長めですが、その活性代謝物の半減期は非常に長いです。この薬には、健忘、抗けいれん、抗不安、催眠、鎮静、骨格筋弛緩作用があります。[4]
クロルジアゼポキシドは1958年に特許を取得し、1960年に医療用として承認されました。[5]これは合成された最初のベンゾジアゼピンであり、クロルジアゼポキシドの発見はまったくの偶然でした。[6]クロルジアゼポキシドと他のベンゾジアゼピンは当初広く一般に受け入れられましたが、その後広く一般に不評となり、その使用に関するより制限的な医療ガイドラインが推奨されました。[7]
医療用途
クロルジアゼポキシドは、重度で障害を負わせたり、受け入れがたい苦痛を強いる不安の短期（2～4週間）治療に適応します。また、急性 アルコール離脱症候群の治療薬としても適応があります。[8]
過敏性腸症候群の症状を緩和するために、固定用量薬であるリブラックスとして臭化クリジニウムと組み合わせて処方されることもあります。[9]
禁忌
以下の症状がある人はクロルジアゼポキシドの使用を避ける必要があります。
- 重症筋無力症
- アルコール、麻薬、その他の精神活性物質による急性中毒
- 運動失調症
- 重度の低換気
- 急性狭隅角緑内障
- 重度の肝不全（肝炎や肝硬変では排出が2分の1に減少する）
- 重度の睡眠時無呼吸
- ベンゾジアゼピン系の薬剤に対する過敏症またはアレルギー
クロルジアゼポキシドは、消失半減期が長く、蓄積のリスクがあるため、高齢者には不適切なベンゾジアゼピン系薬剤であると一般的に考えられています。 [10]ベンゾジアゼピン系薬剤は、高齢者、妊婦、小児、アルコールや薬物に依存している人、精神疾患を併発して いる人に使用する場合には特別な注意が必要です。[11]
妊娠
妊娠中のベンゾジアゼピンの安全性に関する研究は限られており、妊娠中のベンゾジアゼピンの使用は、利点がリスクを上回るかどうかに基づいて判断することが推奨されています。クロルジアゼポキシドを妊娠中に使用する場合、最小有効用量を可能な限り短期間使用することでリスクを軽減できます。一般的に、妊娠初期にはベンゾジアゼピンの使用は避けるべきです。クロルジアゼポキシドとジアゼパムは、他のベンゾジアゼピンと比較して妊娠中に使用するのに安全なベンゾジアゼピンの 1 つと考えられています。妊娠中のベンゾジアゼピンの使用による可能性のある副作用には、流産、奇形、子宮内発育遅延、機能障害、発がん性、変異誘発性などがあります。クロルジアゼポキシドは母乳に移行するため、授乳中も注意が必要です。 [12] [13]
副作用
クロルジアゼポキシドを含む鎮静剤や睡眠薬は死亡リスクの上昇と関連している。[14]研究には、リスクを過大評価する傾向、適応症による他のリスク因子との交絡の可能性、睡眠薬と他の適応症の薬剤との混同など、多くの限界があった。
クロルジアゼポキシドの一般的な副作用は以下の通りである: [15]
実験マウスの研究では、クロルジアゼポキシドは潜在学習を阻害する。ベンゾジアゼピンはベンゾジアゼピン受容体に作用して学習と記憶を阻害し、マウスのコリン作動性神経系の機能不全を引き起こす。[16]その後、学習障害はベンゾジアゼピン/ GABA活性の増加によって引き起こされることが判明した（そしてベンゾジアゼピンはコリン作動性系とは関連がない）。[17]さまざまなベンゾジアゼピン化合物の試験では、クロルジアゼポキシドがラットの5HT（セロトニン）のターンオーバーを最も大幅に低下させることが判明した。セロトニンは気分の調節に深く関わっており、クロルジアゼポキシドまたは他のベンゾジアゼピンを使用しているラットのうつ病感情の原因の1つである可能性がある。[18]
2020年9月、米国食品医薬品局（FDA）は、ベンゾジアゼピン系薬剤の警告欄を更新し、同クラスの薬剤すべてにおいて乱用、誤用、依存症、身体依存、離脱反応のリスクを一貫して記載することを義務付けた。[19]
寛容と依存
許容範囲
クロルジアゼポキシドなどのベンゾジアゼピンを慢性的に使用すると耐性が生じ、マウスの前脳におけるベンゾジアゼピン結合部位の数が減少する。[20]クロルジアゼポキシドを含むベンゾジアゼピンの広範なレビューを行った医薬品審査委員会は、耐性が生じるため、ベンゾジアゼピンの長期使用が不眠症の治療に有効であるという証拠はほとんどないと結論付けた。これは米国医学研究所およびホワイトハウス薬物政策局と米国国立薬物乱用研究所が実施した研究の結論と一致している。ベンゾジアゼピンは、連続使用後3～14日以内に睡眠促進特性を失う傾向があり、不安症の治療においては、耐性が生じるため、4か月の連続使用後もベンゾジアゼピンが不安症の治療に有効性を維持しているという説得力のある証拠はほとんどないと委員会は結論付けた。[21]
依存
クロルジアゼポキシドは、身体依存やベンゾジアゼピン離脱症候群を引き起こす可能性があります。クロルジアゼポキシドや他のベンゾジアゼピンからの離脱は、アルコールやバルビツール酸系薬剤で見られるのと同様の離脱症状を引き起こすことがよくあります。用量が高く、薬の服用期間が長いほど、不快な離脱症状を経験するリスクが高くなります。ただし、離脱症状は標準用量でも、短期間の使用でも発生する可能性があります。ベンゾジアゼピン治療は、ゆっくりと段階的に用量を減らして、できるだけ早く中止する必要があります。[22]
妊娠中にクロルジアゼポキシドを摂取すると、産後の ベンゾジアゼピン離脱症候群を引き起こす可能性がある。[23]
過剰摂取
クロルジアゼポキシドを過剰に摂取すると、次のような症状が現れることがあります。
クロルジアゼポキシドは、通常、特定の症候群に対して管理された条件下で使用され、同じクラスの新しい薬と比較すると使用頻度がはるかに低いため、臨床上の緊急状況で生命を脅かす懸念を引き起こす単独の薬として遭遇する可能性は低いです。このクラスの他の薬と同様に、クロルジアゼポキシドはベンゾジアゼピンと併用すると、全体として生命を脅かす傷害を引き起こす可能性が低くなりますが、これは、乱用される他の抑制薬との共汚染の一般的な発見や、すでに致命的となる可能性のある薬物誘発性呼吸抑制のエピソードに寄与する可能性を排除するものではありません。過剰摂取が疑われる場合は、支持療法と観察が最も頻繁に示され、症状の重症度と期間に応じて段階的に提供されます。フルマゼニルは、ベンゾジアゼピンの作用機序によって引き起こされる中枢神経系への有害な影響を特に打ち消す「解毒剤」として独自の位置づけにあるが、他の治療選択肢がある場合には症状の重症度との関連で一般的に適応されることはなく、また、潜在的な投与前に慎重に検討しなければならない多くの有害な結果を伴うことが多い。[24]
薬理学
クロルジアゼポキシドは、 GABA A受容体/イオンチャネル複合体の一部であるベンゾジアゼピンのアロステリック部位に作用し、抑制性神経伝達物質GABAのGABA A受容体への結合を増加させ、他のベンゾジアゼピンの作用と同様の中枢神経系および身体に対する抑制効果を生み出します。[25]クロルジアゼポキシドは抗けいれん薬です。[26]
クロルジアゼポキシドは、新生児の心臓を含むいくつかの臓器に優先的に蓄積されます。新生児では、どのような投与経路による吸収と蓄積のリスクが著しく高くなります。クロルジアゼポキシドは胎盤を急速に通過し、母乳にも排泄されるため、妊娠中および授乳中のクロルジアゼポキシドの中止が推奨されます。[27]クロルジアゼポキシドは、 ラットのプロラクチン放出も低下させます。[28]ベンゾジアゼピンは、マイクロモルのベンゾジアゼピン結合部位を介してCa2+チャネル遮断薬として作用し、動物の神経末端標本における脱分極感受性カルシウム取り込みを著しく阻害します。[29]クロルジアゼポキシドは、生体内でマウス海馬シナプトソームにおけるアセチルコリン放出を阻害します。これは、生体内でマウスをクロルジアゼポキシドで前処理した後、試験管内でナトリウム依存性の高親和性コリン取り込みを測定することで発見されました。これは、クロルジアゼポキシドの抗けいれん特性に役割を果たしている可能性があります。[30]
薬物動態
クロルジアゼポキシドは長時間作用型ベンゾジアゼピン系薬剤である。クロルジアゼポキシドの半減期は5～30時間であるが、活性ベンゾジアゼピン代謝物であるノルジアゼパムの半減期は36～200時間である。[31]クロルジアゼポキシドの半減期は高齢者では著しく長くなり、反復投与中に薬剤の作用が長引くだけでなく蓄積する可能性がある。60歳以上の人では半減期の長い活性代謝物の体内クリアランスが遅れるため、反復投与後の蓄積がさらに進み、薬剤の効果がさらに長引く。[32]
名前にもかかわらず、クロルジアゼポキシドはエポキシドではありません。
歴史
クロルジアゼポキシド（当初はメタミノジアゼポキシドと呼ばれていた）は、1950年代半ばに合成された最初のベンゾジアゼピンであった。この合成は、染料の一種であるキナゾリン-3-オキシドの研究から派生したものである。[33] 1957年の試験で、この化合物に催眠作用、抗不安作用、筋弛緩作用があることが明らかになり、偶然発見された。 「リブリウムとバリウムの化学的発展の物語は、スターンバックによって語られました。このクラスの化合物の発明に関係した偶然の幸運は、ベンゾジアゼピンの鎮静作用の発見における薬理学者の試行錯誤に匹敵します。1957 年のリブリウムの発見は、才能ある技術者であるベリル カペルの献身的な仕事と観察力によるところが大きいです。彼女は約 7 年間、ミャネシンを標準として、次にメプロバメートとクロルプロマジンが利用可能になるとそれらを使用して、筋弛緩作用の簡単な動物試験によって化合物をスクリーニングしていました。化学スタッフが中枢神経作用について提出したすべての化合物がスクリーニングされました。この一連の試験により、RO 5-0690 (リブリウム、クロルジアゼポキシド) がメプロバメートに類似しているがより強力であることが発見されました。」[34] 3 年後、クロルジアゼポキシドは治療用ベンゾジアゼピン薬としてリブリウムというブランド名で販売されました。クロルジアゼポキシドに続いて、1963年にジアゼパムがバリウムというブランド名で市場に登場し、その後数年から数十年にわたってさらに多くのベンゾジアゼピン化合物が続きました。[35]
1959 年には、2,000 人以上の医師と 20,000 人以上の患者がクロルジアゼポキシドを使用した。「現在入手可能な精神安定剤、精神活性剤、その他の精神治療薬とは化学的にも臨床的にも異なる」と説明された。研究中、クロルジアゼポキシドはマウス、ラット、猫、犬などの実験動物に筋弛緩と鎮静効果をもたらした。催眠状態を作り出すのに必要な量よりはるかに少ない量で、恐怖と攻撃性が解消された。クロルジアゼポキシドは抗けいれん作用においてフェノバルビタールと類似している。しかし、バルビツール酸塩のような催眠効果はない。動物実験はボストン動物園とサンディエゴ動物園で実施された。急性および慢性アルコール中毒、さまざまな精神病、神経症で入院した 42 人の患者がクロルジアゼポキシドで治療された。患者の大多数において、不安、緊張、運動興奮が「効果的に軽減」された。最も肯定的な結果はアルコール依存症患者において観察された。感情的要因を伴う潰瘍と皮膚疾患はクロルジアゼポキシドによって軽減されたと報告されている。 [36]
1963年、クロルジアゼポキシドの「簡易版」であるジアゼパム（バリウム）が、主に不安症状の緩和を目的に使用が承認された。睡眠関連の問題は、1972年に導入されたニトラゼパム（モガドン）、1979年に導入されたテマゼパム（レストリル）、 1975年に導入されたフルラゼパム（ダルマネ）で治療された。[37]
娯楽目的の使用
1963年、国立精神衛生研究所中毒研究センターのカール・F・エッシグは、メプロバメート、グルテチミド、エチナメート、エトクロルビノール、メチプリロン、クロルジアゼポキシドは、その有用性に「ほとんど疑問の余地はない」薬物であると述べた。しかし、エッシグは、これらの「新しい製品」を、習慣性があることがより広く知られているバルビツール酸のような「中毒性の薬物」と名付けた。彼は、クロルジアゼポキシドの90日間の研究について言及し、その結果、68人の使用者の自動車事故率が通常の10倍高いという結論に達した。参加者の1日の投与量は5〜100ミリグラムであった。[38]
クロルジアゼポキシドは乱用の可能性がある薬物であり、処方されていない薬物使用者の尿サンプルで頻繁に検出されます。[39]
法的地位
国際的には、クロルジアゼポキシドは向精神薬に関する条約に基づくスケジュールIVの規制薬物である。[40]
毒性
動物
クロルジアゼポキシド、ニトラゼパム、ジアゼパムのマウス精子に対する毒性を評価する実験室試験では、クロルジアゼポキシドが精子に毒性を引き起こし、精子頭部の形状と大きさの両方に異常が生じることが判明した。しかし、ニトラゼパムはクロルジアゼポキシドよりも深刻な異常を引き起こした。[41]
可用性
クロルジアゼポキシドは、世界中で、単独または他の薬剤との併用で、さまざまな剤形で入手可能です。クリジニウムとの併用ではノルマキシンCCとして、ジサイクロミンとの併用ではIBS用のノルマキシンとして、抗うつ薬アミトリプチリンとの併用ではリムビトロールとして使用されています。[42]
参照
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外部リンク
- Rx-List.com - クロルジアゼポキシド
- Inchem.org - クロルジアゼポキシド
- 米国国立医学図書館: 薬物情報ポータル - クロルジアゼポキシド