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生化学カスケードはシグナル伝達カスケードまたはシグナル伝達経路とも呼ばれ、刺激によって開始されたときに生物細胞内で発生する一連の化学反応です。この刺激はファーストメッセンジャーと呼ばれ、受容体に作用します。受容体はセカンドメッセンジャーを介して細胞内部に伝達され、セカンドメッセンジャーはシグナルを増幅してエフェクター分子に伝達し、細胞が最初の刺激に反応するようにします。[1]ほとんどの生化学カスケードは一連のイベントであり、1つのイベントが次のイベントを線形にトリガーします。シグナル伝達カスケードの各ステップでは、さまざまな制御因子が関与して細胞の行動を制御し、変化する内部および外部環境に関する合図に効果的に反応します。[1]
一例は、フィブリン形成につながり、血液凝固を開始する二次止血の凝固カスケードです。別の例であるソニックヘッジホッグシグナル伝達経路は、胚発生の重要な制御因子の1つであり、すべての左右相称動物に存在します。[2]シグナル伝達タンパク質は、胚が適切に発達するための情報を細胞に提供します。この経路に機能不全が生じると、基底細胞がんなどの疾患を引き起こす可能性があります。[3]最近の研究では、成体組織の維持と再生に関与する成体幹細胞の制御におけるヘッジホッグシグナル伝達の役割が指摘されています。この経路は、いくつかの癌の発生にも関与しています。多くの製薬会社が、疾患と戦うためにヘッジホッグシグナル伝達を特に標的とする薬剤の開発を積極的に行っています。
導入
シグナル伝達カスケード
細胞が生きるには、完全で機能的な細胞機構が必要です。細胞が複雑な多細胞生物に属する場合、生物に生命を与えるために、細胞は互いに通信し、共生関係を築く必要があります。細胞間のこれらの通信は、シグナル伝達経路と呼ばれる細胞内シグナル伝達カスケードを引き起こし、特定の細胞機能を制御しまます。各シグナル伝達は、膜貫通受容体または核受容体に結合する主要な細胞外メッセンジャーによって行われ、細胞内シグナルを開始します。形成された複合体は、シグナルを統合および適応させ、分子標的を活性化することでシグナルを増幅するセカンドメッセンジャーを生成または放出し、次にエフェクターをトリガーして、目的の細胞応答につながります。[4]
トランスデューサーとエフェクター
シグナル伝達は、特定の受容体の活性化と、その結果としてのCa 2+やcAMPなどのセカンドメッセンジャーの生成/送達によって実現されます。これらの分子はシグナルトランスデューサーとして機能し、細胞内カスケードをトリガーして、最初のシグナルを増幅します。[4] シグナル伝達の主なメカニズムは、核受容体経由と膜貫通受容体経由の2つであることが確認されています。最初のメカニズムでは、ファーストメッセンジャーが細胞膜を通過し、核または細胞質に局在する細胞内受容体に結合して活性化し、これが遺伝子発現を直接制御する転写因子として機能します。これは、主にホルモンであるリガンドの親油性により可能になります。膜貫通受容体を介したシグナル伝達では、ファーストメッセンジャーが膜貫通受容体の細胞外ドメインに結合して活性化します。これらの受容体は、固有の触媒活性を持っているか、エフェクター酵素と結合しているか、イオンチャネルに関連している可能性があります。したがって、膜貫通受容体には、 Gタンパク質共役受容体（GPCR）、チロシンキナーゼ受容体（RTK）、セリン/スレオニンキナーゼ受容体（RSTK）、リガンド依存性イオンチャネル（LGIC）の4つの主要なタイプがあります。[1] [4] セカンドメッセンジャーは3つのクラスに分類できます。
- 親水性/細胞質性 - 水に溶け、細胞質に局在し、cAMP、cGMP、IP3、Ca 2+、cADPR、S1Pなどが含まれます。主な標的はPKAやPKGなどのタンパク質キナーゼであり、リン酸化を介した反応に関与します。[4]
- 疎水性/膜関連 - 水に不溶性で膜に結合し、膜間腔に局在し、膜関連エフェクタータンパク質に結合します。例：PIP3、DAG、ホスファチジン酸、アラキドン酸、セラミド。これらはキナーゼやホスファターゼ、Gタンパク質関連因子、転写因子の調節に関与しています。[4]
- ガス状 –一酸化窒素や一酸化炭素など、細胞膜や細胞質に広く分布します。どちらもcGMPを活性化することができ、独立した活動を媒介する能力に加えて、協調モードで動作することもできます。[4]
細胞反応
シグナル伝達カスケードにおける細胞応答には、エフェクター遺伝子の発現の変化や標的タンパク質の活性化/阻害が含まれます。タンパク質活性の調節には主にリン酸化/脱リン酸化イベントが含まれ、それがタンパク質の活性化または阻害につながります。これは、一次メッセンジャーが膜受容体に結合することの結果としての応答の大半に当てはまります。この応答は、細胞内にすでに存在する分子の調節を伴うため、迅速です。一方、遺伝子の発現の誘導または抑制には、これらの遺伝子の調節配列への転写因子の結合が必要です。転写因子は、ほとんどの場合、一次メッセンジャーの核受容体として機能するため、一次メッセンジャーによって活性化されます。DAGや Ca 2+などの二次メッセンジャーも、転写因子を介して遺伝子発現を誘導または抑制できます。この応答は、遺伝子の転写、次に特定のターゲットで新しく形成されたタンパク質の効果など、より多くのステップを伴うため、最初の応答よりも遅くなります。ターゲットは、タンパク質または別の遺伝子です。[1] [4] [5]
生化学的カスケードの例
生化学では、いくつかの重要な酵素カスケードとシグナル伝達カスケードが代謝経路またはシグナル伝達ネットワークに関与しており、通常、酵素が反応を触媒するために関与しています。たとえば、二次止血の凝固カスケードにおける組織因子経路は、フィブリン形成、ひいては血液凝固の開始につながる主要な経路です。この経路は一連の反応であり、その中でセリンプロテアーゼのチモーゲン（不活性酵素前駆体）とその糖タンパク質補因子が活性化されて活性成分となり、カスケードの次の反応を触媒し、最終的に架橋フィブリンが生成されます。[6]
もう1つの例であるソニック ヘッジホッグシグナル伝達経路は、胚発生の重要な制御因子の1つであり、すべての左右相称動物に存在します。[2]胚のさまざまな部分は、ヘッジホッグシグナル伝達タンパク質の濃度が異なり、胚が頭部または尾部に適切かつ適切に発達するための情報を細胞に提供します。この経路が機能不全になると、基底細胞がんなどの疾患を引き起こす可能性があります。[3]最近の研究では、成体組織の維持と再生に関与する成体幹細胞の制御におけるヘッジホッグシグナル伝達の役割が指摘されています。この経路は、いくつかの癌の発生にも関与しています。疾患と戦うためにヘッジホッグシグナル伝達を特に標的とする薬剤が、多くの製薬会社によって積極的に開発されています。[7]ほとんどの生化学的カスケードは、1つのイベントが次のイベントを線形にトリガーする一連のイベントです。
生化学的カスケードには以下のものが含まれます。
- 補体系
- インスリンシグナル伝達経路
- ソニックヘッジホッグシグナル伝達経路
- Wntシグナル伝達経路
- JAK-STATシグナル伝達経路
- アドレナリン受容体経路
- アセチルコリン受容体経路
- マイトジェン活性化タンパク質キナーゼカスケード
逆に、負のカスケードには、循環的なイベント、または複数のイベントを引き起こしたり、複数のイベントによって引き起こされたりするイベントが含まれます。[8]負のカスケードには次のものが含まれます。
細胞特異的な生化学的カスケード
上皮細胞
接着は上皮細胞にとって不可欠なプロセスであり、これにより上皮が形成され、細胞が細胞外マトリックスや他の細胞と永続的に接触することができます。このコミュニケーションと接着を環境と達成するための経路はいくつか存在しますが、主なシグナル伝達経路はカドヘリン経路とインテグリン経路です。[ 9] カドヘリン経路は接着接合部またはデスモソームに存在し、上皮接着と隣接細胞とのコミュニケーションを担っています。カドヘリンは膜貫通糖タンパク質受容体であり、隣接細胞の表面に存在する別のカドヘリンと接触して接着複合体を形成します。[10]この接着複合体はβ-カテニンとα-カテニンによって形成され、p120 CASはその安定化と調節に不可欠です。この複合体は次にアクチンに結合し、重合を引き起こします。カドヘリン経路を介したアクチンの重合には、Rho GTPaseファミリーのタンパク質も関与しています。この複合体はリン酸化によって制御され、接着のダウンレギュレーションにつながります。EGF、HGF、v-Srcなど、いくつかの因子がリン酸化を誘導することができます。 カドヘリン経路は、細胞質 β-カテニンの濃度を制御するため、生存と増殖にも重要な機能を持っています。 β-カテニンが細胞質内で遊離している場合、通常は分解されますが、Wnt シグナル伝達が活性化されると、 β-カテニンの分解が阻害され、核に移行して転写因子と複合体を形成します。 これにより、細胞の増殖と生存を担う遺伝子が活性化されます。 そのため、カドヘリン-カテニン複合体は細胞運命の制御に不可欠です。[11] [12]インテグリンは、フィブロネクチンやラミニンなどの細胞外マトリックスに存在するタンパク質を認識するヘテロ二量体糖タンパク質受容体です。 インテグリンが機能するためには、ILKおよびFakタンパク質と複合体を形成する必要があります。細胞外マトリックスへの接着では、ILKがRacとCdc42タンパク質を活性化し、アクチンの重合を誘導する。ERKもcPLA2の活性化を介してアクチンの重合を誘導する。インテグリンによるFAKのリクルートはAktの活性化を誘導し、BADやBaxなどのアポトーシス促進因子を阻害する。インテグリンを介した接着が起こらない場合、アポトーシス促進因子は阻害されず、アポトーシスを引き起こす。[13] [14]
肝細胞
肝細胞は複雑で多機能な分化細胞であり、その細胞反応は肝小葉の領域によって影響を受ける。これは、肝洞内の酸素や毒性物質の濃度が門脈周囲領域から中心小葉領域に変化するためである10。中間領域の肝細胞は、酸素やその他の物質の濃度が平均的である環境にあるため、適切な形態学的および機能的特徴を有する。[15] この特殊化した細胞は以下のことができる。[16]
- 糖代謝を調節する[4] [5] [17]
- 急性期タンパク質の合成[18] [19] [20]
- 鉄の恒常性を調節する（急性期に依存しない）[4] [20] [21]
- 脂質代謝を調節する[4] [20] [22] [23]
- 胆汁酸塩およびその他の化合物の外分泌産生[4] [20] [22] [23]
- LXR /LXRE経由
- CYP7A1およびABCトランスポーターの発現
- 毒性物質の分解[4] [20] [22] [23]
- LXR /LXRE経由
- ABCトランスポーターの発現
- 内分泌の生産
- THR /THRE（甲状腺ホルモン応答要素）を介して[4] [24] [25] [26]
- 肝細胞の有糸分裂によって再生する[20] [27] [28] [29]
肝細胞は、タンパク質（アルブミン、ALT、AST）の恒常的合成、他の分子の合成や活性化（尿素や必須アミノ酸の合成）、ビタミンDの活性化、ビタミンKの利用、ビタミンAのトランスポーター発現、チロキシンの変換などの他の機能も制御します。[15] [30]
ニューロン
プリン作動性シグナル伝達は、ニューロンとグリア細胞の相互作用において重要な役割を果たしており、活動電位の検出やニューロン活動の調節を可能にし、細胞内外の恒常性の調節に寄与している。プリン作動性神経伝達物質の他に、ATPは細胞の発達と成長における栄養因子として作用し、ミクログリア細胞の活性化と移動、およびオリゴデンドロサイトによる軸索の髄鞘形成に関与している。プリン作動性受容体には、アデノシンに結合するP1とATPまたはADPに結合するP2の2つの主要なタイプがあり、異なるシグナル伝達カスケードを呈する。[31] [32] Nrf2 /AREシグナル伝達 経路は、酸素消費量が多く脂質含有量が多いためニューロンが特に脆弱な酸化ストレスと戦う上で基本的な役割を果たしている。この神経保護経路には、シナプス周囲アストロサイトによるニューロン活動の制御とニューロンのグルタミン酸放出が関与し、三者シナプスが確立される。Nrf2/AREの活性化は、抗酸化応答において重要な役割を果たすグルタチオンの合成と代謝に関与する酵素の発現増加につながる。[33] [34] [35] [36] LKB1/NUAK1シグナル伝達経路は、局所的に固定化されたミトコンドリアの捕捉を介して、皮質ニューロンでの末端軸索分岐を制御する。NUAK1に加えて、 LKB1キナーゼはSAD-A/BやMARKなどの他のエフェクター酵素の下で作用し、したがってそれぞれニューロンの分極と軸索の成長を制御する。これらのキナーゼカスケードは、Tauやその他のMAPにも関与している。[37] [38] [39]これらの神経経路やその他の神経経路に関する知識が深まれば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症 などの神経変性慢性疾患の新たな治療標的となる可能性がある。[31] [32] [33]
血液細胞
血液細胞（赤血球、白血球、血小板）は造血によって生成されます。赤血球の主な機能は組織への酸素供給で、この輸送は拡散によって起こり、酸素分圧（PO 2）によって決まります。赤血球は組織の酸素需要を感知し、 ATP放出経路（ cAMPの増加が必要）を介して血管径の変化を引き起こし、ホスホジエステラーゼ（PDE）によって制御されます。この経路は、生理的刺激（酸素分圧の低下など）とプロスタサイクリン受容体（IPR）の活性化という2つのメカニズムによって誘発されます。この経路には、ヘテロ三量体Gタンパク質、アデニル酸シクラーゼ（AC）、タンパク質キナーゼA（PKA）、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（CFTR）、およびATPを血管内腔に輸送する最終導管（パンネキシン1または電圧依存性アニオンチャネル（VDAC））が含まれます。放出されたATPは内皮細胞上のプリン受容体に作用し、一酸化窒素（NO）やプロスタサイクリン（PGI 2）などのいくつかの血管拡張剤の合成と放出を引き起こします。 [40] [41]白血球接着カスケード の現在のモデルには、表1に記載されている多くのステップが含まれています。[42]インテグリンを介した白血球の内皮細胞への接着は、白血球と内皮細胞の両方の形態学的変化と関連しており、これらが協力して白血球の細静脈壁を通る遊走をサポートします。RhoおよびRas小GTPaseは、ケモカイン刺激によるインテグリン依存性接着の基盤となる主要な白血球シグナル伝達経路に関与しており、細胞の形状、接着、運動性の調節に重要な役割を果たしている。[43]
血管損傷が発生すると、血小板は局所的に露出したコラーゲン（糖タンパク質（GP）VI受容体）、局所的に生成されたトロンビン（PAR1およびPAR4受容体）、血小板由来トロンボキサンA2 （TxA2）（TP受容体）、および損傷した細胞から放出されるか血小板高密度顆粒から分泌されるADP（P2Y1およびP2Y12受容体）によって活性化されます。フォン・ヴィレブランド因子（VWF）は、必須の補助分子として機能します。一般的に、アゴニストによって開始された血小板活性化は、細胞質カルシウム濃度の上昇につながるシグナル伝達カスケードに移行します。その結果、インテグリンαIIbβ3が活性化され、フィブリノーゲンへの結合により血小板が互いに 凝集できるようになります。細胞質カルシウムの増加は形状変化とTxA2合成にもつながり、シグナル増幅につながります。
リンパ球
リンパ球における生化学的カスケードの主な目的は、これらの細胞の増殖、分化、活性化を通じて、変化した細胞を抑制したり病原体を排除したりできる分子を分泌することです。したがって、抗原受容体はリンパ球のシグナル伝達において中心的な役割を果たします。抗原がそれらと相互作用すると、シグナル イベントのカスケードが発生するからです。可溶性抗原 (B 細胞) を認識するか、抗原提示細胞(T 細胞) 上の分子にリンクされているこれらの受容体は、長い細胞質テールを持っていないため、リン酸化されるモチーフ ( ITAM – 免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ) を持つ長い細胞質テールを含むシグナル タンパク質に固定され、異なるシグナル経路をもたらします。抗原受容体とシグナル タンパク質は、B 細胞または T 細胞でそれぞれBCRまたはTCRと呼ばれる安定した複合体を形成します。Src ファミリーはITAMのリン酸化を担うため、これらの細胞のシグナル伝達に不可欠です。そのため、リンパ球 B と T のLynとLckは、それぞれ抗原認識と受容体の構造変化の後に免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフをリン酸化します。これにより、 Syk / Zap-70キナーゼが ITAM に結合し、その活性化が起こります。Sykキナーゼはリンパ球 B に特異的で、Zap-70 はT 細胞に存在します。これらの酵素が活性化された後、BLNK (B 細胞) や LAT (T 細胞) などのアダプタータンパク質がリン酸化されます。リン酸化後のこれらのタンパク質は活性化され、生化学的カスケードを継続する他の酵素の結合を可能にします。[4] [44] [45] [46]アダプタータンパク質に結合して活性化されるタンパク質の一例として、リンパ球シグナル経路で非常に重要な PLC が挙げられます。PLCは、DAGとCa 2+ を介してPKC を活性化し、 CARMA1分子のリン酸化と CBM 複合体の形成を引き起こします。この複合体はIκκキナーゼを活性化し、I-κBをリン酸化してNF-κBの核への移行と、例えばサイトカインをコードする遺伝子の転写を可能にする。NFATやAP1複合体のような他の転写因子もサイトカインの転写に重要である。[45] [47] [48][49] B細胞から形質細胞への分化も、サイトカイン受容体によって誘導されるリンパ球のシグナル機構の一例である。この場合、いくつかのインターロイキンが特定の受容体に結合し、MAPK/ERK経路の活性化につながる。その結果、BLIMP1タンパク質が翻訳されてPAX5を阻害し、免疫グロブリン遺伝子の転写とXBP1の活性化を可能にする（分泌装置の形成とタンパク質合成の促進に重要）。[50] [51] [52]また、共受容体（CD28 / CD19）は、抗原/受容体結合を改善し、PI3キナーゼの活性化などの並行カスケードイベントを開始できるため、重要な役割を果たします。その後、PIP3は、vav （ JNK経路の活性化につながり、その結果c-Junの活性化につながる）やbtk（PLCも活性化できる）などのいくつかのタンパク質の活性化を担います。[45] [53]
骨
Wntシグナル伝達経路
Wntシグナル伝達経路は、標準的なものと非標準的なものに分けられる。標準的なシグナル伝達では、WntがFrizzledおよびLRP5共受容体に結合し、GSK3のリン酸化とβ-カテニン分解の阻害を招き、その結果、β-カテニンは核に蓄積・転座し、そこで転写因子として働く。非標準的なWntシグナル伝達は、平面細胞極性（PCP）経路とWnt/カルシウム経路に分けられる。これは、WntがFrizzledに結合し、Gタンパク質が活性化され、PKC 50が関与するメカニズムを通じて細胞内カルシウム濃度が上昇することを特徴としている。[54] Wntシグナル伝達経路は、骨芽細胞形成と骨形成に重要な役割を果たし、骨芽細胞における間葉系多能性細胞の分化を誘導し、RANKL/RANK経路と破骨細胞形成を阻害する。[55]
RANKL/RANKシグナル伝達経路
RANKLはTNFスーパーファミリーのリガンドの一員です。RANK受容体に結合することで、NF-κB、MAPK、NFAT、PI3K52などのさまざまな分子を活性化します。RANKL/RANKシグナル伝達経路は、破骨細胞の形成、ならびに破骨細胞の生存と活性化を制御します。[56] [57]
アデノシンシグナル伝達経路
アデノシンは骨代謝に非常に関連しており、破骨細胞と骨芽細胞の両方の形成と活性化に役割を果たしています。アデノシンはプリン受容体に結合し、アデニル酸シクラーゼの活性とcAMPおよびPKA 54の形成に影響を与えます。 [58]アデノシンは骨代謝に逆の効果をもたらす可能性があります。これは、特定のプリン受容体がアデニル酸シクラーゼの活性を刺激する一方で、他のプリン受容体は逆の効果をもたらすためです。[58] [59]活性化されているプリン受容体に応じて、特定の状況下ではアデノシンは骨破壊を刺激し、他の状況下では骨形成を促進します。
幹細胞
自己複製能力と分化能力は幹細胞の優れた特性である。これらの細胞は分化能力によって分類することができ、分化能力は発達とともに徐々に低下し、全能性、多能性、多重能性、単能性に分類される。[60]
自己複製プロセスは細胞周期と遺伝子転写制御によって高度に制御されている。LIF / JAK / STAT3（白血病抑制因子/ヤヌスキナーゼ/シグナル伝達および転写活性化因子3）やBMP / SMADs / Id（骨形成タンパク質/分化抑制因子/分化抑制因子）などのシグナル伝達経路があり、転写因子、エピジェネティック制御因子、その他の成分によって媒介され、それぞれ自己複製遺伝子の発現と分化遺伝子の発現の抑制を担っている。[61]
細胞周期レベルでは、体性幹細胞のメカニズムの複雑さが増しています。しかし、加齢とともに自己複製能が低下することが観察されています。これらのメカニズムは、p16 Ink4a -CDK4/6- Rbおよびp19 Arf - p53 - P21 Cip1シグナル伝達経路によって制御されています。胚性幹細胞は、Rb を過剰リン酸化して不活性化する恒常的なサイクリン E-CDK2 活性を持っています。これにより、細胞周期の G1 期が短くなり、G1 から S への移行が急速に進み、S 期への移行にミトゲンシグナルや D サイクリンがほとんど必要ありません。胎児幹細胞では、ミトゲンがサイクリン D-CDK4/6 とサイクリン E-CDK2 の協調作用によって比較的急速な G1 から S への移行を促進し、Rb ファミリータンパク質を不活性化します。p16 Ink4aおよびp19 Arf の発現は、Hmga2 依存性クロマチン制御によって阻害されます。多くの若い成体幹細胞は、ほとんどの時間静止している。分裂促進シグナルがない場合、サイクリン-CDK と G1-S 遷移は、Ink4 や Cip/Kip ファミリータンパク質などの細胞周期阻害剤によって抑制される。その結果、Rb は低リン酸化され、E2F を阻害し、細胞周期の G0 期での静止を促進する。分裂促進刺激は、サイクリン D 発現を活性化することでこれらの細胞を周期に動員する。老齢の成体幹細胞では、let-7 microRNA 発現が増加し、Hmga2 レベルが低下し、p16 Ink4aと p19 Arfレベルが上昇する。これにより、サイクリン-CDK 複合体が阻害され、分裂促進シグナルに対する幹細胞の感受性が低下する。その結果、幹細胞は細胞周期に入ることができないか、多くの組織で細胞分裂が遅くなる。[62]
外因性調節は、幹細胞が存在するニッチからのシグナルによって行われ、体性幹細胞の静止状態と細胞周期の活性化を促進することができる。[63]非対称分裂は体性幹細胞の特徴であり、組織内の幹細胞の貯蔵庫を維持し、同じ幹細胞の特殊細胞を生成する。[64]
幹細胞は、主に白血病やリンパ腫などの血液腫瘍病変において高い治療効果を発揮する。腫瘍内には幹細胞の小さな集団が発見されており、がん幹細胞と呼ばれている。これらの細胞が腫瘍の成長と転移を促進するという証拠がある。[65]
卵母細胞
卵母細胞は生殖に関与する雌性細胞である。[66]卵母細胞と周囲の卵胞細胞の間には密接な関係があり、両者の発達に極めて重要である。[67] 卵母細胞によって産生されるGDF9とBMP15 は卵胞細胞上のBMPR2受容体に結合してSMAD 2/3 を活性化し、卵胞の発達を確実にする。[68]同時に、卵母細胞内のKITLがその受容体 KIT に結合することによって卵母細胞の成長が開始され、 PI3K/Akt 経路が活性化され、卵母細胞が生存し発達できるようになる。[69]胚発生中、卵母細胞は減数分裂を開始し、前期 I で停止する。この停止は卵母細胞内のcAMPレベルの上昇によって維持される。 [70]最近、 cGMPが cAMP と協力して細胞周期停止を維持することが示唆された。[70] [71]減数分裂成熟の過程では、排卵に先立つLHピークがMAPK経路を活性化し、ギャップジャンクションの破壊と卵母細胞と卵胞細胞間のコミュニケーションの崩壊につながる。PDE3Aが活性化されてcAMPを分解し、細胞周期の進行と卵母細胞成熟につながる。[72] [73] LHサージはまた、 ADAMTS1やその他のプロテアーゼ、およびその阻害剤の発現を誘導するプロゲステロンとプロスタグランジンの産生につながる。これにより卵胞壁が分解されるが、損傷が制限され、破裂が適切な場所で起こり、卵母細胞が卵管に放出される。[74] [75]卵母細胞が活性化されるかどうかは精子による受精に依存する。[76]これは、卵母細胞によって産生されるプロスタグランジンによって誘導される精子の誘引によって開始され、精子の方向と速度に影響を与える勾配を作り出す。[77]卵母細胞との融合後、精子のPLCζが卵母細胞に放出され、Ca2+レベルの上昇を招き、 CaMKIIを活性化し、 MPFを分解し、減数分裂の再開につながる。[78] [79]増加したCa2 +レベルは、 精子が卵母細胞に侵入するために使用するZP受容体を分解する皮質顆粒は、多精子受精を阻害します。[80]これらの経路の調節不全は、不妊症につながる卵母細胞成熟不全症候群などのいくつかの病気につながります。[81]卵母細胞発達メカニズムの分子的知識を増やすことで、補助的生殖処置の結果が改善され、受胎が容易になる可能性があります。
精子
精子は男性の配偶子です。射精後、この細胞は成熟していないため、卵母細胞を受精できません。女性の配偶子を受精させる能力を得るために、この細胞は女性の生殖管で受精能獲得と先体反応を起こします。精子について最もよく説明されているシグナル伝達経路は、これらのプロセスに関係しています。cAMP /PKAシグナル伝達経路は精子細胞の受精能獲得につながりますが、精子細胞のアデニル酸シクラーゼは体細胞とは異なります。精子のアデニル酸シクラーゼはGタンパク質を認識しないため、重炭酸イオンとCa 2+イオンによって刺激されます。次に、アデノシン三リン酸をサイクリックAMPに変換し、タンパク質キナーゼAを活性化します。PKAはタンパク質チロシンリン酸化を引き起こします。[82] [83] [84] ホスホリパーゼC（PLC）は先体反応に関与しています。ZP3 は透明帯に存在する糖タンパク質であり、精子の受容体と相互作用します。そのため、ZP3 はG タンパク質共役受容体とチロシンキナーゼ受容体を活性化し、PLC の生成につながります。PLC はリン脂質ホスファチジルイノシトール 4,5-ビスリン酸(PIP2) をジアシルグリセロール(DAG) とイノシトール 1,4,5-トリスリン酸に切断します。IP3 は可溶性構造として細胞質に放出され、DAG は膜に結合したままになります。IP3 は先体膜に存在する IP3 受容体に結合します。さらに、カルシウムと DAG は一緒に働いてタンパク質キナーゼ C を活性化し、これが他の分子をリン酸化して細胞活動の変化を引き起こします。これらの作用により、細胞質の Ca 2+濃度が上昇し、アクチンが分散し、その結果、形質膜と外先体膜の融合が促進されます。[85] [86] プロゲステロンは卵丘で産生されるステロイドホルモンである。体細胞では核内の受容体に結合する が、精子ではその受容体は細胞膜に存在する。このホルモンはAKTを活性化し、それが受精能獲得や先体反応に関わる他のタンパク質キナーゼの活性化につながる。[87] [88] ROS（活性酸素種）高濃度で存在すると細胞の生理機能に影響を与える可能性があるが、中程度の濃度で存在する場合は先体反応と受精能獲得に重要である。ROSはcAMP / PKAおよびプロゲステロン経路と相互作用し、それらを刺激する。ROSはERK経路とも相互作用し、Ras、MEK、およびMEK様タンパク質の活性化につながる。これらのタンパク質は、受精能獲得と先体反応に重要なさまざまなタンパク質をリン酸化タンパク質チロシンキナーゼ（PTK）を活性化する。 [89] [90]
胚
FGF、 WNT、TGF-β経路などのさまざまなシグナル伝達経路が、胚形成に関与するプロセスを制御します。
FGF（線維芽細胞増殖因子）リガンドは、受容体チロシンキナーゼ、FGFR（線維芽細胞増殖因子受容体）に結合し、共受容体HSPG（ヘパラン硫酸プロテオグリカン）と安定した複合体を形成し、FGFRの細胞内ドメインの自己リン酸化を促進し、その結果4つの主要経路： MAPK / ERK、PI3K、PLCγ、JAK / STATを活性化します。[91] [92] [93]
- MAPK / ERK（ミトゲン活性化タンパク質キナーゼ/細胞外シグナル制御キナーゼ）は、連続的なキナーゼリン酸化を介して遺伝子転写を制御し、ヒト胚性幹細胞では多能性の維持に役立ちます。[93] [94]しかし、TGF-βリガンドであるアクチビンAの存在下では、中胚葉と神経外胚葉の形成を引き起こします。[95]
- PI3K（ホスファチジルイノシトール3キナーゼ）による膜リン脂質のリン酸化はAKT/PKB （タンパク質キナーゼB）の活性化をもたらす。このキナーゼは胚性幹細胞における細胞生存とアポトーシスの抑制、細胞増殖、多能性の維持に関与している。[93] [96] [97]
- PLCγ（ホスホイノシチドホスホリパーゼCγ）は膜リン脂質を加水分解してIP3（イノシトール三リン酸）とDAG（ジアシルグリセロール）を形成し、キナーゼを活性化し、胚葉形成と神経管形成の際の形態形成運動を制御します。[91] [92] [98]
- STAT（シグナル伝達および転写活性化因子）はJAK（ヤヌスキナーゼ）によってリン酸化され、遺伝子転写を制御し、細胞の運命を決定します。マウス胚性幹細胞では、この経路が多能性の維持に役立ちます。[92] [93]
WNT経路は、 WNTリガンドとGタンパク質共役受容体Frizzledとの相互作用によってGSK-3（グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3）が阻害され、β-カテニン破壊複合体の形成が阻害されると、遺伝子転写におけるβ-カテニンの機能を可能にする。 [93] [99] [100]この経路の胚発生への影響については議論があるが、WNTシグナル伝達は原始線条、中胚葉、内胚葉の形成を誘導すると考えられている。 [100] TGF-β（形質転換成長因子β）経路 では、 BMP（骨形成タンパク質）、アクチビン、およびノーダルリガンドが受容体に結合し、DNAに結合して遺伝子転写を促進するSmadを活性化する。 [93] [101] [102]アクチビンは中胚葉、特に内胚葉の分化に必要であり、ノーダルとBMPは胚のパターン形成に関与している。 BMPはまた、胚葉形成前および胚葉形成中の胚外組織の形成、およびアクチビンおよびFGF経路が活性化される初期の中胚葉分化にも関与している。[101] [102] [103]
通路建設
パスウェイ構築は、関心のあるネットワーク（免疫シグナル伝達経路など）を研究している個々のグループだけでなく、大規模なバイオインフォマティクスコンソーシアム（Reactome Projectなど）や商業団体（Ingenuity Systemsなど）によっても行われてきました。パスウェイ構築とは、エンティティ、相互作用、および関連する注釈を識別して統合し、知識ベースにデータを取り込むプロセスです。パスウェイ構築には、データ駆動型の目的（DDO）または知識駆動型の目的（KDO）のいずれかを設定できます。データ駆動型のパスウェイ構築は、マイクロアレイ研究などの特定の実験で特定された遺伝子またはタンパク質の関係情報を生成するために使用されます。[104]知識駆動型のパスウェイ構築には、細胞タイプ、疾患、システムなど、特定の関心領域に関する詳細なパスウェイ知識ベースの開発が必要です。生物学的パスウェイのキュレーションプロセスには、コンテンツの識別と構造化、手動および/または計算による情報のマイニング、適切なソフトウェアツールを使用した知識ベースの組み立てが必要です。[105]データ駆動型および知識駆動型の建設プロセスに含まれる主要なステップを示す概略図。[104]
DDO または KDO パスウェイ構築のいずれの場合も、最初のステップは、エンティティと相互作用に関する関連情報源から適切な情報をマイニングすることです。取得された情報は、適切な形式、情報標準、およびパスウェイ構築ツールを使用して組み立てられ、パスウェイのプロトタイプが作成されます。パスウェイはさらに、種、細胞/組織の種類、または疾患の種類などのコンテキスト固有の注釈を含めるように調整されます。その後、パスウェイはドメインの専門家によって検証され、適切なフィードバックに基づいてキュレーターによって更新されます。[106]知識統合を改善するための最近の試みにより、GO などの細胞エンティティの分類が洗練され、構造化された知識リポジトリが組み立てられました。[107]シーケンスデータ、代謝、シグナル伝達、反応、および相互作用に関する情報を含むデータリポジトリは、パスウェイ構築の主要な情報源です。[108]次の表に、いくつかの有用なデータベースを示します。[104]
凡例: Y – はい、N – いいえ。BIND – 生体分子相互作用ネットワーク データベース、DIP – 相互作用タンパク質データベース、GNPV – ゲノム ネットワーク プラットフォーム ビューアー、HPRD = ヒトタンパク質参照データベース、MINT – 分子相互作用データベース、MIPS – ミュンヘン タンパク質配列情報センター、UNIHI – 統合ヒト相互作用、OPHID – オンライン予測ヒト相互作用データベース、EcoCyc – 大腸菌遺伝子および代謝百科事典、MetaCyc – 代謝経路データベース、KEGG – 京都遺伝子ゲノム百科事典、PANTHER – 進化関係を通じたタンパク質分析データベース、STKE – シグナル伝達知識環境、PID – 経路相互作用データベース、BioPP – 生物経路出版社。リソースの包括的なリストは、http://www.pathguide.org で参照できます。
パスウェイ関連のデータベースとツール
ケッグ
ゲノム情報と分子情報の増加は、細胞や生物などの高次生物システムや環境との相互作用を理解するための基礎であり、医療、産業、その他の実用的なアプリケーションの基礎でもあります。KEGGリソース[109]は、ゲノム空間 (KEGG GENES)、化学空間 (KEGG LIGAND)、相互作用ネットワークと反応ネットワークの配線図 (KEGG PATHWAY)、およびパスウェイ再構築のオントロジー (BRITE データベース) に分類された、ゲノムを生物システムにリンクするための参照知識ベースを提供します。[ 110] KEGG PATHWAY データベースは、代謝、遺伝情報処理、シグナル伝達、リガンド受容体相互作用、細胞コミュニケーションなどの環境情報処理、その他のさまざまな細胞プロセス、およびヒト疾患の手動で描かれたパスウェイ マップのコレクションであり、すべて公開された文献の広範な調査に基づいています。[111]
ジェンマップ
Gene Map Annotator and Pathway Profiler ( GenMAPP ) [112]は、無料のオープンソースのスタンドアロン コンピュータ プログラムで、生物学的経路のコンテキストでゲノム規模のデータを整理、分析、共有するために設計されています。GenMAPPデータベースは、複数の遺伝子注釈と種をサポートし、潜在的に無制限の数の種のカスタム種データベースの作成をサポートします。[113]パスウェイ リソースは、相同性情報を利用して種間でパスウェイ コンテンツを翻訳し、保存されたタンパク質相互作用と共発現から得られたデータを使用して既存のパスウェイを拡張することによって拡張されます。 経時変化、一塩基多型(SNP)、スプライシングなどの新しいデータ視覚化モードがGenMAPPデータベースに実装され、複雑なデータの分析をサポートしています。GenMAPP は、パスウェイ セット全体の分析を整理された Web ページとしてHTMLエクスポートする機能を組み込むことで、データを表示および共有する革新的な方法も提供します。 [114]つまり、GenMAPP は、さまざまな生物のパスウェイ レベルの変化に関する複雑な実験データを迅速に調査する手段を提供します。
リアクトーム
生物の遺伝子構造が与えられれば、起こり得る反応の完全なセットがそのリアクトームを構成する。http ://www.reactome.orgにあるReactomeは、人間の生物学的プロセス/パスウェイデータのキュレーションされた査読済みリソースである。Reactomeデータベースの基本単位は反応であり、反応は因果関係の連鎖にグループ化されてパスウェイを形成する。[115] Reactomeデータモデルにより、中間代謝、調節経路、シグナル伝達のパスウェイや、細胞周期などの高レベルプロセスなど、人間のシステムにおける多様なプロセスを表すことができる。[116] Reactomeは定性的なフレームワークを提供し、その上に定量的データを重ね合わせることができる。専門の生物学者によるカスタムデータ入力と注釈付けを容易にし、完成したデータセットをインタラクティブなプロセスマップとして視覚化および探索できるようにするツールが開発されている。[117]主なキュレーションドメインはホモサピエンスからの経路ですが、ヒトの経路の他の生物への電子投影は、推定オルソログを介して定期的に作成されているため、Reactomeはモデル生物の研究コミュニティに関連しています。データベースはオープンソースの条件で公開されており、コンテンツとソフトウェアインフラストラクチャの両方を自由に使用および再配布できます。転写プロファイル全体を研究し、タンパク質間相互作用をカタログ化することで、ゲノムまたはプロテオームから生物、臓器、組織、さらには単一細胞の生理機能まで、多くの貴重な生物学的情報が得られました。Reactomeデータベースには、発現および酵素速度論データと組み合わせると、定量的モデルのインフラストラクチャが提供され、したがって、そのような遺伝子産物をリンクし、バイオインフォマティクスアプリケーションを使用して体系的にマイニングできる生物学的プロセスの統合ビューが提供されます。[118] Reactomeデータは、 BioPAX、SBML、PSI-MIなどのさまざまな標準形式で利用可能であり、 Cycs、 KEGG、amazeなどの他のパスウェイデータベース、 BIND、HPRDなどの分子相互作用データベースとのデータ交換も可能です。次のデータリリースでは、死の受容体シグナル伝達経路を含むアポトーシス、Bcl2経路、および止血に関与する経路がカバーされる予定です。現在開発中の他のトピックには、いくつかのシグナル伝達経路、有糸分裂、視覚光伝達、造血が含まれます。[119]要約すると、Reactome は、生物学者にとってわかりやすい経路データの視覚化の形で、人間の基本的な生物学的プロセスの高品質で厳選された概要を提供するオープンソース プロジェクトです。
パスウェイ指向アプローチ
ポストゲノム時代では、ハイスループットシーケンシングと遺伝子/タンパク質プロファイリング技術によって、生物系の包括的なモニタリングが可能になり、特定の現象や表現型に役割を果たしている可能性のある遺伝子を特定するために役立つ、発現の異なる遺伝子やタンパク質のリストが得られるようになり、生物学研究が変革しました。[120] DNAマイクロアレイとゲノムワイド遺伝子工学により、遺伝子発現プロファイルを包括的にスクリーニングして、豊富なゲノムデータをパブリックドメインに提供することが可能になりました。RNA干渉により、実験文献や一次データベースに含まれる推論を、生物学的経路の注釈付き表現からなる知識ベースに抽出することができます。この場合、個々の遺伝子とタンパク質は、生物学的プロセス、成分、または構造に関与していることがわかっており、遺伝子産物が互いに相互作用する方法と場所もわかっています。[121] [122]マイクロアレイデータを解析するためのパスウェイ指向アプローチは、個々の遺伝子、タンパク質、および/または他の生物学的分子の長いリストを、それらが関与するパスウェイに従って、関連する遺伝子またはタンパク質のより小さなセットにグループ化することで複雑さを軽減し、ゲノムデータを特定の生物学的プロセスおよびシステムに結び付けるのに役立つことが証明されています。 2つの状態間で異なるアクティブなパスウェイを特定すると、異なる遺伝子またはタンパク質の単純なリストよりも説明力が高まります。 さらに、多数のパスウェイ解析方法では、分子測定からパスウェイを推測するのではなく、遺伝子オントロジー（GO）または京都遺伝子ゲノム百科事典（KEGG ）などのパブリックリポジトリのパスウェイ知識を活用します。 [123] [124]さらに、異なる研究の焦点により、「パスウェイ」という単語に異なる意味が与えられています。 たとえば、「パスウェイ」は、一連の酵素触媒反応を伴う小分子の代謝パスウェイ、または一連のタンパク質リン酸化反応と遺伝子調節イベントを伴うシグナル伝達パスウェイを表すことができます。したがって、「パスウェイ解析」という用語は非常に幅広い用途を持っています。たとえば、物理的相互作用ネットワーク（タンパク質間相互作用など）の解析、パスウェイの速度論的シミュレーション、定常状態パスウェイ解析（フラックスバランス解析など）を指す場合があり、また発現および配列データからのパスウェイの推論での使用も含まれます。データ解釈を強化するために、いくつかの機能エンリッチメント解析ツール[125] [126] [127] [128]およびアルゴリズム[129]が開発されています。各世代の既存の知識ベース駆動型パスウェイ解析法は、最近の文献にまとめられています。[130]
医学におけるパスウェイ解析の応用
大腸がん（CRC）
プログラムパッケージ MatchMiner を使用して、対象のクローン遺伝子のHUGO名をスキャンし、それを GoMiner に入力すると、GO を利用して、遺伝子プロファイルに表される生物学的プロセス、機能、およびコンポーネントが識別されます。また、Database for Annotation, Visualization, and Integrated Discovery ( DAVID ) およびKEGGデータベースは、マイクロアレイ発現データの分析や、各 GO の生物学的プロセス (P)、細胞コンポーネント (C)、および分子機能 (F) オントロジーの分析に使用できます。さらに、DAVIDツールは、代謝経路における遺伝子の役割を分析し、遺伝子または遺伝子産物間の生物学的関係を示すために使用でき、代謝経路を表すことができます。これら 2 つのデータベースは、特定の生物に関する特定の生化学情報を組み合わせて、実験データの生物学的意味の解釈を容易にするオンラインのバイオインフォマティクス ツールも提供します。マイクロアレイとバイオインフォマティクス技術を組み合わせたアプローチにより、大腸癌（CRC）に寄与する可能性のある代謝メカニズムが実証されました[131] 。CRCへの遺伝的経路に沿った一連のポイントには、いくつかの環境要因が関与している可能性があります。これらには、胆汁酸代謝、解糖代謝、脂肪酸代謝経路に関連する遺伝子が含まれており、大腸癌で観察されるいくつかの代謝変化がCRCの発症に起こる可能性があるという仮説を裏付けています。 [131]
パーキンソン病（PD）
細胞モデルは、複雑な病理学的プロセスをより単純な分子イベントに分解する上で役立ちます。パーキンソン病(PD) は多因子性で臨床的に不均一です。散発性 (そして最も一般的な) の病因は依然として不明であり、神経変性カスケードにおいてこれまでに解明された分子メカニズムはわずかです。このような多面的な状況では、関与するタンパク質と遺伝子のさまざまなネットワークの研究を簡素化する実験モデルを特定することが特に重要です。PD で変性するニューロンの特徴の一部を再現する細胞モデルは、この疾患の病因フローの理解を大きく前進させました。特に、極めて重要な生化学的経路 (アポトーシスと酸化ストレス、ミトコンドリア障害と機能不全のミトファジー、折り畳まれていないタンパク質のストレスと誤って折り畳まれたタンパク質の不適切な除去) は、毒性の刺激を受けた細胞株や遺伝子組み換え細胞株で広く研究されてきました。 α-シヌクレインの中心的役割は、さまざまな細胞プロセスの調節不全への寄与を解明することを目的とした多くのモデルを生み出してきた。古典的な細胞モデルは、新薬や潜在的毒素の分子作用に関する予備研究や、単一の遺伝因子の役割を理解するための正しい選択であると思われる。さらに、サイブリッドや人工多能性幹細胞などの新しい細胞システムが利用可能になったことで、影響を受ける細胞集団をより正確に反映しながらも、in vitro 調査の利点を活用する機会が提供される。[132]
アルツハイマー病（AD）
シナプス変性と神経細胞死は、最も一般的な加齢性神経変性疾患であるアルツハイマー病（AD）の特徴です。ADでは、海馬と前脳基底部（学習機能と記憶機能を担う脳領域）のニューロンが選択的に脆弱です。AD患者の死後脳組織の研究では、脆弱なニューロン集団で酸化ストレスレベルの上昇、ミトコンドリア機能不全、およびグルコース取り込み障害が見られるという証拠が得られています。ADの動物モデルと細胞培養モデルの研究では、酸化ストレスレベルの上昇（特に膜脂質過酸化）が膜イオン駆動性ATPase、グルコースおよびグルタミン酸トランスポーターの機能を低下させることで、ニューロンのエネルギー代謝とイオン恒常性を乱す可能性があることが示唆されています。このような酸化と代謝の障害により、ニューロンは興奮毒性とアポトーシスに対して脆弱になる可能性があります。最近の研究では、アルツハイマー病はエネルギー代謝の全身的変化（インスリン抵抗性の増加やグルコース代謝の調節異常など）を示す可能性があることが示唆されている。食事制限がアルツハイマー病の発症を予防できるという新たな証拠は、これらの疾患の主要な「代謝」要素と一致しており、老化に伴うこれらの壊滅的な脳障害は大部分が予防可能であるという楽観的な見方をもたらしている。[133]
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外部リンク
- KEGGリソース
- DAVID ツール 2014 年 9 月 16 日アーカイブWayback Machine
- ジェンマップ
- GoMiner 2016年1月1日にWayback Machineにアーカイブされました
- パスガイド
- [1]