細胞の移動

細胞移動は、多細胞生物の発生と維持における中心的なプロセスです。胚発生中の組織形成、創傷治癒、免疫反応はすべて、特定の方向と特定の場所への細胞の組織化された移動を必要とします。細胞は多くの場合、化学信号や機械信号などの特定の外部信号に反応して移動します。^{[1]このプロセス中にエラーが発生すると、}知的障害、血管疾患、腫瘍形成、転移などの深刻な結果をもたらします。^{[2] [3]} 細胞が移動するメカニズムを理解することで、例えば浸潤性腫瘍細胞を制御するための新しい治療戦略の開発につながる可能性があります。

粘性が非常に高い環境（レイノルズ数が低い）のため、細胞は移動するために継続的に力を生み出す必要があります。細胞は、非常に異なるメカニズムによって能動的な動きを実現します。多くのそれほど複雑ではない原核生物（および精子細胞）は、鞭毛または繊毛を使用して自分自身を推進します。真核生物の細胞移動は通常、はるかに複雑で、さまざまな移動メカニズムの組み合わせで構成されます。通常、細胞骨格によって駆動される細胞形状の劇的な変化が伴います。2つの非常に異なる移動シナリオは、這う動き（最も一般的に研究されている）とブレブ運動です。^{[4] [5]}這う動きの典型的な例は、研究と教育で広く使用されている魚の表皮角質細胞のケースです。^[6]

表面に付着した、または 3D で培養された細胞の移動は、一般的に顕微鏡を使用して研究されています。^{[7] [8] [5]} 細胞の動きは非常に遅いため、移動速度を上げるために、数 μm/分のタイムラプス顕微鏡ビデオが移動細胞の記録されます。このようなビデオ (図 1) は、先頭の細胞前線が非常に活発で、連続的な収縮と拡張という特徴的な動作をしていることを示しています。先頭の細胞前線が細胞を前方に引っ張る主なモーターであることは一般に認められています。

哺乳類の細胞移動の基礎となるプロセスは、（精子以外の）運動のプロセスと一致していると考えられています。^[9] 共通する観察結果には以下が含まれます。

• 先端（前部）における細胞質の変位
• 背側に蓄積した破片を後縁に向かって層流で除去する

後者の特徴は、表面分子の凝集体が蛍光抗体で架橋されている場合、または小さなビーズが細胞の前面に人工的に結合されている場合に最も簡単に観察されます。^[10]

他の真核細胞も同様に移動することが観察されている。アメーバのDictyostelium discoideumは、環状AMPに反応して一貫して走化性を示し、培養された哺乳類細胞よりも速く移動し、特定の遺伝子産物と細胞の行動への影響を結び付けるプロセスを簡素化する半数体ゲノムを持っているため、研究者にとって有用である。 ^[11]

細胞が前端を前進させる方法については、細胞骨格モデルと膜流動モデルという 2 つの主な理論があります。両方の基礎プロセスが細胞の伸長に寄与している可能性があります。

実験により、細胞の前端でアクチンの急速な重合が起こることが示されています。 ^[12]この観察から、アクチンフィラメントの形成が前端を「押し出し」、細胞の前端を前進させる主な運動力であるという仮説が生ま​​れました。^{[13] [14]}さらに、細胞骨格要素は細胞の細胞膜と広範囲かつ密接に相互作用することができます。^[15]

その他の細胞骨格成分（微小管など）は、細胞移動において重要な機能を持っています。微小管は、細胞移動中に後縁を収縮させるために必要な収縮力に対抗する「支柱」として働くことがわかっています。細胞の後縁の微小管が動いている場合、収縮を可能にするためにリモデリングすることができます。ダイナミクスが抑制されている場合、微小管はリモデリングできず、したがって収縮力に対抗します。^[16]微小管のダイナミクスが抑制されている細胞の形態は、細胞が前縁を伸ばすことができる（移動方向に分極する）が、後縁を収縮させることが困難であることを示しています。^[17]一方、高濃度の薬物、または微小管を脱重合する微小管変異は、細胞移動を回復させることができますが、方向性が失われます。微小管は、細胞の動きを抑制し、方向性を確立する両方の役割を果たすと結論付けることができます。

移動する細胞の前端は、エンドサイトーシス サイクルの終了時に、内部の膜プールから細胞表面へ膜が戻される場所でもある。^{[18] [19]}これは、前端の伸長が主に細胞前部への膜の追加によって起こることを示唆している。もしそうなら、そこに形成されるアクチン フィラメントが追加された膜を安定化させ、前部に泡のような構造 (ブレブ) ではなく、構造化された伸長部、つまりラメラが形成される可能性がある。^[20]細胞が移動するには、新しい「足」 (細胞を移動している表面に付着させるインテグリンと呼ばれるタンパク質) を前部にもってくる必要がある。これらの足は、細胞の後方に向かってエンドサイトーシスされ^[21]、エキソサイトーシスによって細胞の前部へ運ばれ、基質への新しい付着部を形成するために再利用される可能性が高い。

ディクチオステリウム・アメーバの場合、膜のリサイクルに影響を与える3つの条件付き温度感受性変異体が、制限温度（高温）での細胞移動をブロックします。^{[22] [23] [24]}これらは、細胞移動におけるエンドサイトーシスサイクルの重要性をさらに裏付けています。さらに、これらのアメーバは非常に速く移動します。約5分で細胞1個分の長さです。円筒形とみなすと（化学走性運動中はほぼ当てはまります）、5分ごとに細胞1個分の表面積に相当する量をリサイクルする必要があることになりますが、これは測定値とほぼ同じです。^[25]

接着性の這い回りは、真核細胞が示す唯一の移動モードではありません。重要なことに、いくつかの細胞タイプ（細胞性粘菌アメーバ、好中球、転移性癌細胞、マクロファージ）は、接着に依存しない移動が可能であることがわかっています。歴史的には、物理​​学者のEMパーセルは（1977年に）細胞スケールで適用される低レイノルズ数の流体力学の条件下では、後方表面流が微小物体が前方に泳ぐメカニズムを提供できるという理論を立てました。^[27]数十年後、アメーバ細胞と好中球はどちらも等密度媒体に浮遊している間、化学誘引物質の源に向かって走化性移動できることが発見され（2010年）、この細胞運動モデルを実験的に裏付けることができました。 ^[28]その後、オプトジェネティクスを用いて、接着なしにアメーバ状に移動している細胞は細胞後方に向かって細胞膜の流れを示し、それが周囲の液体に接線方向の力を加えることで細胞を推進する可能性があることが示された。 ^{[26] [29]}膜含有小胞が細胞の後方から前方へ極性輸送されることで、細胞の大きさが維持される。^{[26]後方への膜の流れは、} Dictyostelium discoideum細胞でも観察された。^[30]これらの観察結果は、後方への細胞表面膜の流れに依存する細胞運動モデル（上記モデル B）を強力に支持するものである。細胞上クラスターの移動も、同様の後方表面流のメカニズムによってサポートされていることが判明している。^[31]

いくつかの数学モデルに基づき、最近の研究では、細胞運動の集合的な生体力学的および分子的メカニズムの新しい生物学的モデルが提唱されている。 ^[32]マイクロドメインが細胞骨格の組織を織り成し、それらの相互作用が新しい接着部位の形成場所を示すと提案されている。このモデルによると、マイクロドメインのシグナル伝達ダイナミクスが細胞骨格と基質との相互作用を組織化する。マイクロドメインがアクチンフィラメントの活発な重合を誘発して維持すると、膜上でのアクチンフィラメントの伝播とジグザグ運動により、細胞境界に対して幅広い角度で配向された湾曲または直線状のフィラメントの高度に連結されたネットワークが生成されます。また、マイクロドメインの相互作用が細胞周辺での新しい焦点接着部位の形成を示すと提案されている。次に、ミオシンとアクチンネットワークの相互作用により、膜の収縮/波立ち、逆流、および前進運動のための収縮力が生成されます。最後に、古い接着斑部位に継続的にストレスを加えると、カルシウム誘導性カルパインの活性化が起こり、その結果、接着斑が剥離してサイクルが完了します。

移動する細胞には、前面と背面という極性がある。これがなければ、細胞は一度にあらゆる方向に移動する、つまり広がることになる。この極性が細胞内の分子レベルでどのように形成されるかは不明である。ランダムに蛇行する細胞では、細胞の他の領域が新しい前面を形成すると、前面は簡単に道を譲って受動的になる可能性がある。走化性細胞では、刺激化学物質の濃度が高い方向に細胞が進むにつれて、前面の安定性が高まるように見える。生物物理学的観点から、極性は、細胞の前面領域と後端の間の内膜表面電荷の勾配によって説明された。 ^{[33]この極性は、特定の分子が}細胞内表面の特定の領域に制限されることによって分子レベルで反映される。したがって、リン脂質PIP3と活性化Ras、Rac、およびCDC42は細胞の前面にあり、Rho GTPaseとPTENは後部に向かっている。^{[34] [35] [36] [37]}

フィラメント状のアクチンと微小管は 、細胞の極性を確立し維持するために重要であると考えられています。^[38]アクチンフィラメントを破壊する薬剤は、多くの細胞プロセスでこれらのフィラメントが果たす幅広い役割を反映して、多様で複雑な効果をもたらします。運動プロセスの一部として、膜小胞がこれらのフィラメントに沿って細胞の前面に輸送される可能性があります。走化性細胞では、標的に向かう移動の持続性の向上は、細胞内のフィラメント構造の配置の安定性の向上に起因し、極性を決定します。次に、これらのフィラメント構造は、PIP3やPTENなどの分子が細胞膜内にどのように配置されているかに応じて細胞内に配置できます。そして、これらの位置は、細胞の外表面にある 特定の受容体に衝突する走化性シグナルによって決定されるようです。

微小管が細胞の移動に影響を与えることは長年知られていましたが、そのメカニズムについては議論が続いています。平面上では、微小管は細胞の移動に必要ではありませんが、細胞の移動に方向性を与え、先端を効率的に突出させるために必要です。^{[17] [39]}微小管が存在すると、薬物処理やチューブリンの変異によってその動態が抑制され、細胞の移動が遅くなります。^[17]

細胞運動における逆問題と呼ばれる研究分野が確立されている。 ^{[40] [41] [32]} このアプローチは、細胞の行動や形状の変化が、これらの変化を生み出す根本的なメカニズムに関する情報を持っているという考えに基づいています。細胞の動きを読み取ること、つまり、根本的な生物物理学的および機械化学的プロセスを理解することは、最も重要です。^[42]これらの研究で開発された数学モデルは、生細胞の画像シーケンスを分析することで、細胞のいくつかの物理的特徴と材料特性を局所的に決定し、この情報を使用して、アクチンネットワーク、マイクロドメイン、走化性、接着、逆流など、細胞内の分子構造、ダイナミクス、プロセスについてさらに推論します。

• キャップ形成
• 走化性
• 集団細胞移動
• デュロタキシス
• エンドサイトーシスサイクル
• 乳がん転移のマウスモデル
• 神経好性
• タンパク質ダイナミクス

• 細胞移動ゲートウェイ 細胞移動ゲートウェイは、細胞移動に関する包括的かつ定期的に更新されるリソースです。
• 細胞骨格と細胞移動 ザルツブルクとウィーンのJV Smallラボによる画像とビデオのツアー