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| 臨床データ | |
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| 商号 | デラシン |
投与経路 | オーラル |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| 代謝 | 肝臓 |
| 代謝物 | N-デスメチルアジナゾラム
N, N-ジデスメチルアジナゾラムエスタゾラム α-ヒドロキシアルプラゾラム |
| 消失半減期 | 3時間未満 |
| 排泄 | 腎臓 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C19H18ClN5 |
| モル質量 | 351.84 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 171～172.5℃（339.8～342.5℉） |
| 水への溶解度 | ログP: 4.16
ジクロロメタンおよびメタノールに可溶 塩（メシル酸塩）水への溶解度 mg/mL（20 °C） |
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| （確認する） | |
アディナゾラム[1]（商品名デラシン）は、トリアゾール環が融合したベンゾジアゼピン（BZD）であるトリアゾロベンゾジアゼピン（TBZD）クラスの精神安定剤です。抗不安薬、[2]抗けいれん薬、鎮静薬、抗うつ薬[3] [4]の特性があります。アディナゾラムはジャクソン・B・ヘスターによって開発されました。ヘスターは自身が開発したアルプラゾラムの抗うつ特性を強化しようとしていました。[5]アディナゾラムはFDAの承認を受けておらず、一般市場で入手可能になったことはありませんが、デザイナードラッグとして販売されています。[6]
化学情報
反応性
アジナゾラムの構造には、複数の反応性部位が含まれています。1 つ目はジメチルアミンで、これは弱塩基性で pKa は 6.30 であり、生理学的 pH 下では化合物の 5% 以上がプロトン化されます。3 級アミンは、水素架橋を形成する能力があるため、タンパク質結合にも重要であり、脱メチル化による代謝のターゲットである可能性もあります。ジメチルアミンは酸化分解に対しても不安定であり、その結果、メチル基が 1 つ失われ、N-デスメチルアジナゾラムが形成されます。ジメチルメタナミン全体が酸化分解によって失われ、エスタゾラムが形成される可能性もあります。2 つ目の反応性基は、4 位の窒素です。pKa は 5.09 であり、生理学的 pH レベルよりも低い pH レベルでのみプロトン化されます。プロトン化後、基は水和に対して不安定であり、その結果、ジアゼピン環が開きます。その後、エチルアミンが切断されるか、環が再び閉じられ、他の構造になります。
合成
アジナゾラムを合成する論理的な方法の 1 つは、ベンゾジアゼピン前駆体を反応させることです。Hester らがたどった 1 つの経路は、7-クロロ-2-ヒドラジニル-5-フェニル-3H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンから始まります。最初に、 β-アラニンと無水フタル酸からN -フタルイミドイル-β-アラニンがin situ で生成されます。溶液を冷却し、カルボニルジイミダゾールで処理します。次に、7-クロロ-2-ヒドラジニル-5-フェニル-3H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンを溶液に加え、室温で 18 時間反応させます。この手順の後、酢酸エチル溶媒和物が生成され、2-(2-(8-クロロ-6-フェニル-4H-ベンゾ[f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンが得られた。続いて、2-(2-(8-クロロ-6-フェニル-4H-ベンゾ[f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンを88%ギ酸および37%水性硝酸溶液で処理した。ホルムアルデヒド（3:2 mol/mol）を窒素雰囲気下、100 °Cで1時間加熱すると、2-（2-（4-（2-ベンゾイル-4-クロロフェニル）-5-（ジメチルアミノ）メチル）-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）エチル）イソインドリン-1,3-ジオンが生成した。この段階でジアゼピン環が切断され、フタル酸エステルが転移する。最後の段階では、ヒドラジン水和物を使用して窒素雰囲気下、70 °Cで1時間30分加熱することでジアゼピン環が再形成され、アジナゾラムが形成される。[7]
アジナゾラムを合成する別の方法は、Gallらが行ったように、エスタゾラムを経由する方法です。合成中、ビス (ジメチルアミノ) メタンを DMF に溶解し、0 °C まで冷却します。次に、溶液を DMF 中の塩化アセチルで処理して、ジメチル (メチレン) アンモニウム塩化物塩を形成します。次に、溶液に K 2 CO 3を加え、続いて DMF 中のエスタゾラム溶液を加えます。次に、混合物を 60 °C で 3 時間加熱し、後処理後にアジナゾラムを得ます。[8]
使用目的と目的
アディナゾラムは、主に抗不安作用のために使用されます。序論で述べたように、また分子作用機序でさらに説明するように、アディナゾラムはベンゾジアゼピンの誘導体であり、中枢神経系のGABA受容体に作用してGABAの抑制効果を促進します。これにより鎮静効果が得られ、不安障害、パニック障害の治療や抗うつ剤として適しています。[9]
アムステルダムら [10]の論文では、大うつ病の研究診断基準を満たす外来患者43名を対象に研究が行われました。患者はアジナゾラムまたはイミプラミンのいずれかをランダムに投与されました。薬剤の投与量は忍容性と必要性に基づいて調整され、毎週さまざまな尺度を使用して臨床評価と評価が行われました。
アディナゾラムは大うつ病の治療においてイミプラミンと同等の効果があり、メランコリー型うつ病にも同様の効能があることが判明しました。アディナゾラムには眠気/鎮静、口渇、便秘、かすみ目、吐き気/嘔吐/下痢、神経過敏、頭痛などの副作用がありました。しかし、眠気/鎮静を除いて、イミプラミンよりも副作用は少なかったです。この研究は、アディナゾラムが治療効果のある有望な代替薬になる可能性があることを示唆していますが、臨床プロファイルと安全性を明らかにするにはさらなる研究が必要です。
可用性
アディナゾラムは 1980 年代から 1990 年代にかけて抗うつ剤として開発され、試験されましたが、最初の評価期間の後に研究と試験は減少しました。その薬理特性のさらなる調査に関する情報は限られています。1990 年代に FDA がアディナゾラムを拒否したため、主流の医療用途から姿を消しました。
この拒否後、アディナゾラムは2015年頃に再登場し、デザイナードラッグとして市場で使用されています。この地位と機能の変化により、医療以外の分野でのその使用について疑問が生じています。デザイナードラッグは、化学組成が改変されており、誤用されやすいため、規制当局にとって課題となることがよくあります。
副作用
アディナゾラムを使用すると、短期的にも長期的にもさまざまな副作用が起こる可能性があります。まず、短期的によく見られる副作用としては、眠気、鎮静、軽度の認知障害などが挙げられます。[10] [11]
過剰摂取により、筋力低下、運動失調、構音障害、特に子供では逆説的興奮が起こる可能性があり、さらに重篤な場合には反射神経の低下、混乱、昏睡が起こることもあります。 [12]
アディナゾラム（30mgと50mg）の主観的効果と乱用可能性をジアゼパム、ロラゼパム、プラセボと比較したヒト研究では、アディナゾラムが最も「精神的および肉体的鎮静」と最も大きな「精神的不快感」を引き起こすことが示されました。[13]
長期的には、アディナゾラムを長期使用すると耐性が生じ、同じ治療効果を得るためにより高い用量が必要になる可能性があります。その結果、用量を増やすと副作用や潜在的な合併症のリスクが高まる可能性があります。アディナゾラムを長期使用すると依存症になる可能性があり、不安症状を管理するために心理的および身体的に薬剤に依存するようになる可能性があります。[14] [15]急激な用量減少は、反跳性不安や不眠症から発作などのより重篤な症状に至るまで、離脱症状を引き起こす可能性があるため、依存症は大きな課題となります。さらに、アディナゾラムを長期使用すると認知障害に寄与し、記憶、集中力、および全体的な認知機能に影響を与える可能性があります。 [16] [11]
薬力学と薬物動態
アディナゾラムは、ヒトの主な活性代謝物である代謝物 N-デメチルアディナゾラム（NDMAD）のプロドラッグである。[17]しかし、アディナゾラムとその他の代謝物であるジ-N-デメチルアディナゾラム、⍺-ヒドロキシ-アルプラゾラム、エストラゾラムは、それ自体が活性化合物である。[17]これらは、GABA A受容体のサブセットである（中枢）ベンゾジアゼピン受容体（BzR）に正のアロステリックに結合することにより、中枢神経系（CNS）に作用する。[9] [18] [19]アディナゾラムは GABA A受容体に対して高い親和性を有するが、その代謝物は [ 3 H] フルニトラゼパム（使用放射性標識）の結合を 20～40 倍阻害する
(GABA) A受容体は、脳内の主要な抑制性神経伝達物質であるγ-アミノ酪酸（GABA）の放出に反応し、ニューロンの活動を調整する上で重要な役割を果たします。[9] GABAA受容体はシナプスに位置するタンパク質複合体です。このタンパク質は、神経細胞膜を介して塩化物イオンを伝導するリガンド依存性イオンチャネル（イオンチャネル型受容体）です。[9]この複合体は、2つの⍺、2つのβ、および1つのγの5つのサブユニットで構成されています。 GABA は ⍺ と β サブユニットの界面（2 つの結合部位）に結合しますが、ベンゾジアゼピンは ⍺ と γ サブユニットの界面に結合します。しかし、ベンゾジアゼピンの結合は、ベンゾジアゼピン受容体と呼ばれる ⍺ 1、 ⍺ 2、 ⍺ 3、 ⍺ 5の ⍺ 品種にヒスチジン残基がある場合にのみ可能です。[9] [20]アジナゾラムまたは他のベンゾジアゼピンの結合は、ベンゾジアゼピン受容体の構造変化を誘発して GABA への親和性を高め、神経活動を低下させることでアゴニストとして機能します。この神経活動の低下により、観察された臨床効果が説明されます。ベンゾジアゼピンの異なる薬理学的特性は、⍺ サブユニットの多様性に起因する可能性があります。 ⍺ 1サブユニットは鎮静作用、順行性健忘作用、抗けいれん作用に必要であり、抗不安作用と筋弛緩作用に必要な⍺ 2サブユニットは、 ⍺ 2、⍺ 3、および⍺ 5サブユニットを含むGABAA受容体によって媒介されます。[20]
ニューロンの発火は、休止時には負である膜電位が閾値または活動電位に達するまで増加または脱分極したときに起こります。この電位に達すると、電位依存性ナトリウムチャネルが開き、ナトリウムが細胞内に流入します。GABAがGABA-A受容体に結合すると、塩化物イオンが細胞内に流入して膜電位が減少または分極し、これを防ぎます。[21] [22]アジナゾラムまたは他のベンゾジアゼピンの結合により塩化物イオンの流入が増加し、膜電位の分極が増加します。[9] [18] [19]
代謝
アジナゾラムには活性代謝物があることが、1984年8月のThe Journal of Pharmacy and Pharmacology誌で報告された。[17]主な代謝物はN-デスメチルアジナゾラムである。[23] NDMADは、その前駆体と比較してベンゾジアゼピン受容体に対する親和性が約25倍高く、経口投与後にベンゾジアゼピン様効果を発揮する。[1]複数のN-脱アルキル化によりジメチルアミノメチル側鎖が除去され、効力に差が生じる。[23]他の2つの代謝物は、α-ヒドロキシアルプラゾラムとエスタゾラムである。[24]同誌の1986年8月号で、Sethy、Francis、Dayは、プロアディフェンがN-デスメチルアジナゾラムの形成を阻害することを報告した。[25]
アディナゾラムは摂取後、主に肝経路と腸経路によるN-脱アルキル化によって代謝される。アディナゾラムはCYP3A4基質であるため、経口摂取後、腸および肝臓で活性代謝物に変換される可能性があるが、腸内代謝は肝代謝の前に重要な役割を果たしている。CYP3A4は腸と肝臓の酵素であり、薬物代謝に重要な役割を果たしている。したがって、アディナゾラムの腸内代謝経路の研究は、この物質の全体的な薬理を理解するためにも重要である。[2] [6] [24] [26]
いくつかの研究によると、アジナゾラムの主な代謝物は、CYP3A4などのシトクロムP450酵素によって触媒される酸化反応を伴うフェーズ1代謝物としても知られ、モノ-N-デスメチルアジナゾラム（活性代謝物）と（N、N-ジ）デスメチルアジナゾラムです。モノ-N-デスメチルアジナゾラムは、窒素に結合したメチル基がN-脱アルキル化によって除去されるアジナゾラムの変換によって形成され、この活性代謝物はさらにデスメチルアジナゾラムに代謝され、別のメチル基が除去されて水素原子に置き換えられます。デスメチルアジナゾラムの脱アミノ化により中間代謝物が形成され、これがα-ヒドロキシ化されてα-ヒドロキシ-アルプラゾラムが形成されるか、側鎖が切断されてエスタゾラムが形成されますが、これらは微量代謝物です。[2] [24] [26] [27] [6] [17] [28]アディナゾラムとその代謝物の代謝。
参照
参考文献
- ^ ab FR 2248050、「4,5-ジヒドロ-4h-s-トリアゾロ（4,3-a）（1,4）ベンゾジアゼピン - 中枢神経抑制剤、抗けいれん剤、抗攻撃剤および身体反射」、1977年1月21日発行、Ciba-Geigy AGおよびNovartis AGに譲渡。
- ^ abc Venkatakrishnan K、von Moltke LL、Duan SX、Fleishaker JC、Shader RI、Greenblatt DJ (1998 年 3 月)。「ヒトにおけるアジナゾラムおよび N-デスメチルアジナゾラムの肝臓生体内変換に関与する酵素の速度論的特徴付けと同定」。The Journal of Pharmacy and Pharmacology。50 ( 3 ): 265–274。doi : 10.1111/ j.2042-7158.1998.tb06859.x。PMID 9600717。S2CID 33656240 。
- ^ Dunner D、Myers J、Khan A、Avery D、Ishiki D、Pyke R (1987 年 6 月)。「アディナゾラム - 新しい抗うつ薬: 大うつ病の外来患者を対象としたプラセボ対照二重盲検試験の結果」。Journal of Clinical Psychopharmacology。7 ( 3): 170–172。doi : 10.1097 /00004714-198706000-00010。PMID 3298327。
- ^ Lahti RA、Sethy VH、 Barsuhn C、 Hester JB (1983 年 11 月)。「抗うつ薬アディナゾラム (トリアゾロベンゾジアゼピン) の薬理学的プロファイル」。Neuropharmacology。22 (11): 1277–1282。doi : 10.1016 / 0028-3908(83)90200-9。PMID 6320036。S2CID 667962。
- ^ 「Discovers Award 2004」（PDF）。特別出版物。米国研究製薬工業協会。2004年4月。39ページ。2006年8月24日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。 2006年8月18日閲覧。
- ^ abc Moosmann B, Bisel P, Franz F, Huppertz LM, Auwärter V (2016年11月). 「デザイナーベンゾジアゼピンの特性評価とin vitro第I相ミクロソーム代謝 - アディナゾラム、クロニプラゼパム、フォナゼパム、3-ヒドロキシフェナゼパム、メチゾラム、ニトラゾラムを含む最新情報」Journal of Mass Spectrometry . 51 (11): 1080–1089. Bibcode :2016JMSp...51.1080M. doi :10.1002/jms.3840. PMID 27535017.
- ^ Hester JB、Rudzik AD、VonVoigtlander PF (1980 年 4 月)。「抗不安薬および抗うつ薬として作用する 1-(アミノアルキル)-6-アリール-4-Hs-トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン」。Journal of Medicinal Chemistry。23 ( 4): 392–402。doi :10.1021/jm00178a009。PMID 6103958 。
- ^ Gall M, Kamdar BV, Lipton MF, Chidester CG, Duchamp DJ (1988年11月). 「ジメチル(メチレン)アンモニウムクロリドによる複素環化合物のマンニッヒ反応: エスタゾラムからアジナゾラムへの高収率、ワンステップ変換」. Journal of Heterocyclic Chemistry . 25 (6): 1649–1661. doi :10.1002/jhet.5570250610. ISSN 0022-152X.
- ^ abcdef Seeman P (2009年3月). 「統合失調症におけるグルタミン酸とドーパミンの成分」. Journal of Psychiatry & Neuroscience . 34 (2): 143–149. doi : 10.4103/0973-1229.58825 . PMC 3043325 .
- ^ ab Amsterdam JD、Kaplan M、Potter L、Bloom L、Rickels K (1986年4月)。「大うつ病性障害の治療における、新しいトリアゾロベンゾジアゼピンであるアディナゾラムとイミプラミン」。精神薬理学。88 (4): 484–488。doi : 10.1007 / BF00178511。PMID 3085137 。
- ^ ab Linnoila M、Stapleton JM、Lister R、Moss H、Lane E、Granger A、他 (1990 年 4 月)。「アディナゾラムとジアゼパム単独およびエタノールとの併用による、健康なボランティアにおける精神運動能力と認知能力および自律神経系の反応性への影響」。European Journal of Clinical Pharmacology。38 ( 4 ): 371–377。doi :10.1007/BF00315578。PMID 2344860 。
- ^ 「アディナゾラム」. DrugBank.
- ^ Bird M, Katz D, Orzack M, Friedman L, Dessain E, Beake B, et al. (1987). 「アディナゾラムの乱用可能性：ジアゼパム、ロラゼパム、プラセボとの比較」（PDF） 。NIDA研究モノグラフ第81号。 2016年12月22日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。 2015年12月17日閲覧。
- ^ Brunetti P、Giorgetti R、Tagliabracci A、Huestis MA 、Busardò FP（2021年6月）。「デザイナーベンゾジアゼピン：毒性学と公衆衛生リスクのレビュー」。医薬品。14 （6）：560。doi ：10.3390 / ph14060560。PMC 8230725。PMID 34208284。
- ^ Owen RT、Tyrer P (1983年4月)。「ベンゾジアゼピン依存症。証拠のレビュー」。薬物。25 ( 4):385–398。doi : 10.2165 /00003495-198325040-00003。PMID 6133736 。
- ^ Stewart SA (2005). 「ベンゾジアゼピンの認知機能への影響」臨床精神医学ジャーナル66 (Suppl 2): 9–13. PMID 15762814.
- ^ abcde Sethy VH、Collins RJ、Daniels EG（1984年8月）。「アディナゾラムとその代謝物の生物学的活性の測定」。The Journal of Pharmacy and Pharmacology。36（8）：546–548。doi ： 10.1111 /j.2042-7158.1984.tb04449.x。PMID 6148400。S2CID 21094654。
- ^ ab Tamama K、Lynch MJ (2019)。「新たに出現した乱用薬物」。Nader MA、Hurd YL（編）著。物質使用障害。実験薬理学ハンドブック。第258巻。Cham：Springer International Publishing。pp.463–502。doi ： 10.1007 /164_2019_260。ISBN 978-3-030-33678-3. PMID 31595417。
- ^ ab Hayhoe B、Lee-Davey J (2018年7月)。「ベンゾジアゼピン乱用への取り組み」。BMJ。362 : k3208。doi : 10.1136 / bmj.k3208。PMC 6065205。PMID 30054270。
- ^ ab Tan KR、Rudolph U、 Lüscher C (2011年4月)。「ベンゾジアゼピン中毒：GABAA受容体サブタイプと依存症」。Trends in Neurosciences。34 ( 4 ): 188–197。doi :10.1016/j.tins.2011.01.004。PMC 4020178。PMID 21353710。
- ^ ベン・アリ Y、カジポフ R、ライネクーゲル X、カイヤール O、ガイアルサ JL (1997 年 11 月)。 「GABAA、NMDA、AMPA 受容体: 発達的に調節される「トロワの精神」「神経科学の動向.20 (11):523–529.doi : 10.1016/S0166-2236(97) 01147-8.PMID9364667 .
- ^ Taketo M, Yoshioka T (2000年3月). 「ラット海馬におけるGABA(A)受容体介在電流の発達的変化」. Neuroscience . 96 (3): 507–514. doi :10.1016/s0306-4522(99)00574-6. PMID 10717431.
- ^ ab Peng GW (1984年8月). 「液体クロマトグラフィーによる血漿中のアディナゾラムの分析」. Journal of Pharmaceutical Sciences . 73 (8): 1173–1175. doi :10.1002/jps.2600730840. PMID 6491930.
- ^ abc Fraser AD、Isner AF、Bryan W (1993 年 11 月～12 月)。「Emit dau および FPIA ベンゾジアゼピン アッセイによるアディナゾラムとその主要代謝物の尿中スクリーニングと HPLC による確認」。Journal of Analytical Toxicology。17 ( 7): 427–431。doi : 10.1093 /jat/17.7.427。PMID 8309217 。
- ^ Sethy VH、Francis JW、 Day JS (1986 年 8 月)。「プロアディフェンのアディナゾラム代謝に対する影響」。The Journal of Pharmacy and Pharmacology。38 ( 8): 631–632。doi : 10.1111 /j.2042-7158.1986.tb03099.x。PMID 2876087。S2CID 9394686。
- ^ ab Fleishaker JC、Phillips JP、Smith TC 、 Smith RB (1989 年 5 月)。「高齢者におけるアディナゾラムの複数回投与の薬物動態と薬力学」。製薬研究。6 (5): 379–386。doi : 10.1023 /A:1015975214070。PMID 2748528 。
- ^ Ajir K, Smith M, Lin KM, Fleishaker JC, Chambers JH, Anderson D, et al. (1997年2月). 「アディナゾラムの薬物動態と薬力学：多民族比較」. Psychopharmacology . 129 (3): 265–270. doi :10.1007/s002130050189. PMID 9084065.
- ^ Wu D, Fu L (2023年12月). 「デザイナーベンゾジアゼピンの検出における最近の知見と進歩：簡単なレビュー」. Arhiv Za Higijenu Rada I Toksikologiju . 74 (4): 224–231. doi :10.2478/aiht-2023-74-3771. PMC 10750316. PMID 38146763 .