ベンゾジアゼピン依存症

ベンゾジアゼピン依存症
その他の名前	ベンゾジアゼピン中毒
ロラゼパム（アティバン）錠
専門	依存症治療薬
合併症	ベンゾジアゼピンの過剰摂取

DSM-IVによれば、ベンゾジアゼピン依存症（BZD依存症）とは、耐性、離脱症状、有害な影響にもかかわらず継続して使用するなどの薬物探索行動、および物質使用の不適応パターンのうち1つ以上を発症した状況と定義される。ベンゾジアゼピン依存症の場合、継続使用は、薬物の快い影響ではなく、不快な離脱反応の回避に典型的に関連していると思われる。^[1]ベンゾジアゼピン依存症は、たとえ低治療用量であっても長期使用によって発症し、^[2]多くの場合、記載されている薬物探索行動や耐性を伴わない。^{[3] [4]}

依存症とは、離脱症状を和らげるためではなく、その陶酔感や中毒効果を体験するために、薬物を乱用したり渇望したりすることである。ベンゾジアゼピンに対する依存症や乱用と、それらに対する身体的依存を区別する必要がある。ベンゾジアゼピンによって引き起こされる神経系への GABA 抑制の増加は、薬物の効果に対する身体の耐性の発達によって打ち消される。耐性の発達は神経適応の結果として起こり、その結果 GABA 活動が減少し、グルタミン酸系の興奮性が増加する。これらの適応は、身体が薬物の中枢神経抑制効果を克服して恒常性を回復しようとする結果として起こる。ベンゾジアゼピンが中止されると、これらの神経適応は「暴露」され、神経系の過剰興奮と離脱症状の出現につながる。^[5]

治療用量依存は、ベンゾジアゼピンに依存する人々の最大のグループです。これらの個人は通常、用量を高レベルに増やすことはなく、一般的に処方者の意図どおりに薬を使用します。より小さなグループには、用量を高レベルに増やす患者や薬物乱用者も含まれます。抗けいれん薬、睡眠薬、筋弛緩薬に対する耐性は数日または数週間以内に形成され、4か月後にはベンゾジアゼピンが抗不安特性を保持するという証拠はほとんどありません。^[6]しかし、一部の著者はこれに反対し、ベンゾジアゼピンが抗不安特性を保持すると考えています。^[7]特定の臨床状態では、長期のベンゾジアゼピン治療が依然として必要な場合があります。^[8]

ベンゾジアゼピンの処方数は、主に依存性への懸念から減少している。短期的には、ベンゾジアゼピンは急性の不安や不眠症に有効な薬となり得る。長期使用では、他の薬物療法や精神療法がより効果的になる。これは、他の治療法が時間の経過とともにより効果的になることと、最終的にベンゾジアゼピンの薬理学的耐性が形成されることによる。^{[9] [10]}

ベンゾジアゼピン依存症の兆候と症状には、薬なしでは対処できないと感じること、ベンゾジアゼピンの使用を減らすかやめようとする試みが失敗すること、ベンゾジアゼピンの効果に対する耐性、薬を服用していないときの離脱症状などがあります。現れる可能性のある離脱症状には、不安、抑うつ気分、離人感、現実感喪失、睡眠障害、触覚や痛みに対する過敏症、震え、震え、筋肉痛、けいれん、頭痛などがあります。^[11]ベンゾジアゼピン依存症と離脱は、特に若者の自殺や自傷行為と関連しています。保健省の薬物乱用ガイドラインでは、ベンゾジアゼピンに依存している人やベンゾジアゼピンを離脱している人の気分障害を監視することを推奨しています。^[12]

ベンゾジアゼピン依存症は、4週間以上処方または使用している人によく見られる合併症で、身体依存と離脱症状が最もよく見られる問題ですが、薬物を求める行動も時々見られます。離脱症状には不安、知覚障害、すべての感覚の歪み、不快感、そして稀に精神病やてんかん発作が含まれます。^[13]

ベンゾジアゼピンの長期使用と依存は高齢者にとって深刻な問題です。高齢者のベンゾジアゼピン依存を治療しないと、深刻な医学的合併症を引き起こす可能性があります。^{[14]高齢者は}認知予備力が低く、ベンゾジアゼピンの短期（例えば、投与間の離脱）および長期離脱効果、ならびに短期および長期使用の両方による副作用に対してより敏感です。これは医師との過度の接触につながる可能性があります。研究によると、高齢者がベンゾジアゼピンを中止すると、薬物の副作用と離脱効果がなくなるため、年間の医師の診察回数が大幅に減少することがわかっています。^[10]

高齢者が依存したり乱用したりする最も一般的な物質は、タバコとアルコールです。高齢者が薬物依存や乱用を起こす次に一般的な物質は、ベンゾジアゼピンです。薬物誘発性の認知障害は高齢者に深刻な結果をもたらし、混乱状態や「疑似認知症」につながる可能性があります。物忘れクリニックに紹介される高齢患者の約 10% は、実際には薬物誘発性の原因があり、その原因のほとんどはベンゾジアゼピンです。ベンゾジアゼピンは、高齢者の交通事故や転倒のリスク増加にも関連しています。ベンゾジアゼピンの長期的影響はまだ完全には解明されていません。ベンゾジアゼピンの長期使用は、注意力と視空間機能障害に関連しています。ベンゾジアゼピンを中止すると、高齢者の注意力が向上し、物忘れが軽減されます。ベンゾジアゼピンからの離脱に成功した人では、離脱により記憶機能とパフォーマンス関連スキルが統計的に有意に改善したのに対し、ベンゾジアゼピンを服用し続けた人では症状が悪化した。ベンゾジアゼピンから離脱した人は睡眠がより爽快になったと感じ、「目覚めたときに頭が冴えている」「気分が良くなり、目が覚めている」「以前は完全に目覚めるのに1時間かかっていた」などの発言をした。これは、ベンゾジアゼピンが高齢者の不眠症を悪化させる可能性があることを示唆している。^[15]

ベンゾジアゼピンの筋弛緩作用、抗けいれん作用、および睡眠誘発作用に対する耐性が生じ、服用を中止するとベンゾジアゼピン離脱症候群が生じる。離脱症状を抑えるために長期間服用し続けるため、当初の予定よりも長期間ベンゾジアゼピンを服用することになる。ベンゾジアゼピンを非常に高用量で服用し、それに多くの時間を費やす人もおり、これは DSM V の物質使用障害の診断基準を満たす。別のグループには、ベンゾジアゼピンを低用量から中等量の治療用量で服用している人々が含まれ、彼らは処方医の推奨とは異なる方法でベンゾジアゼピンを使用していないが、身体的耐性とベンゾジアゼピン依存症を発症している。^[5]不眠症にベンゾジアゼピンを使用しているかなりの数の人が用量を増やし、時には治療上処方された用量レベルを超える。ベンゾジアゼピンの抗不安作用に対する耐性はラットで明確に実証されている。ヒトの場合、ベンゾジアゼピンが4か月以上の継続治療後も抗不安効果を維持するという証拠はほとんどありません。ベンゾジアゼピンの長期使用は不安を悪化させる可能性があることを示唆する証拠があり、その結果、用量の増加につながる可能性があり、ある研究では患者の25％が用量を増やしたことがわかりました。しかし、一部の著者はベンゾジアゼピンが長期的に効果的であると考えています。しかし、これらの薬は、薬効の継続と誤解される可能性のある反跳性不安離脱効果を防ぐために作用している可能性が高いです。ほとんどの患者では、ベンゾジアゼピンの抗けいれん作用と筋弛緩作用に対する耐性が数週間以内に発生します。^{[7] [16]}

ベンゾジアゼピン依存症の危険因子は、4週間を超える長期使用、高用量の使用、強力な短時間作用型ベンゾジアゼピンの使用、依存性のある性格、および薬物使用の傾向です。^[13]短時間作用型ベンゾジアゼピンの使用は、次の服用で緩和される離脱症状の繰り返しにつながり、個人の中で依存症を強化します。^{[11]身体依存は、}クロルジアゼポキシド（リブリウム）などの低効力ベンゾジアゼピンよりも、アルプラゾラム（ザナックス）などの高効力ベンゾジアゼピンでより早く発症します。^[10]

症状の重症度は、高用量の使用、または高効力または半減期の短いベンゾジアゼピンの使用で悪化します。バルビツール酸やアルコールなどの他の交差耐性のある鎮静催眠薬は、ベンゾジアゼピン依存のリスクを高めます。^[17]

ベンゾジアゼピンの睡眠誘発作用に対する耐性は急速に生じます。ほとんどの人では、抗けいれん作用と筋弛緩作用が数週間持続した後、耐性が生じます。耐性が生じると、GABA 受容体の脱感作と、 NMDA グルタミン酸受容体などの興奮性神経伝達物質系の感作が増大します。これらの変化は、体が薬物の影響を克服しようとする結果として生じます。その他の変化としては、GABA 受容体の数の減少 (ダウンレギュレーション) や、脳細胞の遺伝子転写コーディングの長期的な変化が考えられます。ベンゾジアゼピンの治療効果に対する耐性が生じる速度が異なるのは、ベンゾジアゼピンの慢性的な使用によって変化する神経伝達物質系およびサブシステムの範囲の変化速度によって説明できます。さまざまな神経伝達物質系およびサブシステムは、耐性を異なる速度で回復させる可能性があるため、一部の離脱症状が長期化する性質を説明できます。耐性によって生じる身体依存の結果として、薬剤の除去または用量の減量後に、特徴的なベンゾジアゼピン離脱症候群がしばしば起こる。 ^{[18]副腎皮質}刺激ホルモン放出ホルモンや神経ペプチドYなどの神経ペプチドの発現の変化が、ベンゾジアゼピン依存症に関与している可能性がある。^[19]ベンゾジアゼピン系薬剤を毎日服用している人は、ベンゾジアゼピンの追加投与に対する感受性が低下している。^[20]ベンゾジアゼピンに対する耐性は、長期服用者にジアゼパムを注射することで証明できる。正常な被験者では成長ホルモンの増加が起こるが、ベンゾジアゼピン耐性のある人ではこの効果は鈍化する。^[21]

動物実験では、ベンゾジアゼピンの反復離脱は、発作リスクの増加を含む、ますます重篤な離脱症状につながることが示されています。この現象はキンドリングとして知られています。キンドリング現象は、エタノール（アルコール）の反復離脱でよく知られています。アルコールは、 GABA _A、NMDA、AMPA受容体を含む、ベンゾジアゼピンと非常によく似た耐性と離脱のメカニズムを持っています。^[5]

慢性治療後のベンゾジアゼピン受容体の逆作動薬状態への移行により、脳は興奮性薬物または刺激に対してより敏感になる。過剰なグルタミン酸活動は興奮毒性をもたらし、神経変性につながる可能性がある。グルタミン酸受容体サブタイプNMDAは興奮性神経毒性を引き起こす役割でよく知られている。グルタミン酸受容体サブタイプAMPAはアルコールおよびベンゾジアゼピンからの離脱中の神経キンドリングおよび興奮毒性において重要な役割を果たすと考えられている。NMDA受容体がベンゾジアゼピンのいくつかの作用に対する耐性に関与している可能性は非常に高い。^[5]

動物実験では、ベンゾジアゼピンの使用によるグルタミン酸の変化が遅延離脱症候群の原因であることが判明しており、マウスではベンゾジアゼピンの服用中止後 3 日でピークに達します。これは、AMPA 拮抗薬の投与によって離脱症候群を回避できることによって実証されました。離脱症候群のさまざまな段階/時点は、NMDA や AMPA などのさまざまなグルタミン酸サブ受容体によって発生すると考えられています。NMDA 受容体は、ベンゾジアゼピン耐性の結果として脳内でアップレギュレーションされます。AMPA 受容体は、ベンゾジアゼピン耐性と離脱にも関与しています。^{[5] [22]}ベンゾジアゼピン耐性の一部として、脳内のベンゾジアゼピン結合部位の減少も発生する可能性があります。^[23]

ベンゾジアゼピンは、 GABA _{A受容体を強化することで作用するさまざまな}鎮静化合物と類似の作用機序を持っています。交差耐性とは、ある薬物が別の薬物の離脱症状を軽減することを意味します。また、ある薬物に対する耐性が、同様に作用する別の薬物に対する耐性につながることも意味します。ベンゾジアゼピンは、この理由からアルコール依存患者の解毒によく使用され、振戦せん妄などの生命を脅かす重度のアルコール離脱症候群の予防や治療において、命を救う特性を持つ場合があります。しかし、ベンゾジアゼピンはアルコール依存症患者の急性解毒に非常に有効ですが、ベンゾジアゼピン自体はアルコール依存症患者にとって、アルコールへの欲求を高めることで、正の強化剤として機能します。低用量のベンゾジアゼピンは、アルコール依存症患者のアルコール消費量を大幅に増加させることがわかっています。^{[24]ベンゾジアゼピンに依存している}アルコール依存症患者は、ベンゾジアゼピンを急激に断薬するのではなく、ゆっくりと断薬するべきである。なぜなら、急激な断薬は重度の不安やパニックを引き起こす可能性があり、これはアルコール依存症患者の回復期における再発の危険因子としてよく知られているからである。^[25]

アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、非ベンゾジアゼピン系薬剤、コルチコステロイドの間には交差耐性があり、これらはすべてGABAA受容体の塩化物イオンチャネル機能を調節することによりGABAA受容体の機能を高めることによって作用します_。 [ ₂₆ ] ^{[ 27] [28] [29] [30]}

神経刺激性ステロイド、例えばプロゲステロンおよびその活性代謝物アロプレグナノロンは、GABA _A受容体の正の調節因子であり、ベンゾジアゼピンと交差耐性がある。^{[31]プロゲステロンの}活性代謝物は、 GABA _A受容体のベンゾジアゼピン結合部位へのベンゾジアゼピンの結合を増強することがわかっている。^{[32]ベンゾジアゼピンを含む GABA} _A受容体陽性調節因子間の交差耐性は、発現した受容体アイソフォームにおけるこれらの化合物の 1 つまたは複数の慢性使用から生じる類似の作用機序およびサブユニット変化のために生じる。これらの化合物、例えばバルビツール酸、ベンゾジアゼピン、アルコール、コルチコステロイド、神経刺激性ステロイド、および非ベンゾジアゼピンのいずれかの急激な離脱は、中枢神経系の過剰興奮を特徴とする類似の離脱効果を誘発し、発作感受性の増加や不安などの症状を引き起こす。^[33]神経活性ステロイドの多くは治療効果に対する完全な耐性を生じないが、神経活性ステロイドのガナキソロンとジアゼパムの間で実証されたように、ベンゾジアゼピンに対する交差耐性は依然として発生する。月経周期、更年期、妊娠、ストレスの多い状況における体内の神経活性ステロイドのレベルの変化は、ベンゾジアゼピンの有効性の低下と治療効果の低下につながる可能性がある。神経活性ステロイドの離脱中は、ベンゾジアゼピンの効果は低下する。^[34]

離脱症状は、ベンゾジアゼピンを慢性的に使用している人の正常な反応であり、薬物耐性の副作用および結果です。症状は通常、薬の投与量を減らしたときに現れます。GABAは中枢神経系で2番目に多い神経伝達物質（最も一般的なのはグルタミン酸^{[35] [36] [37]}）であり、圧倒的に最も豊富な抑制性神経伝達物質です。シナプスの約4分の1から3分の1がGABAを使用しています。^[38]ベンゾジアゼピンの使用は、直接的または間接的に、脳と身体機能のほぼすべての側面に大きな影響を与えます。 ^[39]

ベンゾジアゼピンを慢性的に使用すると、その効果のほとんどに対して耐性が急速に発達するため、ベンゾジアゼピンを中止すると、抑制性GABA作動性活動の欠如により、さまざまな神経伝達物質系が過剰に働くようになります。その結果、離脱症状が現れ、神経系が中枢神経系で生じた適応（身体依存）を物理的に逆転させるまで持続します。^[39]

離脱症状は典型的には薬物の効果の鏡像から成ります。鎮静効果とレム睡眠と徐波睡眠段階の抑制は不眠症、悪夢、入眠時幻覚に置き換わります。抗不安効果は不安とパニックに置き換わります。筋弛緩効果は筋肉のけいれんまたはこむら返りに置き換わります。抗けいれん効果は発作に置き換わります。特に突然の薬物断薬や急激な離脱ではその傾向が顕著です。 ^[39]

ベンゾジアゼピン離脱は、部分的には脳神経細胞に対する興奮毒性を示す。 ^[40] 視床下部-下垂体-副腎皮質系の反跳活動も、ベンゾジアゼピン離脱の重症度に重要な役割を果たしている。^[41]耐性とその結果生じる離脱症候群は、遺伝子発現の変化による可能性があり、その結果、GABA作動性神経系の機能に長期的な変化が生じる。^{[42] [43]}

完全作動薬または部分作動薬の離脱中、ベンゾジアゼピン受容体に変化が生じ、いくつかの受容体サブタイプの上方制御と他の受容体サブタイプの下方制御が起こります。^[44]

ベンゾジアゼピンの長期使用は、身体的および精神的健康問題の増加につながるため、多くの長期使用者には使用中止が推奨されています。ベンゾジアゼピンの離脱症候群は、軽度で短期間の症候群から長期にわたる重度の症候群までさまざまです。離脱症状は、ベンゾジアゼピンを服用する本来の理由が過ぎ去った後も、長年にわたりベンゾジアゼピンを使用し続けることにつながる可能性があります。多くの患者は、ベンゾジアゼピンが効かなくなったことを知っていますが、離脱症状のためにベンゾジアゼピンを中止することができません。^[39]

ゆっくりと減量しても離脱症状が現れることがありますが、ゆっくりと減量することで症状を軽減することができます。そのため、離脱速度は個々の患者に合わせて調整することが推奨されています。離脱に必要な時間は、数か月から1年以上までさまざまであり、使用期間、服用量、ライフスタイル、健康、社会的および環境的ストレス要因によって異なります。^[39]

ジアゼパムは、その長い消失半減期と、低用量で入手できることから、しばしば推奨される。ゾルピデム、ザレプロン、ゾピクロンなどの非ベンゾジアゼピン系Z薬は、作用機序が類似しており、同様の依存症を引き起こす可能性があるため、ベンゾジアゼピンの代替として使用すべきではない。ベンゾジアゼピンの耐性と依存症の薬理学的メカニズムは、脳内の受容体部位の内部化（除去）と脳内の遺伝子転写コードの変化である。^[39]

ベンゾジアゼピンの長期使用および離脱中には、治療により発現するうつ病や^[7] 感情鈍化が現れる可能性があり、時には自殺念慮も現れる。ベンゾジアゼピンの使用量は多いほど、これらの感情を誘発する可能性が高くなるという証拠がある。このような場合には、ベンゾジアゼピンの用量を減らすか、中止する必要があるかもしれない。ベンゾジアゼピンを中止した後も、離脱症状はかなり長い間続く可能性がある。一般的な長期離脱症状には、不安、うつ病、不眠症、および胃腸、神経、筋骨格への影響などの身体症状がある。用量をゆっくりと漸増しても、長期離脱状態が依然として発生する可能性がある。長期離脱の影響は、持続する神経適応によるものと考えられている。^[10]

ベンゾジアゼピン依存症の診断には、ICD-10では以下の基準のうち少なくとも3つを満たし、それらの症状が少なくとも1か月間続いていること、または1か月未満の場合は12か月間に繰り返し現れていることが求められています。^{[45] [46]}

• 薬物の繰り返し使用に関連し、典型的には薬物を摂取したいという強い欲求を含む行動、認知、生理学的現象。
• 使用を制御するのが難しい
• 有害な結果にもかかわらず使用を継続
• 他の活動や義務よりも薬物使用を優先する
• 薬物の影響に対する耐性が高まり、時には身体的な離脱状態になることもあります。

これらの診断基準は研究目的には適しているが、日常の臨床診療では臨床判断に従って解釈されるべきである。臨床診療では、1か月以上ベンゾジアゼピンを使用している人、特に高リスクグループに属する人の場合、ベンゾジアゼピン依存症が疑われる。ベンゾジアゼピン依存症の発生率増加に関連する主な要因は以下の通りである。^[45]

• 用量
• 間隔
• 抗うつ薬の併用

アルコールを含む物質使用障害のある人でもベンゾジアゼピン依存症を疑うべきであり、また自分でベンゾジアゼピンを入手している人でも疑うべきである。精神安定剤自助グループのメンバーである人では、ベンゾジアゼピン依存症がほぼ確実である。^[45]

研究によると、ベンゾジアゼピン依存症と診断された人の約 40 パーセントは、自分がベンゾジアゼピンに依存していることに気付いていないのに対し、依存していないと判断された人の約 11 パーセントは、自分が依存していると信じています。ベンゾジアゼピン依存症を評価する際、概念に基づく質問ではなく具体的​​な質問をすることが、より正確な診断を得るための最良の方法として専門家によって推奨されています。たとえば、「薬を服用しているとき以外に薬について考えることがありますか」と尋ねると、「精神的に依存していると思いますか」と尋ねるよりも意味のある答えが得られます。^[45]ベンゾジアゼピン依存症自己報告質問票は、ベンゾジアゼピン依存症の評価と診断に使用される質問票の 1 つです。^[45]

ベンゾジアゼピン依存症は、ベンゾジアゼピン系薬剤の反復使用によって生じる症状である。身体的依存と心理的依存の両方が含まれ、用量減量や急激な離脱などによりベンゾジアゼピンの血漿濃度が低下した際に生じる離脱症候群が典型的である。^[47]

耐性、依存、認知障害などの健康への悪影響^{[48]が生じるリスクがあるため[19]} 、ベンゾジアゼピンは数週間の短期使用のみに適応し、その後徐々に用量を減らしていく。^[49]

医薬品審査委員会は、耐性、薬物依存、ベンゾジアゼピン離脱問題、およびその他の副作用に関する重大な懸念からベンゾジアゼピンの審査を行い、その結果を1980年3月に英国医学雑誌に発表した。委員会は、ベンゾジアゼピンには抗うつ作用や鎮痛作用がないため、うつ病、緊張性頭痛、月経困難症などの症状の治療には不適切であると結論付けた。ベンゾジアゼピンは精神病の治療にも有益ではない。委員会はまた、子供の不安症や不眠症の治療にベンゾジアゼピンを使用しないよう勧告した。 ^[6]

委員会は、耐性の発達により、ベンゾジアゼピン系睡眠薬の長期使用が不眠症の治療に有効であるという証拠はほとんどないという、米国医学研究所およびホワイトハウス薬物政策局と米国国立薬物乱用研究所が実施した研究の結論に同意した。ベンゾジアゼピンは、連続使用から3～14日以内に睡眠促進特性を失う傾向があり、不安症の治療においては、耐性の発達により、4か月連続使用後もベンゾジアゼピンが不安症の治療に有効性を維持しているという説得力のある証拠はほとんどないと委員会は判断した。^[6]

委員会は、ベンゾジアゼピンの常用は、ベンゾジアゼピンの治療効果に対する耐性を特徴とする依存症の発症と、ベンゾジアゼピンの使用中止後の不安、心配、震え、不眠、吐き気、嘔吐などの症状を含むベンゾジアゼピン離脱症候群の発症を引き起こすことを発見した。離脱症状は、短時間作用型ベンゾジアゼピンの中止後24時間以内に、長時間作用型ベンゾジアゼピンの中止後3～10日以内に発現する傾向がある。治療用量レベルで2週間の治療後でも離脱効果が発生する可能性があるが、離脱効果は2週間を超える習慣的な使用で発生する傾向があり、用量が高いほど発生しやすくなる。離脱症状は、元の状態と似ているように見えることがある。^[6]

委員会は、すべてのベンゾジアゼピン治療を徐々に中止し、ベンゾジアゼピン治療は慎重に選択された患者にのみ使用し、治療は短期使用のみに限定することを推奨した。レビューでは、アルコールはベンゾジアゼピンの中枢神経抑制作用を増強する可能性があるため、避けるべきであると指摘された。ベンゾジアゼピンの中枢神経抑制作用により、車の運転や機械の操作が危険になる可能性があり、高齢者はこれらの副作用を起こしやすい。高用量の単回投与または低用量の反復投与は、新生児の筋緊張低下、吸啜不良、低体温、胎児心拍の不整を引き起こすことが報告されている。委員会は、授乳中のベンゾジアゼピンの使用を避けることを推奨した。^[6]

委員会は、ベンゾジアゼピンの大量投与からの急激な離脱は混乱、中毒性精神病、けいれん、または振戦せん妄に似た症状を引き起こす可能性があるため、ベンゾジアゼピンの離脱は段階的に行うよう勧告した。低用量からの急激な離脱は、うつ病、神経過敏、反跳性不眠、易刺激性、発汗、下痢を引き起こす可能性がある。^[6]

ベンゾジアゼピンは、非常に依存性の高い薬物とみなされています。^[50]心理的および身体的依存は、数週間という短い期間で発症することもあります。しかし、他の人の場合は、発症までに数年かかることもあります。ベンゾジアゼピンからの離脱を希望する患者は、通常、アドバイスやサポートをほとんど受けず、離脱は数か月かけて少しずつ行う必要があります。^[51]

ベンゾジアゼピンは、精神疾患の治療には短期的にしか処方されないのが一般的で、長期処方の正当性はほとんどない。^[52]しかし、一部の医師はこれに反対し、4週間を超える長期の精神疾患治療薬としての使用は正当化されることもあると考えているが、この見解を裏付けるデータはほとんどない。^[9]このような見解は医学文献では少数派である。^[53]

しかし、ベンゾジアゼピンの長期使用は、いくつかの発作性疾患の補助治療として適応があります。その一例がクロバザムです。これは1,5-ベンゾジアゼピンで、 2歳以上のレノックス・ガストー症候群（LGS）に伴う発作の治療薬として2013年にFDAに承認されました。^[54]

「薬物休暇」や禁断期間が依存のリスクを軽減したという証拠はない。動物実験では、そのようなアプローチでは依存の発生を防げないという証拠がある。短時間作用型ベンゾジアゼピンの使用は、投与間離脱症状と関連している。キンドリングはベンゾジアゼピンに関して臨床的関連性がある。例えば、半減期が短く断続的なベンゾジアゼピンの使用への移行が増加しており、投与間離脱やリバウンド効果を引き起こす可能性がある。^[5]

認知行動療法は、不眠症の長期管理に鎮静催眠薬よりも効果的であることがわかっています。英国では、地元の提供者によるベンゾジアゼピンの正式な離脱プログラムは存在しません。不眠症の心理療法に関する公開データのメタ分析では、成功率が 70 ～ 80% であることが示されています。^[要出典]ニトラゼパム、テマゼパム、ゾピクロンなどの鎮静催眠薬の慢性使用者を対象に認知行動療法を利用した大規模試験では、慢性不眠症の長期治療には、鎮静催眠薬よりもCBT が有意に効果的であることがわかりました。CBT を受けた患者では、3、6、12 か月の追跡調査で、睡眠の質、入眠潜時、総睡眠時間の増加、睡眠効率の改善、活力、身体的および精神的健康の大幅な改善が持続的に見られました。 CBTを受けた患者では、鎮静催眠薬の総使用量が著しく減少し、33%が催眠薬を全く使用していないと報告している。年齢はCBTの成功を妨げるものではないことがわかった。慢性不眠症の管理のためのCBTは、柔軟で実用的かつ費用対効果の高い治療法であると結論付けられ、また、CBTは相当数の患者でベンゾジアゼピン系薬剤の摂取量を減らすことにつながると結論付けられた。^[55]

睡眠薬の慢性的な使用は、健康への悪影響と依存症のリスクのため推奨されません。徐々に減量することは、ベンゾジアゼピンをやめるための通常の臨床経過ですが、徐々に減量しても、大多数の人がベンゾジアゼピンの服用を中止できません。高齢者は睡眠薬の副作用に特に敏感です。ベンゾジアゼピン系睡眠薬に依存している高齢者の臨床試験では、ベンゾジアゼピンの段階的減量プログラムに CBT を追加することで、ベンゾジアゼピン系睡眠薬の中止成功率が38% から 77% に、12 か月の追跡調査では 24% から 70% に増加しました。この論文では、CBT は高齢者の睡眠薬の使用を減らし、薬物依存、認知障害、交通事故の増加など、睡眠薬に関連する健康への悪影響を減らすのに効果的なツールであると結論付けています。 ^[56]

全般性不安障害と診断され、ベンゾジアゼピン離脱治療を受けている患者を対象とした研究では、CBTを受けた患者は受けなかった患者と比較して、ベンゾジアゼピンを中止する成功率が非常に高かったことが示された。この成功率は12か月の追跡調査でも維持された。さらに、ベンゾジアゼピンを中止した患者は全般性不安障害の診断基準を満たさなくなり、全般性不安障害の診断基準を満たさなくなった患者の数はCBTを受けたグループの方が多かったことが判明した。したがって、CBTは、ベンゾジアゼピンの段階的減量プログラムに追加できる効果的なツールであり、メンタルヘルスの改善と持続的な利益につながる可能性がある（異論あり）。^[57]

ベンゾジアゼピンの長期使用による副作用を警告し、用量を減らすよう勧める手紙を患者に送ることは、一般診療におけるベンゾジアゼピンの消費量を減らすのに効果的で費用対効果の高い戦略であることがわかっている。手紙が送られてから1年以内に、処方されるベンゾジアゼピンの数が17％減少し、患者の5％がベンゾジアゼピンを完全に中止したことが判明した。^{[58] [59]}オランダの研究では、ベンゾジアゼピン依存症の患者に手紙を送ることで成功率が高くなったと報告されている。オランダの研究結果によると、患者の11.3％が1年以内にベンゾジアゼピンを完全に中止したと報告されている。^[60]

ゆっくりと皮下注入されるフルマゼニルは、長期にわたる高用量ベンゾジアゼピン依存症からの離脱患者にとって安全な治療法です。^[61]以前ベンゾジアゼピン離脱を試みたときにけいれんを経験した人でも、発作のリスクは低いです。^[62]

研究では、治療用量のベンゾジアゼピンを長期にわたって服用する患者の20～100%（かなり幅がある）が身体依存となり、離脱症状を経験すると推定されている。^[63]

ベンゾジアゼピンは依存性があり、低用量でも依存症を引き起こす可能性があり、使用後3か月以内に23％が依存症になる。ベンゾジアゼピン依存症は公衆衛生上の問題と見なされている。ベンゾジアゼピンの処方の約68.5％は地域の保健所から出ており、精神科と総合病院がそれぞれ10％を占めている。一般開業医の調査によると、ベンゾジアゼピンを開始する理由は、患者が要求したのではなく、患者の苦しみに対する共感と他の治療選択肢の欠如によるものだった。しかし、長期使用は、身体的依存または中毒が発症したため、患者の主張による場合が多かったと推測される。^{[64] [65] [66]}

ベンゾジアゼピンを処方される女性は男性の約2倍です。これは主に、男性はストレスに対処するためにアルコールに頼り、女性は処方薬に頼る傾向があるためだと考えられています。男性医師の女性に対する偏見も、女性への処方率増加に影響している可能性がありますが、女性の不安症状の増加だけでは、男女間の大きなギャップを説明することはできません。^[21]

米国の薬物使用障害治療施設における患者の特徴を毎年まとめた治療エピソードデータセット（TEDS）の調査結果によると、「一次精神安定剤」（ベンゾジアゼピン系を含むがこれに限定されない）薬物の使用による入院は1992年から2002年にかけて79％増加した。^[67]

2017年7月に英国一般診療ジャーナルに掲載された研究によると、2014年から2015年にブラッドフォードで実施された調査から抽出されたサンプルでは、​​登録患者の平均0.69％が1年以上ベンゾジアゼピンを処方されていたことが判明しました。これは、英国で約30万人のジアゼピン長期使用者がいることを示唆しています。^[68]

以前は、ベンゾジアゼピンに対する身体依存は、高治療用量を服用している人にのみ起こると広く考えられていました。低用量または通常用量の依存は 1970 年代まで疑われず、1980 年代初頭になって初めて確認されました。^{[69] [70]}低用量依存は現在、動物実験とヒト研究の両方で明確に実証されており、^{[71] [72]ベンゾジアゼピンの}臨床上の欠点として認識されています。これらの低用量ベンゾジアゼピンでは、徐々に用量を減らした後でも、重度の離脱症候群が発生する可能性があります。^{[73] [74]}低用量ベンゾジアゼピンを慢性的に服用している人の 30～45% が依存症であると推定されており、依存を避けるためには、低用量であってもベンゾジアゼピンの処方期間は最大 7～14 日間にすることが推奨されています。^[75]その結果、低用量依存のリスクがあるため、ベンゾジアゼピンの処方に対する厳しい規制が世界的に進んでいます。^[76]

しかし、低用量依存の正確な性質と、患者にベンゾジアゼピンを中止させることの難しさについては、医学文献の中でまだ論争が続いており、いくつかの論文では、この問題は主に薬物探索行動と薬物渇望に起因するとしている一方、他の論文では、薬物探索と渇望は低用量ベンゾジアゼピン使用者に典型的ではないため、問題は身体依存の問題に起因するとしている。[ 77 ^{] [78]}

ベンゾジアゼピンは違法に使用される薬物の中で最も多く使用されている薬物の一つで、医療用途が認められているため、米国ではスケジュールIVの規制薬物として分類されています。^[79]世界中で最も頻繁に転用され、非医療目的で使用されるベンゾジアゼピンには、テマゼパム、ジアゼパム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ミダゾラムがあり、米国ではアルプラゾラム、クロナゼパム、ロラゼパムがあります。

ベンゾジアゼピンは深刻な依存症を引き起こす可能性がある。セネガルの医師を対象にした調査では、多くの医師がベンゾジアゼピンに関する研修や知識が全般的に乏しいと感じていることがわかった。ダカールの調査では、医師の約5分​​の1がベンゾジアゼピンの短期使用に関する処方ガイドラインを無視し、医師の約4分の3がベンゾジアゼピンに関する研修や知識が不十分であると考えていることがわかった。医師にはベンゾジアゼピンに関する研修をさらに受けることが推奨されている。^[80]依存症の深刻な懸念から、各国政府はベンゾジアゼピンの依存性と適切な処方に関する研修を通じて知識を高めるよう緊急に努めるよう推奨されている。^[81]

特定の物質に関連する精神症状を評価するために、主に覚醒剤（11人）、アヘン剤（26人）、ベンゾジアゼピン（14人）に関連する物質使用障害を持つ51人のベトナム帰還兵を対象に6年間の研究が行われた。6年後、アヘン剤を使用した人々の精神症状にはほとんど変化がなかったが、覚醒剤を使用した人のうち5人は精神病を発症し、ベンゾジアゼピンを使用した人のうち8人はうつ病を発症した。したがって、ベンゾジアゼピンの長期使用と依存は精神衛生に悪影響を及ぼし、うつ病を引き起こす重大なリスクがあると思われる。^[82]ベンゾジアゼピンは、処方医からそのように使用することを勧められていない場合、鼻腔内投与されることもある。^[83]

高齢者ではアルコールとベンゾジアゼピンが最も一般的に使用される依存性物質であり、高齢者は若年患者よりもベンゾジアゼピン離脱症候群やせん妄にかかりやすい。 ^[84]

• ベンゾジアゼピンの長期的影響
• アルコール離脱症候群
• アルコール摂取の長期的な影響
• SSRI離脱症候群
• 薬物関連犯罪