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| ガブラ3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | GABRA3、γ-アミノ酪酸 A 型受容体 α3 サブユニット、γ-アミノ酪酸 A 型受容体 α3 サブユニット | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 305660; MGI : 95615;ホモロジーン: 20218;ジーンカード：GABRA3; OMA :GABRA3 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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γ-アミノ酪酸受容体サブユニットα-3は、ヒトではGABRA3遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5]
関数
GABAは哺乳類の脳の主要な抑制性神経伝達物質であり、リガンド依存性塩素イオンチャネルであるGABA A受容体に作用します。これらのチャネルの塩素イオン伝導性は、GABA A受容体に結合するベンゾジアゼピンなどの薬剤によって調節できます。GABA-A 受容体には少なくとも 16 の異なるサブユニットが同定されています。[5] GABA 受容体は、細胞外リガンド結合ドメインと膜に不可欠なイオンチャネルドメインを持つ 5 つのサブユニットで構成されています。これらの受容体にリガンドが結合すると、チャネルが活性化されます。[6]
サブユニット選択性リガンド
最近の研究では、 α3サブユニットを含むGABA A受容体に選択的なリガンドがいくつか生み出されている。α3サブタイプ選択的作動薬は、鎮静、健忘、運動失調を起こさずに抗不安作用を発揮する。[7]選択的α3作動薬は依存性もないことが示されている[8]ため、現在市販されている薬剤よりも優れている可能性がある。
アゴニスト
- アディピプロン
- PWZ-029 (α 3の部分アゴニスト、α 5の部分インバースアゴニスト)
- TP003（α3の選択的完全作動薬）
逆作動薬
RNA編集
| GABA-3エクソン9の編集要素 | |
|---|---|
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| 識別子 | |
| シンボル | ギャバ3 |
| Rfam | RF01803 |
| その他のデータ | |
| RNAタイプ | シス-reg ; |
| ドメイン | 真核生物; |
| それで | 0005836 ... |
| PDB構造 | PDBe |
GABRA3転写産物はADARファミリーの酵素によってpremRNA編集を受ける。[9] A-to-I編集はイソロイシンコドンをメチオニン残基のコードに変更する。この編集は脳の発達に重要であると考えられており、出生時の編集レベルは低く、成人の脳ではほぼ100%になる。[9]
編集はエクソン9にあるRNAステムループで起こる。[9]構造化された遺伝子座は、ヒトゲノムの特殊なバイオインフォマティクススクリーニング[10]を使用して特定された。編集の提案された機能は、GABA受容体の塩化物透過性を変化させることである。[9]
発見当時、Kv1.1 mRNAは編集配列と編集相補配列の両方を含む唯一の既知の哺乳類コード部位であった。 [11]
タイプ
A から I への RNA 編集は、RNA に作用するアデノシン脱アミナーゼ(ADAR)のファミリーによって触媒され、これらは pre-mRNA の二本鎖領域内のアデノシンを特異的に認識し、それらを脱アミノ化してイノシンにします。イノシンは、細胞の翻訳機構によってグアノシンとして認識されます。ADAR ファミリーには ADAR 1 ～ 3 の 3 つのメンバーがあり、酵素的に活性なメンバーはADAR1とADAR2のみです。ADAR3は脳で制御的な役割を果たしていると考えられています。ADAR1 と ADAR 2 は組織で広く発現していますが、ADAR3 は脳に限定されています。RNA の二本鎖領域は、編集部位に近い領域内の残基間の塩基対形成によって形成され、残基は通常は隣接するイントロンにありますが、エクソン配列の場合もあります。編集領域と塩基対を形成する領域は、編集相補配列 (ECS) として知られています。
位置
編集部位はこれまで一塩基多型であると考えられていた。[12]編集部位はエクソン9の膜貫通ドメイン3のアミノ酸5にある。予測される二本鎖RNA構造は、編集部位の3つの膨らみとミスマッチによって中断されている。二本鎖領域の長さは22塩基対である。KCNA1遺伝子産物の編集と同様に、[11]編集領域と編集相補配列は両方ともエクソン領域にある。GABRA3のpre=mRNAでは、両方ともエクソン9内にある。[9]受容体の他のサブユニットは、予測される二次構造が編集される可能性が低いため、編集されないと考えられている。また、アルファサブユニット1と6は、アルファサブユニット3の編集部位に対応する部位にアデノシンではなくウリジンを持っています。 [9]点突然変異実験により、編集部位から15ヌクレオチド離れたシチジンが、編集された塩基の反対側の塩基であることが判明しました。[9]エクソン9をコードするGABRA3ミニ遺伝子をADAR1または-2のいずれか、またはいずれも使用せずにHEK293細胞に共導入したところ、両方の活性ADARがエクソン9の部位を効率的に編集できることが判明しました。[9]
規制
α3サブユニットのmRNA発現は発達的に制御されている。出生時には前脳組織で優勢なサブユニットであり、αサブユニット1が優位になるにつれて徐々にその重要性は低下する。また、マウスの実験では、出生時の50％から成人ではほぼ100％にまでpre-mRNAα3サブユニットの編集が増加することが実証されている。[9]海馬では編集レベルが低い[13]
保全
カエルとフグのGABRA3のI/M部位に対応する位置には、ゲノムにコード化されたメチオニンが存在する。他のすべての種では、その位置にイソロイシンが存在する。[14]
結果
構造
編集の結果、編集部位のコドンが (AUA) I から (AUG) M に変化します。これにより、I/M 部位でイソロイシンの代わりにメチオニンが翻訳されます。アミノ酸の変化は膜貫通ドメイン 3 で発生します。受容体を構成する 5 つのサブユニットのそれぞれにある 4 つの膜貫通ドメインが相互作用して受容体チャネルを形成します。アミノ酸の変化によって構造が乱れ、チャネルのゲーティングと不活性化が引き起こされる可能性があります。[15]これは、メチオニンの側鎖が大きいためです。[9]
関数
編集がタンパク質機能に与える影響は不明ですが、編集の発達的増加はGABA A受容体の機能変化に対応しています。GABA結合は塩素イオンチャネルの活性化につながり、イオン濃度の急激な増加をもたらします。当初、受容体は興奮性受容体であり、未熟なニューロンで脱分極（塩素イオンの流出）を媒介し、その後抑制性受容体に変化し、過分極（塩素イオンの流入）を媒介します。[16] GABA Aは、 KCC2共輸送体のアップレギュレーションにより興奮性受容体から抑制性受容体に変換されます。これにより、細胞内の塩素イオン濃度が低下します。したがって、GABA Aサブユニットは、GABAリガンドに応答して受容体の性質を決定することに関与しています。[17]これらの変化は、サブユニットの編集が、発達中のチャネルの塩素イオン透過性を調節することにより、発達中の脳で重要であることを示唆しています。編集されていない受容体は、編集された受容体よりも早く活性化され、遅く不活性化されます。[9]
参照
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。