ベンゾジアゼピンの過剰摂取

ベンゾジアゼピンの過剰摂取
その他の名前	ベンゾジアゼピン中毒
米国におけるベンゾジアゼピン系薬剤の年間過剰摂取による死亡者数[1]
専門	毒物学、救急医学

ベンゾジアゼピン過剰摂取（BZD OD ）とは、ベンゾジアゼピン系の薬剤を推奨量または通常量を超えて摂取することを指します。過剰摂取の最も一般的な症状は、中枢神経系（CNS）抑制、平衡障害、運動失調、ろれつが回らないなどです。重篤な症状には、昏睡や呼吸抑制などがあります。ベンゾジアゼピン過剰摂取の治療は支持療法が中心です。解毒剤としてフルマゼニルがありますが、その使用は議論の的となっています。^[2]

ベンゾジアゼピン単独の過剰摂取による死亡はまれであり、^[3]特に入院後はそうである。 ^{[4]しかし、高用量のベンゾジアゼピンと}アルコール、バルビツール酸、オピオイド、三環系抗うつ薬の併用は特に危険であり、昏睡や死亡などの重篤な合併症を引き起こす可能性がある。2013年には、米国で処方薬の過剰摂取による推定22,767人の死亡のうち、31%にベンゾジアゼピンが関与していた。^[5]米国食品医薬品局（FDA）はその後、ベンゾジアゼピンとオピオイドの併用に関するブラックボックス警告を発行した。 ^[6]ベンゾジアゼピンは最も処方される薬物クラスの1つであり、^[7]自殺によく使用される。^{[8] [9]}英国では10年間で1512件の致命的な中毒がアルコールの有無にかかわらずベンゾジアゼピンに起因するとされています。 ^[10]テマゼパムはほとんどのベンゾジアゼピンよりも毒性が強いことが示されています。オーストラリア（1995年）の研究では、過剰摂取した場合、オキサゼパムはほとんどのベンゾジアゼピンよりも毒性と鎮静作用が低く、テマゼパムは毒性と鎮静作用が強いことがわかりました。^[11]

ベンゾジアゼピンの急性 過剰摂取後、症状の発現は通常は急速で、ほとんどの症状は 4 時間以内に発現します。^{[12]患者は最初に軽度から中等度の}中枢神経系機能障害を呈します。初期の徴候および症状には、中毒、傾眠、複視、平衡障害、運動機能障害、順行性健忘、運動失調、ろれつが回らないなどがあります。純粋なベンゾジアゼピン過剰摂取の患者のほとんどは通常、これらの軽度の CNS 症状のみを示します。^{[12] [13]}不安、せん妄、闘争心、幻覚、攻撃性などの逆説的反応も、ベンゾジアゼピン過剰摂取後に発生する可能性があります。^[14]吐き気や嘔吐などの胃腸症状も時折報告されています。^[13]

重度の過剰摂取の症例が報告されており、その症状には長時間の深い昏睡または深い周期性昏睡、無呼吸、呼吸抑制、低酸素血症、低体温、低血圧、徐脈、心停止、および肺誤嚥が含まれ、死亡の可能性もあります。^{[4] [12] [15] [16] [17] [18]}ベンゾジアゼピン単独の過剰摂取による重篤な結果はまれですが、ベンゾジアゼピンを他の薬剤と組み合わせて過剰摂取した場合、過剰摂取の重症度は大幅に増加します。^{[18]オピオイドや}アルコールなどの他の中枢神経抑制剤と併用した娯楽目的の薬物乱用により、重大な毒性が生じる可能性があります。^{[19] [20] [21] [22]}過剰摂取後の症状の持続時間は、ほとんどの場合、通常12〜36時間です。^[13]薬物関連死の大半は、ヘロインや他のオピオイドとベンゾジアゼピンや他の中枢神経抑制薬の併用によるものです。致死的な過剰摂取のほとんどのケースでは、オピオイド耐性の欠如とベンゾジアゼピンの抑制効果が相まって死因となっていると考えられます。^[23]

過剰摂取による眠気、興奮、運動失調などの症状は、小児ではより頻繁かつ重篤に現れる。重症例では筋緊張低下も起こる可能性がある。 ^[24]

ベンゾジアゼピンは治療指数が広く、単独で過剰摂取しても重篤な合併症や死亡につながることはまれである。^{[13] [25]}多くの場合、処方量を超えて誤って摂取した患者は単に眠気を感じ、数時間眠ってしまう。アルコール、バルビツール酸、オピオイド、三環系抗うつ薬、鎮静性抗精神病薬、抗けいれん薬、抗ヒスタミン薬と併用して過剰摂取したベンゾジアゼピンは特に危険である。^[26]さらに、ベンゾジアゼピンを服用して救急外来を受診した場合、他の鎮静催眠薬を服用した場合と比較して、入院、患者搬送、死亡の確率がはるかに高い。^[27]アルコールとバルビツール酸の場合、相加効果があるだけでなく、ベンゾジアゼピンのベンゾジアゼピン結合部位への結合親和性も増加し、中枢神経系および呼吸抑制効果が大幅に増強されます。^{[28] [29] [30] [31] [32]}さらに、高齢者や慢性疾患のある人は、ベンゾジアゼピンの致死的過剰摂取に対して非常に脆弱です。これらの人では、比較的低用量でも致死的な過剰摂取が発生する可能性があります。^{[13] [33] [34] [35]}

ベンゾジアゼピンは種類によって毒性が異なり、過剰摂取時に生じる鎮静作用も異なる。1993年に英国で行われた1980年代の死亡に関する研究では、フルラゼパムとテマゼパムは他のベンゾジアゼピンよりも薬物関連死に多く関与しており、処方箋100万枚あたりの死亡者数が多いことがわかった。現在英国やオーストラリアではほとんど処方されていないフルラゼパムは、アルコールの有無にかかわらず、ベンゾジアゼピン全体（5.9）と比較して、ベンゾジアゼピンの中で最も致死毒性指数（15.0）が高く、テマゼパム（11.9）がそれに続いた。^[36]オーストラリア（1995年）の研究では、過剰摂取した場合、ほとんどのベンゾジアゼピンよりもオキサゼパムは毒性が低く鎮静作用も少なく、テマゼパムは毒性が高く鎮静作用が強いことがわかった。^[11] 1987年から2002年までの過剰摂取入院に関するオーストラリアの研究（2004年）では、オーストラリアと米国で最も多く処方されているベンゾジアゼピンであるアルプラゾラムが、ジアゼパムや比較対象となった他の3つのベンゾジアゼピン（アルプラゾラム、ジアゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム）よりも毒性が強いことが判明しました。また、米国中毒情報センター協会の全国データ収集システムの年次報告書のレビューを引用し、それによると、10年間（1992～2001年）でアルプラゾラムが関与していた自殺による死亡例は34件であったのに対し、ジアゼパムが関与していた自殺による死亡例は30件であったことが示されました。^[37]ニュージーランドで200人の死亡者を対象に行われた研究（2003年）では、ベンゾジアゼピン受容体作動薬であるゾピクロンは、最も毒性の高いベンゾジアゼピンであるテマゼパムと比較して、過剰摂取の可能性は低いものの、同等であった。^[38]

ベンゾジアゼピンは特定のベンゾジアゼピン受容体に結合し、神経伝達物質ガンマアミノ酪酸（GABA）の効果を高め、中枢神経抑制を引き起こす。過剰摂取の状況では、この薬理学的効果が延長し、より重度の中枢神経抑制と、潜在的に昏睡^[13]または心停止につながる。^[15] ベンゾジアゼピンの過剰摂取に関連する昏睡は、正中神経刺激後の中枢体性感覚伝導時間（CCT）が延長し、N20が分散されるアルファパターンを特徴とする可能性がある。脳幹聴覚誘発電位は、遅延ピーク間潜時（IPL）I-III、III-V、およびIVを示す。したがって、ベンゾジアゼピンの毒性過剰摂取は、CCTおよびIPLの延長を引き起こす。^{[39] [40] [41]}

ベンゾジアゼピンの過剰摂取の診断は難しい場合があるが、通常は患者の臨床症状と過剰摂取歴に基づいて行われる。^{[13] [42]}原因不明の中枢神経抑制または昏睡を呈する患者では、ベンゾジアゼピンの血中濃度を検査することが有用である。血中濃度の測定に利用できる技術には、薄層クロマトグラフィー、質量分析計の有無にかかわらずガス液体クロマトグラフィー、放射免疫測定法などがある。^[13]しかし、血中ベンゾジアゼピン濃度は、いかなる毒性作用とも関連がなく、臨床転帰を予測するものでもないと思われる。したがって、血中濃度は、患者の臨床管理に有用というよりは、主に診断を確認するために使用される。^{[13] [43]}

ベンゾジアゼピン過剰摂取の治療は、医学的観察と支持療法が中心である。^{[16]ベンゾジアゼピンは}活性炭に吸収されるが、^[44]活性炭による胃の除染は、純粋なベンゾジアゼピン過剰摂取には有益ではない。なぜなら、副作用のリスクが処置による潜在的な利益を上回るからである。除染の利益を受ける可能性のある他の薬剤とベンゾジアゼピンを併用している場合にのみ推奨される。^[45] 胃洗浄（胃ポンプ）や全腸洗浄も推奨されない。^[45]血液透析、血液灌流、または強制利尿による薬剤の排泄促進は、分布容積が大きく脂溶性が高いため、これらの処置はベンゾジアゼピンのクリアランスにほとんど影響を与えないため、有益である可能性は低い。^{[45] [46]}

支持療法には、バイタルサイン、特にグラスゴー・コーマ・スケールと気道開存性の観察が含まれる。呼吸抑制または肺誤嚥が起こった場合には、輸液投与による静脈アクセスと、挿管および人工呼吸器による気道確保が必要となる場合がある。[ ^45]ベンゾジアゼピン拮抗薬を投与する前には、離脱症状とベンゾジアゼピンに起因する合併症の両方から患者を保護するために、支持療法を実施すべきである。意図的な過剰摂取の可能性については、適切な精査のもとで判断し、患者がさらに身体的危害を加えようとするのを防ぐための予防措置を講じるべきである。^{[11] [47]低血圧は}補液で矯正されるが、血圧を上昇させるためにノルエピネフリンやドーパミンなどのカテコラミンが必要になる場合がある。 [ ^13]徐脈は、冠状動脈血流と心拍数を増加させるためにアトロピンまたはノルエピネフリンの点滴で治療される。^[13]

フルマゼニル（ロマジコン）は、ベンゾジアゼピンの過剰摂取に対する解毒剤として使用できる競合的ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬です。しかし、多くの禁忌があるため、その使用は議論の的となっています。^{[2] [48]}長期ベンゾジアゼピンを服用している患者、発作閾値を低下させる物質を摂取した患者、頻脈、心電図上のQRS波の拡大、抗コリン徴候、または発作の履歴がある患者には禁忌です。 ^[49]これらの禁忌と、発作、心臓への悪影響、死亡などの重篤な副作用を引き起こす可能性があるため、^{[50] [51]}ほとんどの場合、ベンゾジアゼピンの過剰摂取の管理にフルマゼニルを使用する適応はありません。一般的にリスクが投与の潜在的な利点を上回るためです。^{[2] [45]}また、原因不明の過剰摂取の管理にも役立ちません。^{[8] [48]}さらに、完全な気道保護が達成されれば、良好な結果が期待されるため、フルマゼニルの投与が必要になる可能性は低いです。^[52]

フルマゼニルは、ベンゾジアゼピンに関連する中枢神経抑制を改善するのに非常に効果的であるが、呼吸抑制を改善するのにはそれほど効果的ではない。^[48]ある研究では、ベンゾジアゼピンの過剰摂取を呈する患者集団のうち、フルマゼニルの適切な候補となるのはわずか10%であることがわかった。 ^[48]ベンゾジアゼピンのみを過剰摂取した経験のないこの特定の集団では、フルマゼニルの使用が考慮される。^{[53]フルマゼニルは}半減期が短いため、作用持続時間は通常1時間未満であり、複数回の投与が必要になる場合がある。^[48]フルマゼニルが適応となる場合、フルマゼニルをゆっくりと用量漸増することでリスクを軽減または回避できる。^{[47]リスクと多くの禁忌のため、フルマゼニルは}医療毒物学者と相談した上でのみ投与すべきである。^{[53] [54]}

スウェーデン（2003年）の調査では、1992～1996年に高齢者が薬物中毒で自殺したケースの39％にベンゾジアゼピンが関係していた。ニトラゼパムとフルニトラゼパムは、ベンゾジアゼピンが関係する自殺の90％を占めた。ベンゾジアゼピンが死因ではあるものの、それが唯一の原因ではなかったケースでは、典型的には風呂での溺死が一般的な方法であった。スウェーデンの死亡診断書のこの調査では、ベンゾジアゼピンが自殺の主な薬物クラスであった。72％のケースでは、ベンゾジアゼピンが唯一の薬物であった。したがって、ベンゾジアゼピンの過剰摂取に関連する死亡の多くは、毒性作用の直接的な結果ではなく、他の薬物と併用されたか、溺死などの別の方法で自殺するための手段として使用されたためである可能性がある。^[55]

1987年のスウェーデンの死亡に関する回顧的調査では、1587件の剖検例のうち159件でベンゾジアゼピンが検出された。これらの症例のうち44件の死因は自然死または不明であった。残りの115件の死因は事故（N = 16）、自殺（N = 60）、薬物中毒（N = 29）、アルコール中毒（N = 10）であった。自殺と自然死を比較すると、フルニトラゼパムとニトラゼパム（睡眠薬）の濃度は自殺者で有意に高かった。4件の症例ではベンゾジアゼピンが唯一の死因であった。^[56]

オーストラリアでは、1994年7月までの5年間にベンゾジアゼピンの毒性濃度に関連して起きた16件の死亡例を調査したところ、11件で既存の自然疾患が、14件は自殺であったことが判明した。エタノールを含む他の薬物が死亡に寄与した症例は除外された。残りの5件では、死亡はベンゾジアゼピンのみによって引き起こされた。検出された薬物の中で最も多かったのはニトラゼパムとテマゼパムで、オキサゼパムとフルニトラゼパムが続いた。^[57]ニュージーランドのオークランドで1976年から1977年にかけて12か月間に起きた自殺例を調査したところ、症例の40%にベンゾジアゼピンが関係していることが判明した。^[58] 1993年の英国の研究では、1980年代に一般的に処方されていた薬の中で、フルラゼパムとテマゼパムが処方箋100万件あたりの死亡者数が最も多かったことが判明した。フルラゼパムは現在イギリスやオーストラリアではほとんど処方されていないが、ベンゾジアゼピンの中で最も致死毒性指数が高く（15.0）、次いでテマゼパム（11.9）であった。一方、アルコールの有無にかかわらず、ベンゾジアゼピン全体の致死毒性指数は5.9であった。^[36]

エチゾラムの過剰摂取による死亡者数は増加している。例えば、スコットランド国立記録局の薬物関連死亡に関する報告書によると、2018年には「ストリート」エチゾラムによる死亡者数が548人に上り、2017年（299人）のほぼ2倍であり、最初の死亡記録（2012年）からわずか6年しか経っていない。この548人の死亡者は、2018年にスコットランドで起きた薬物関連死亡者の45％を占めた。^[59]