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| ガブラ2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | GABRA2、γ-アミノ酪酸A型受容体α2サブユニット | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：137140; MGI : 95614;ホモロジーン: 20217;ジーンカード：GABRA2; OMA :GABRA2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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γ-アミノ酪酸受容体サブユニットα-2は、ヒトではGABRA2遺伝子によってコードされるタンパク質である。[4]
GABRA2 は、リガンド依存性塩素イオンチャネルであるGABA-A受容体の一部であるアルファサブユニットであり、哺乳類の脳内の主要な抑制性神経伝達物質であるGABAによって活性化されます。これらのチャネルの塩素イオン伝導性は、 GABA-A受容体に結合するベンゾジアゼピン（向精神薬）などの薬剤によって調節できます。
GABA-A受容体は、2つのアルファサブユニット、2つのベータサブユニット、および1つのガンマサブユニットで構成されています。GABRA2を含む少なくとも16の異なるサブユニットが特定されています。[5]この受容体は主に海馬などの脳の特定の領域に存在します。[6]
サブユニットアイソフォームは、成長過程を通じて脳のさまざまな場所に見られます。サブユニットの組み合わせは、薬理学的および生物物理学的特性に大きな影響を与えます。[7] GABRA2は、感情と行動の制御に重要な役割を果たす抗不安活性を媒介することがわかっています。ほとんどのGABRA2の改変は、アルコール依存症と青年期の行動に関連していることが判明しています。
構造
GABRA2 は、GABA 受容体に見られる 16 の異なるアルファサブユニットの 1 つです。GABA-A は、2 つのアルファサブユニット、2 つのベータサブユニット、および 1 つのガンマサブユニットを含む五尺体です。[6] GABA-A 受容体構造に見られるさまざまなサブユニットアイソフォームが、その機能に影響を及ぼします。GABRA2 は、最も一般的な発現 α2β3γ2 の一部として見られることが最も多く、すべての GABA-A 受容体の 13% に見られます。[7] サブユニット GABRA2 は、主に海馬および/または前脳に見られます。GABA-A 受容体に見られる他のアルファサブユニットと比較して、脳の領域に限定されています。すべての GABA-A 受容体の 35% に存在し、 GABRA1およびさまざまなベータサブユニットに次いで 4 番目に多いサブユニットです。すべてのサブユニットと同様に、構造的に異なるタンパク質から作られています。このサブユニットの存在により、向精神薬の一種であるベンゾジアゼピンの結合が容易になる。[6]
関数
GABRA2はニューロン間の情報処理に必要な神経活動を媒介する。[6] GABRA2はGABA-A受容体の一部を形成しているため、 Cl-イオンを膜に輸送する役割を担っている。Cl-の流入は膜の過分極を引き起こし、抑制作用につながる。
GABRA2は不安のリスクを高めるため、行動障害の治療のターゲットとなっています。[8]行動障害の例としては、不安、アルコール依存症、薬物使用などがあります。GABRA2はベンゾジアゼピンの結合部位です。ベンゾジアゼピンは不安を軽減することが知られている向精神薬です。ベンゾジアゼピンはGABRA2に結合して塩素チャネルを開き、膜の過分極を引き起こします。[9]ジアゼパムなどの他の抗不安薬は、GABA-Aのこのアルファサブユニットを標的にして阻害効果を引き起こします。[6]
GABRA2は島皮質を活性化することで報酬行動と関連している。[8]島皮質は感情を司る大脳皮質の一部である。報酬行動におけるGABRA2の役割は、アルコール依存症や薬物使用行動のリスクが高いことを説明している。
臨床的意義
GABRA 2 は抗不安作用を媒介するため、感情制御の重要な受容体です。GABRA2 のいくつかの発達段階は、成人のアルコール依存症や青年期の行動などの行動に影響を及ぼすことが示されています。
アルコール依存症
GABRA2サブユニットは抗不安作用を媒介するため、エタノールの長期使用や離脱はGABA-A受容体の依存性変化を引き起こす可能性がある。[6]
アルコールが脳内に存在すると、2種類の受容体に影響を及ぼします。GABA-A（抑制性受容体）とグルタミン酸（興奮性受容体）です。GABA受容体では、アルコール基質がアロステリックに結合し、GABA受容体の抑制活性が高まります。GABA受容体にさらなる抑制効果を与えるだけでなく、アルコール基質はグルタミン酸受容体に結合し、その興奮活性をブロックします。アルコールはこれらの代謝経路の両方に作用し、長期使用後に脳が記憶を作ったり、よく考え抜かれた決定を下したり、衝動を制御したりするのを妨げます。[10]
アルコール依存症の遺伝学に関する共同研究（COGA）では、染色体4pにアルコール依存症が同定され、SNP遺伝子型判定と遺伝的変異の測定により、ヨーロッパ系およびアフリカ系祖先におけるGABRA2とアルコール依存症との関連性が明らかになった。これらの発見のほとんどは、早期のアルコール摂取および薬物依存と強く関連していた。これらの発見に加えて、COGAの研究者らはGABRA2が衝動性と関連していることを特定し、EEG -βなどアルコールの影響を受ける他の表現型も発見した。[11]
思春期の行動
国際行動神経遺伝学会は、GABA-A受容体のβ1サブユニットと報酬感受性行動脳領域の興奮性との間に関連性があることを発見した研究をレビューしました。この2つの関連性は、GABRA2変異の不適切さが依存症などの精神障害の発症を引き起こす可能性があることを示唆しています。依存症行動は攻撃的かつ反抗的なものとして見られることがありますが、これらの行動のほとんどは遺伝的要因と環境的要因の両方によって引き起こされる可能性があります。[12]
GABRA2 遺伝子は、衝動制御の欠如など、さまざまな行動特性に関連付けられています。GARBRA2 遺伝子内の少なくとも 11 の単一ヌクレオチド多型 (SNP) は衝動性と相関しており、そのうち 4 つはアルコール依存症でも発見されています。島皮質と側坐核の神経活動が上昇していました。[12]ラットなどの動物では、人生の早い段階でストレスにさらされた人のアルコール消費量の増加と衝動性の増加との間に関係が見られました。この衝動性は、特定の神経領域にある GABRA2 を含む GABA-A 受容体を薬理学的に処理することで逆転させることができます。[12]
参照
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000151834 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「GABRA2 γ-アミノ酪酸A型受容体α2サブユニット [Homo sapiens (ヒト)]」。遺伝子 - NCBI。
- ^ 「Entrez Gene: GABRA2 ガンマアミノ酪酸 (GABA) A 受容体、アルファ 2」。
- ^ abcdef Hanns S, Möhler H (2007). GABA受容体. ニューヨーク: Humana Press. pp. 23–31, 69–87, 87–111. ISBN 978-1-59745-465-0。
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さらに読む
- Engin E、Liu J、Rudolph U (2012年11 月)。「α2 含有 GABA(A) 受容体: CNS 障害に対する新しい治療戦略の開発のターゲット」。薬理学と治療学。136 (2): 142–152。doi : 10.1016 / j.pharmthera.2012.08.006。PMC 3478960。PMID 22921455。
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外部リンク
- GABRA2+タンパク質、+ヒト、米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)