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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | IL21、CVID11、IL-21、Za11、インターロイキン21 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：605384; MGI : 1890474;ホモロジーン：11032;ジーンカード：IL21; OMA :IL21 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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インターロイキン21（IL-21）は、ヒトではIL21遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6] [7]
インターロイキン-21は、ウイルス感染細胞や癌細胞を破壊できるナチュラルキラー（NK）細胞や細胞傷害性T細胞などの免疫系の細胞に対して強力な調節作用を持つサイトカインです。 [5] [8]このサイトカインは標的細胞の 細胞分裂/増殖を誘導します。
遺伝子
ヒトIL-21遺伝子は約8.43kbで、第4染色体にマッピングされ、IL-2遺伝子から180kb離れており、mRNA産物は616ヌクレオチド長です。[5] [7]
組織と細胞の分布
IL-21は活性化ヒトCD4 + T細胞で発現しているが、他のほとんどの組織では発現していない。[5]さらに、IL-21の発現はTヘルパー細胞のT h 2およびT h 17サブセット、ならびにT濾胞細胞でアップレギュレーションされている。[9] [10] [11]実際、IL-21は末梢T濾胞ヘルパー細胞を識別するために使用できることが示された。[12]さらに、IL-21はNK T細胞で発現し、これらの細胞の機能を調節している。[13]
インターロイキン-21はホジキンリンパ腫（HL）癌細胞でも産生されます（IL-21はT細胞でのみ産生されると考えられていたため、これは驚くべきことです）。この観察結果は、培養されたHL細胞の周りに集まった他の免疫細胞のクラスターを含む、古典的なホジキンリンパ腫の行動の多くを説明する可能性があります。IL-21を標的とすることは、HLの潜在的な治療法、またはおそらく検査になる可能性があります。[14]
受容体
IL-21受容体（IL-21R）は、T細胞、B細胞、NK細胞の表面に発現しています。IL-21rは、IL-2R [15] やIL-15などの他のI型サイトカインの受容体と構造が似ており、IL-21に結合するためには共通のガンマ鎖（γc）との二量体形成が必要です。 [16] [17] IL-21に結合すると、IL-21受容体はJak/STAT経路を介して作用し、Jak1とJak3およびSTAT3ホモ二量体を利用して標的遺伝子を活性化します。[17]
臨床的関連性
アレルギーにおける役割
IL-21Rノックアウトマウスは、抗原曝露後、正常マウスよりもIgEレベルが高く、IgG1レベルが低いことが示されている。マウスにIL-21を注射した後、IgEレベルは低下した。これは、IgEが過敏症タイプ1反応で役割を果たしているため、アレルギー反応を制御するIL-21の役割を示唆している。[18] IL-21は、アレルギー反応を緩和する治療法として試されてきた。鼻炎（鼻腔の炎症）のマウスモデルで、T細胞によって産生される炎症誘発性サイトカインを減少させるのに効果的であることが示された。[19] ピーナッツアレルギーのマウスを使用した研究では、IL-21の全身治療がアレルギー反応を緩和する効果的な手段であることが示された。[20]これは、局所性アレルギーと全身性アレルギーの両方を制御するためのIL-21の薬理学的開発に強い示唆を与えている。
がん免疫療法における役割
IL-21 がヒト T 細胞の分化プログラミングを調整する役割は、Li らによって初めて報告されました。この研究では、IL-2 産生能力を持つユニークな CD28+ CD127hi CD45RO+ 表現型を持つ中心記憶型 CTL 集団を濃縮することが示されました。IL-21 の存在下でプライミングによって生成された腫瘍反応性抗原特異的 CTL は、安定した「ヘルパー非依存性」表現型をもたらしました。[21] IL-21 は、持続的かつ増強された CD8+ 細胞応答を通じて抗腫瘍効果を発揮し、永続的な腫瘍免疫を達成することも知られています。[22]
IL-21は転移性黒色腫（MM）および腎細胞癌（RCC）患者を対象とした第1相臨床試験が承認されました。副作用としてインフルエンザ様症状があり、投与しても安全であることが示されました。用量制限毒性には、リンパ球、好中球、血小板数の減少、および肝毒性が含まれます。固形腫瘍の奏効率評価基準（RECIST）反応スケールによると、47人のMM患者のうち2人が完全奏効、19人のRCC患者のうち4人が部分奏効を示しました。さらに、末梢NK細胞およびCD8 + T細胞でパーフォリン、グランザイムB、IFN-γ、CXCR3 mRNAの増加が見られました。これは、IL-21がCD8 +エフェクター機能を増強し、抗腫瘍反応につながることを示唆しています。 IL-21は第2相臨床試験に進み、単独で、またはソラフィニブやリツキシマブなどの薬剤と併用して投与されました。[23]
ウイルス感染における役割
IL-21は、持続的なウイルス感染の制御において重要な因子である可能性がある。慢性LCMV（リンパ性脈絡髄膜炎ウイルス）に感染したIL-21（またはIL-21R）ノックアウトマウスは、通常のマウスと比較して慢性感染を克服できなかった。さらに、IL-21シグナル伝達に障害のあるこれらのマウスは、LCMV特異的CD8 + T細胞の枯渇がより劇的であったことから、CD4 + T細胞によって産生されるIL-21は、持続的なCD8 + T細胞エフェクター活性に必要であり、その後、持続的なウイルス感染を解決するための免疫を維持するために必要であることが示唆される。[24]したがって、IL-21は、CD4 + Tヘルパー細胞がウイルス感染に対する免疫系応答を調整するメカニズムに寄与している可能性がある。
HIVに感染した被験者において、IL-21はHIV特異的細胞傷害性T細胞応答[25] [26]とNK細胞機能[27]を決定的に改善することが報告されている。また、「HIVコントローラー」（治療せずにウイルスの複製を制御することでAIDSを進行しないまれな個人）のHIV特異的CD4 T細胞は、進行者のものよりも有意に多くのIL-21を産生できることも示されている。[26]さらに、IL-21を産生するウイルス特異的CD8 T細胞も、HIVコントローラーで優先的に発見された。[28]これらのデータと、IL-21刺激CD8またはNK細胞がin vitroでHIVウイルスの複製を阻害できるという事実[26] [27]は、このサイトカインが抗HIV治療薬として潜在的に有用である可能性を示している。
医薬品開発
IL-21 に対する抗体は、複数の炎症性疾患の治療薬として開発中です (Clinicaltrials.gov エントリ)。
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