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| 臨床データ | |
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| 商号 | フリジウム、アーバノール、オンフィ、その他 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a612008 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| 薬物クラス | ベンゾジアゼピン |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 87%（経口） |
| タンパク質結合 | 80～90% |
| 代謝 | 肝臓 |
| 代謝物 |
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| 作用発現 | 0.5～4時間 |
| 消失半減期 |
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| 排泄 | |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.040.810 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 16 H 13 Cl N 2 O 2 |
| モル質量 | 300.74 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
クロバザムは、フリジウム、オンフィなどのブランド名で販売されており、 1968年に特許を取得したベンゾジアゼピン系の薬剤です。 [3]クロバザムは1966年に初めて合成され、1969年に初めて公開されました。クロバザムは、1970年から抗不安選択性抗不安薬として、また1984年から抗けいれん薬として販売されていました。[6]主な薬剤開発目標は、ベンゾジアゼピン関連の副作用を減らしながら、より強い抗不安、抗強迫効果を提供することでした。[4]
医療用途
クロバザムは抗不安作用のために使用されるほか、てんかんの補助療法としても使用されます。
てんかんの補助療法として、第一選択薬が効かなかった患者や、第一選択薬に反応しない小児に使用される。ローランドてんかんや他のてんかん症候群の小児に対して、クロバザムが他の発作治療薬よりも優れているかどうかは不明である。[7]やむを得ない場合を除き、生後6か月から3歳までの小児への使用は推奨されない。[8]てんかんや重度の不安症に加えて、クロバザムは英国で、不安や興奮を管理するための統合失調症やその他の精神病性障害の短期（2～4週間）補助薬として承認されている。[8] [9]
クロバザムは難治性てんかんに使用されることがあります。しかし、てんかんの長期予防治療には大きな欠点があり、最も重要なのは薬剤耐性により抗てんかん効果が低下し、長期治療の効果が低下する可能性があることです。[10]そのため、てんかんの長期管理には他の抗てんかん薬が好まれる場合があります。さらに、ベンゾジアゼピンは、特に長期使用後、治療を突然または過度に急速に中止すると反跳発作を引き起こすという欠点があり、これはベンゾジアゼピン離脱症候群の一部を形成します。
クロバザムは、カナダで強直間代発作、複雑部分発作、ミオクロニー発作への追加使用が承認されています。[11]クロバザムは、複雑部分発作、[12]特定のタイプのてんかん重積、具体的にはミオクロニー発作、ミオクロニー欠神発作、単純部分発作、複雑部分発作、強直発作、[13]および非欠神発作の補助療法として承認されています。また、不安症の治療にも承認されています。
インドでは、クロバザムはてんかん、急性および慢性の不安に対する補助療法としての使用が承認されています。[14]日本では、クロバザムは複雑部分発作を特徴とする治療抵抗性てんかんに対する補助療法として承認されています。 [15]ニュージーランドでは、クロバザムはフリジウムとして販売されています。[16]英国では、クロバザム（フリジウム）は、不眠症の有無にかかわらず、コントロールされていない臨床的うつ病のない、他の薬剤に反応しなかった患者の急性不安の短期（2～4週間）緩和に承認されています。[8]米国では、 2歳以上の患者におけるレノックス・ガストー症候群に関連する発作の補助治療薬として2011年10月25日まで承認されていませんでした。[17]
現在、FDAは、レノックス・ガストー症候群と呼ばれる特定の重篤なてんかんを患う成人および2歳以上の小児の発作を抑制するために、他の薬剤との併用を適応としている。クロバザムは、2023年時点で12年間FDAの承認を受けており[18]、OnfiおよびSympazanというブランド名で複数の製剤が販売されているほか、ジェネリック製剤も販売されている。
禁忌
クロバザムは、以下の疾患のある患者には細心の注意を払って使用する必要があります。
ベンゾジアゼピンは、高齢者、妊娠中、小児、アルコールや薬物依存者、精神疾患を併存する 人に使用する場合には特別な注意が必要である。[20]
副作用
2020年9月、米国食品医薬品局（FDA）は、ベンゾジアゼピン系薬剤の警告欄を更新し、同クラスの薬剤すべてにおいて乱用、誤用、依存症、身体依存、離脱反応のリスクを一貫して記載することを義務付けた。[21]
一般
一般的な副作用としては、発熱、よだれ、便秘などがあります。[22]
市販後の経験
警告と注意事項
2013年12月、FDAはクロバザムの添付文書に、特に治療開始後8週間は重篤な皮膚反応、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症を引き起こす可能性があるという警告を追加しました。 [23]
薬物相互作用
過剰摂取
クロバザムを含むベンゾジアゼピンの過剰摂取や中毒は、中枢神経抑制を引き起こし、眠気、混乱、無気力を引き起こし、運動失調、呼吸抑制、低血圧、昏睡、または死に至る可能性があります。アルコールを含む他の中枢神経抑制剤との併用中毒の場合、致命的な結果のリスクが高まります。[24]
乱用の可能性と中毒
動物実験では、古典的な（非不安選択性）ベンゾジアゼピンは報酬追求行動を増加させることが示されており、これは依存性行動パターンのリスク増加を示唆している可能性がある。[25] 1983年の世界保健機関の報告書によると、一部の国ではクロバザムの乱用が報告されている。[26]
依存と離脱
ヒトでは、クロバザムの抗けいれん作用に対する耐性が生じる可能性があり[27]、突然のまたは急速な離脱中に離脱発作が起こる可能性がある[28] 。
クロバザムは他のベンゾジアゼピン系薬剤と同様に、身体依存、中毒、そしてベンゾジアゼピン離脱症候群と呼ばれる症状を引き起こす可能性があります。クロバザムや他のベンゾジアゼピン系薬剤を常用した後に離脱すると、アルコールやバルビツール酸系薬剤の離脱時に見られるのと似た離脱症状が現れることがよくあります。用量が高く、薬剤の服用期間が長いほど、不快な離脱症状を経験するリスクが高くなります。ベンゾジアゼピン系薬剤による治療は、ゆっくりと段階的に用量を減らすレジメンによってのみ中止する必要があります。[29]
薬理学
クロバザムは主にGABAA受容体に対する正のアロステリック調節因子であるが、ナトリウムチャネルや電位感受性カルシウムチャネルに対する追加的な活性も推測されている。[30]
他の1,5-ベンゾジアゼピン（例えば、アルフェンダザム、ロフェンダザム、またはCP-1414S）と同様に、活性代謝物N-デスメチルクロバザムは、1,4-ベンゾジアゼピンと比較して、GABA A受容体のα1サブユニットに対する親和性が低い。α2を含む受容体に対する親和性が高く、正の調節活性を有する。[31] [32]
1990年に発表されたクロナゼパムと比較した二重盲検プラセボ対照試験では、クロバザム10mgはクロナゼパム0.5mgまたは1mgよりも鎮静効果が低いことが示された。 [33]
2000年にマッカーナンらは、GABA A受容体のα1サブタイプがジアゼパムの鎮静作用に関与していることを明らかにした。また、 α1受容体がジアゼパムに反応しないマウスでも、ジアゼパムの抗不安作用と抗けいれん作用が見られることも明らかにした。[34]
1996年に中村らは、クロバザムとその活性代謝物であるN-デスメチルクロバザム（ノルクロバザム）がGABA A受容体でのGABA活性化塩化物流入を促進し、[35]過分極抑制性シナプス後電位を作り出すことで作用すると報告した。[36]これらの効果はGABA拮抗薬フルマゼニルによって阻害され、クロバザムはGABA欠乏脳組織でより効率的に作用することも報告された。 [35]
代謝
クロバザムにはN-デスメチルクロバザムと4'-ヒドロキシクロバザムという2つの主要な代謝物があり、前者は活性がある。[37]脱メチル化はCYP2C19、CYP3A4、およびCYP2B6によって促進され、4-ヒドロキシクロバザムはCYP2C18とCYP2C19によって促進される。[38]
小児ではクロバザムの半減期は平均16時間であるが、高齢者では30～48時間である。[39] [40]
化学
クロバザムは1,5-ベンゾジアゼピンであり、ジアゼピン環の窒素原子が1位と5位（通常の1位と4位ではなく）にあることを意味する。 [41]
水に溶けないため、経口投与のみで入手可能である。[30] [24]
歴史
クロバザムはミラノのマエストレッティ研究所で発見され、1969年に初めて発表されました。[42]マエストレッティはルーセル・ウクラフ[43]に買収され、サノフィの一部となりました。
参考文献
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この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
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さらに読む
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