非ベンゾジアゼピン

非ベンゾジアゼピン系薬剤（/ ˌ n ɒ n ˌ b ɛ n z oʊ d aɪ ˈ æ z ɪ p iː n , - ˈ eɪ -/ ^{[1] [2] ）は、} Z薬（多くの薬剤名が文字「z」で始まるため）とも呼ばれ、不眠症^[3]や不安症^{[4]の治療など、}ベンゾジアゼピンと同様の用途を持つ向精神薬、抑制薬、鎮静薬、催眠薬、抗不安薬の一種である。

非ベンゾジアゼピン系薬剤の薬理作用はベンゾジアゼピン系薬剤と作用機序が似ており、ベンゾジアゼピン部位のGABA _A受容体陽性アロステリックモジュレーターとして作用するため、同様の利点、副作用、リスクを示す。しかし、非ベンゾジアゼピン系薬剤は化学構造が似ていないか全く異なるため、分子レベルではベンゾジアゼピンとは無関係である。^{[5] [6]}

現在、非ベンゾジアゼピンの主な化学クラスは次のとおりです。

イミダゾピリジン

• アルピデム
• ネコピデム
• サリピデム
• ゾルピデム(アンビエン、アンビエン CR、インターメッツォ、ゾルピミスト、エドルアー、イヴァダル、サンヴァル、スティルノックスなど)

ピラゾロピリミジン

• ディバプロン
• ファシプロン
• インディプロン
• ロレディプロン
• オシナプロン
• パナディプロン
• タニプロン
• ザレプロン(ソナタ、スターノック、アンダンテ)

非ベンゾジアゼピン系薬剤は、GABA _A受容体の正のアロステリック調節薬です。ベンゾジアゼピン系薬剤と同様に、受容体複合体のベンゾジアゼピン部位に結合して活性化することで効果を発揮します。一部の非ベンゾジアゼピン系薬剤はサブタイプ選択性があり、催眠作用や健忘作用がほとんどまたは全くなく抗不安作用を発揮したり、催眠作用があっても抗不安作用がほとんどまたは全くない場合があります。

非ベンゾジアゼピンは睡眠障害の治療に有効であることが実証されている。非ベンゾジアゼピンに対する耐性はベンゾジアゼピンよりもゆっくりと発現することを示唆する限られた証拠がある。^[7]しかし、データが限られているため、結論を導き出すことはできない。非ベンゾジアゼピンの長期的影響に関するデータも限られている。文献のレビューでは、非ベンゾジアゼピンの安全性と長期的有効性に関するさらなる研究が推奨されている。^[8] Z薬間にはいくつかの違いがあり、例えば、ザレプロンでは耐性とリバウンド効果は発生しない可能性がある。^[9]

市場に最初に登場した非ベンゾジアゼピン系薬剤は「Z薬」と呼ばれるゾピクロン、ゾルピデム、ザレプロンである。これら3つの薬剤はいずれも、軽度の不眠症の治療にのみ使用される鎮静剤である。これらは、特に過剰摂取の場合、従来のバルビツール酸系薬剤よりも安全であり、ベンゾジアゼピン系薬剤と比較すると、身体的依存や中毒を引き起こす傾向は低いと考えられるが、これらの問題が依然として問題となる可能性もある。このため、Z薬は不眠症の治療に広く処方されるようになり、特に高齢患者に処方されるようになった。^{[12] [13] [14]} Z薬の処方箋のほぼ3分の1は、65歳以上の成人向けである。^[15]

耐性や依存症が生じる可能性があるため、長期使用は推奨されません。^[16]非ベンゾジアゼピン系Z薬使用患者とベンゾジアゼピン系睡眠薬使用者を対象とした調査では、使用者の41%以上に報告された副作用の報告に違いはなく、実際、Z薬使用者はベンゾジアゼピン使用者よりも睡眠薬をやめようとしたと報告する傾向が高く、Z薬の服用を中止したいと考える傾向が強かった。ベンゾジアゼピンとZ薬使用者の間で有効性にも差はなかった。^[17]

不眠症の治療薬に関する大規模な系統的レビューとネットワークメタアナリシスが2022年に発表されました。 ^[18]これにはZ薬が含まれており、これらの薬剤の効果サイズ（標準化平均差（SMD））は0.03～0.63の範囲であることがわかりました。 ^{[18]具体的には、}ゾルピデムのSMDは0.45（4 週間）と0.03（3か 月）、ゾピクロンでは0.51（4週間） 、エスゾピクロンでは0.51（4週間）と0.63（3か月）、ザレプロンでは0.19（4週間）でした。^[18]エスゾピクロンは最も好ましいプロファイルと、その使用をサポートする最良のエビデンスを持っていました。^[18]比較すると、ベンゾジアゼピンのSMDは0.58～0.83、鎮静抗うつ薬と抗ヒスタミン薬のSMDは0.30～0.55、抗精神病薬クエチアピンのSMDは0.07、オレキシン受容体拮抗薬のSMDは0.23～0.44、メラトニン受容体作動薬のSMDは0.00～0.13であった。^[18]エビデンスの確実性は薬剤によって異なり、高いものから非常に低いものまでの範囲であった。^[18]    

Z薬には欠点がないわけではなく、3つの化合物はいずれも、特に大量に使用した場合に、顕著な健忘症や、まれに幻覚などの副作用を引き起こすことで知られています[ 19] [20]。まれに、これらの薬は遁走状態を引き起こす可能性があり、患者は^夢遊病になり、事実上無意識で目覚めたときに出来事を思い出せない状態で、食事の調理や車の運転など、比較的複雑な動作を行うことがあります。この効果はまれですが（テマゼパムやセコバルビタールなどの古い鎮静剤でも発生することが報告されています）、潜在的に危険な場合があり、そのため、このクラスの薬のさらなる開発は、さらに改善されたプロファイルを持つ新しい化合物を見つけるために続けられています。^{[21] [22] [23] [24] [25]}

ゾピクロンなどの非ベンゾジアゼピン系睡眠薬を夜間に慢性的に使用すると、日中の離脱関連不安も起こる可能性がある。^[26]

代謝や薬理学の違いにより、薬物クラス内でも副作用は異なる可能性がある。例えば、長時間作用型ベンゾジアゼピンは、特に高齢者や肝疾患患者では薬物蓄積の問題があり、短時間作用型ベンゾジアゼピンはより重篤な離脱症状のリスクが高い。^{[27] [28]}非ベンゾジアゼピンの場合、翌日の鎮静効果の点ではザレプロンが最も安全である可能性があり、ゾルピデムやゾピクロンと異なり、ザレプロンは超短い消失半減期のため、深夜の不眠症に服用した場合でも自動車事故の増加との関連がないことがわかっている。^{[29] [30] [31] [32]}

不眠症はうつ病を引き起こすとされ、不眠症治療薬がうつ病の治療に役立つという仮説が立てられてきた。しかし、食品医薬品局（FDA）に提出されたゾルピデム、ザレプロン、エスゾピクロンに関する臨床試験のデータを分析したところ、これらの鎮静催眠薬はプラセボ薬を服用した患者と比較してうつ病を発症するリスクを2倍以上に高めることが判明した。^[33]そのため、催眠薬はうつ病患者またはうつ病のリスクがある患者には禁忌となる可能性がある。催眠薬はうつ病を助けるよりも、うつ病を引き起こす可能性が高いことが判明した。研究によると、鎮静催眠薬を長期使用すると、自殺リスクが著しく高まるだけでなく、全体的な死亡リスクも高まることが判明している。一方、不眠症に対する認知行動療法（CBT）は、睡眠の質と一般的な精神的健康の両方を改善することがわかっている。^[33]

Z薬を含む睡眠薬は死亡リスクの上昇と関連している。^[34]

高齢者の場合、この種類の薬剤は骨折や転倒のリスクを高めます。^[35]

Z薬のザレプロンはベンゾジアゼピンに比べて副作用が少ない可能性がある。^[36]

非ベンゾジアゼピン系薬剤は、数週間以上服用している場合は、ベンゾジアゼピン系薬剤の離脱症状に似たリバウンド離脱症状や急性離脱反応のリスクがあるため、急に中止すべきではない。治療では通常、個人、用量、服用期間に応じて数週間から数ヶ月かけて徐々に用量を減らす。この方法がうまくいかない場合は、長時間作用型ベンゾジアゼピン（クロルジアゼポキシド、またはより好ましいのはジアゼパムなど）のベンゾジアゼピン相当用量へのクロスオーバーを試み、その後徐々に用量を減らすことができる。極端な場合、特に重度の依存症や乱用が明らかになった場合は、入院による解毒が必要になることがあり、解毒手段としてフルマゼニルが使用される可能性がある。 ^{[37] [38] [39]}

非ベンゾジアゼピン系睡眠薬は、ベンゾジアゼピン系睡眠薬と同様に、起床時の体のバランスや立ち姿勢の安定性に障害を引き起こし、転倒や股関節骨折が頻繁に報告されています。アルコールとの併用はこれらの障害を増加させます。これらの障害に対して、部分的ではあるが不完全な耐性が生じます。^[40]一般に、非ベンゾジアゼピン系睡眠薬は、転倒や骨折のリスクが高まるため、高齢患者には推奨されません。^[41]不眠症と高齢者の管理に関する医学文献の広範なレビューにより、あらゆる年齢層の成人の不眠症に対する非薬物治療の有効性と永続的な利点についてかなりの証拠があり、これらの介入は十分に使用されていないことがわかりました。ベンゾジアゼピン系睡眠薬と比較すると、非ベンゾジアゼピン系鎮静催眠薬は、高齢者に対する有効性や忍容性の点でほとんど、あるいはまったく利点がありません。メラトニン作動薬などの新しい薬剤は、高齢者の慢性不眠症の管理により適しており、効果的である可能性があることがわかりました。不眠症に対する鎮静催眠薬の長期使用には根拠が不足しており、認知障害（順行性健忘）、日中の鎮静、運動協調運動障害、自動車事故や転倒のリスク増加などの潜在的な薬物有害作用に対する懸念などの理由から推奨されていません。さらに、これらの薬剤の長期使用の有効性と安全性はまだ明らかにされていません。慢性不眠症の高齢者に対する治療の長期的影響と最も適切な管理戦略を評価するには、さらなる研究が必要であると結論付けられました。^[42]

非ベンゾジアゼピン系Z薬を含む睡眠薬に関する文献のレビューでは、これらの薬は個人にとって重大なリスクを伴うと結論付けられました。リスクには、依存、事故、その他の副作用が含まれます。睡眠薬を徐々に中止すると、睡眠を悪化させることなく健康状態が改善する可能性があります。高齢者の場合、これらの薬は最低有効量で数日間のみ処方し、可能な限り使用を避けることが望ましいです。^[43]

最近では、アルピデム（アナキシル）やパゴクロンなど、Z薬と同じ構造ファミリーに由来する一連の非鎮静性抗不安薬が開発され、臨床処方が承認されています。非ベンゾジアゼピン系抗不安薬は、従来のベンゾジアゼピン系抗不安薬よりもはるかに選択性が高く、鎮静作用、順行性健忘、抗けいれん作用をほとんどまたは全く持たずに不安/パニックを効果的に軽減するため、従来の抗不安薬よりも正確である可能性があります。しかし、抗不安薬の非ベンゾジアゼピン系は広く処方されておらず、初期の臨床試験後に多くが失敗に終わり、アルピデム、インディプロン、スリクロンを含む多くのプロジェクトが中止されました。

Z 薬は 1980 年代後半から 1990 年代前半にかけて登場し、ゾピクロン(イモバン) は1989 年に英国国民保健サービスによって承認され、その後すぐにサノフィがゾルピデム(アンビエン)を承認しました。1999 年までに、キング ファーマシューティカルズは米国食品医薬品局 (FDA)からザレプロン(ソナタ、スターノック) を米国全土で販売する承認を取得しました。2005 年、FDA はゾピクロンの ( S )-エナンチオマーであるエスゾピクロン(ルネスタ)を承認しました。同じ 2005 年、FDA はアンビエン CR、つまり徐放性ゾルピデムの承認も完了しました。最近では、2012年にFDAがIntermezzo（ゾルピデム酒石酸塩舌下錠）を承認しました。これは深夜の不眠症の治療薬として販売されており、翌日の鎮静作用の残留を避けるために、即放性ゾルピデム酒石酸塩の半分の強さの用量で提供されています。