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染色体異常または染色体異常とは、染色体DNAの欠落、過剰、または不規則な部分のことです。[ 1 ] [ 2 ]これらは、染色体の数が異常な数になる数的異常、または1つ以上の個々の染色体が変更される構造的異常の形で発生する可能性があります。染色体突然変異は、以前は厳密には、複数の遺伝子が関与する染色体セグメントの変化を意味するために使用されていました。[ 3 ]染色体異常は通常、減数分裂または有糸分裂後の細胞分裂にエラーがある場合に発生します。染色体異常は、遺伝子検査によって、個人の核型、つまり染色体の完全なセットをその種の典型的な核型と比較することによって検出または確認することができます。
染色体異常は、胚、精子、または乳児の初期段階で発生することがあります。[ 4 ]これらはさまざまな環境要因によって引き起こされる可能性があります。染色体異常の影響は特定の問題によって異なり、まったく異なる結果をもたらす可能性があります。染色体異常によって引き起こされる疾患や状態は、染色体障害または染色体異常と呼ばれます。[ 5 ]例としては、ダウン症候群やターナー症候群などがあります。ただし、染色体異常が必ずしも疾患につながるわけではありません。異常の中でも、染色体間の遺伝子の構造的再配列は、バランスが取れていれば無害です。バランスが取れていれば、つまり、染色体セットが完全なままで、染色体全体にわたる遺伝子の切断がないのであれば、無害です。[ 6 ]
細胞が正しい数の染色体セットを含む正倍数体状態を維持することは、ゲノムの安定性にとって不可欠です。[ 7 ]染色体の数が異常な異数性は、個体が対の染色体のうち1つを欠いている場合（モノソミー）または余分な染色体を持っている場合（トリソミー）に発生します。[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]これは、染色体全体が関係する完全な異数性、または染色体の一部のみが欠落または追加される部分的な異数性のいずれかです。[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]異数性は、減数分裂IまたはII中の非分離、早期分離、または後期遅延などの減数分裂分離エラーから生じる可能性があります。[ 11 ]異数性の場合、最も頻繁に発生するエラーである非分離は、特に卵母細胞形成において、複製された染色体が適切に分離せず、余分な染色体または欠落した染色体を持つ生殖細胞が生じるときに発生します。 [ 11 ]さらに、細胞が 2 セット以上の染色体を含む場合、多倍体が発生します。 [ 12 ]多倍体には、三倍体(3 セットの染色体) や四倍体(4 セットの染色体)など、さまざまな形態が含まれます。 [ 7 ]四倍体は、細胞質分裂の失敗、内複製、有糸分裂スリップ、細胞融合など、有糸分裂中の発生エラーから生じることがよくあります。これらのエラーは、その後異数性につながる可能性があります。[ 7 ]
異数性は性染色体または常染色体で発生する可能性があります。[ 13 ]モノソミー、つまり1つのコピーしかないのではなく、異数性の人の大多数はトリソミー、つまり1つの染色体のコピーが3つあります。[ 1 ]ヒトのトリソミーの例はダウン症候群で、これは21番染色体の余分なコピーによって引き起こされる発達障害です。そのため、この障害は「21トリソミー」とも呼ばれます。[ 14 ]ヒトのモノソミーの例はターナー症候群で、この人は1つの性染色体、つまりX染色体のみを持って生まれます。[ 15 ]
男性が特定の生活習慣、環境、および/または職業上の危険にさらされると、異数体精子のリスクが増加する可能性があります。[ 16 ]特に、異数体のリスクは、喫煙[ 17 ] [ 18 ] 、ベンゼン[ 19 ]、殺虫剤[ 20 ] [ 21 ]、およびパーフルオロ化合物[ 22 ]への職業的曝露によって増加します。異数体の増加は、精子のDNA損傷の増加と関連していることがよくあります。
染色体の構造異常は、染色体断片の切断や不適切な再配列によって生じる可能性があります。[ 1 ]染色体の構造が変化すると、不均衡な再配列、均衡した再配列、環状染色体、および等染色体が生じる可能性があります。[ 1 ] [ 23 ]さらに詳しく説明すると、これらの異常は次のように定義できます。[ 1 ] [ 23 ]
染色体不安定症候群は、染色体の不安定性と切断を特徴とする疾患群です。これらはしばしば、特定の種類の悪性腫瘍を発症する傾向を高めます。[ 26 ]
先天性染色体異常（発生初期に存在する）は、配偶子形成または胚発生中に発生し、生物の細胞の大部分に影響を与えます。[ 27 ]これらの遺伝性異常は、卵子または精子 のエラーとして最も一般的に発生し、異常が体のすべての細胞に存在することを意味します。[ 1 ]母親の年齢や環境の影響などの要因が、これらの遺伝的エラーの発生に寄与します。[ 1 ]子孫は各遺伝子の2つのコピーを両親から1つずつ受け継ぎ、突然変異（多くの場合、病気によって引き起こされる）は世代を超えて受け継がれる可能性があります。[ 28 ]単一遺伝子遺伝パターンに従う疾患は比較的まれですが、何百万人もの個人に影響を与えます。[ 28 ]これはメンデル遺伝パターン で表すことができます。[ 28 ] [ 29 ]
このような遺伝パターンを考慮すると、子供に染色体異常が見つかった場合、両親の染色体検査が行われることが多い。両親に異常が見られない場合、それは遺伝したものではなく、後の世代に受け継がれる可能性がある。[ 30 ]
染色体異常は、個体内の新規突然変異によっても発生する可能性があります。 [ 31 ]新規突然変異は、遺伝的継承なしに発生する自発的な体細胞突然変異であり、親の生殖細胞系列、胚または胎児の発達中、あるいは加齢による後年の人生など、人生のさまざまな段階で発生する可能性があります。[ 32 ]これらの突然変異は、配偶子形成中または接合子形成後に発生し、親の染色体に突然変異の証拠がないにもかかわらず、単一世代で新たな突然変異が現れることがあります。[ 33 ]新規突然変異の約7%は、高レベルのモザイク突然変異として存在します。[ 33 ]接合子形成後の突然変異を指す遺伝的モザイク現象は、個体が単一の受精卵から派生した2つ以上の遺伝的に異なる細胞集団を持っている場合に発生します。[ 11 ] [ 33 ]これにより染色体異常が生じる可能性があり、これらの突然変異は体細胞、生殖細胞、または両方に存在する可能性があります。生殖細胞モザイクの場合、突然変異は体細胞と生殖細胞の両方に存在します。[ 32 ]体細胞モザイクは体細胞内の複数の細胞系統に関係し、生殖細胞モザイクは生殖細胞内の複数の系統に発生し、突然変異が子孫に伝わります。[ 11 ]遺伝的モザイクの結果生じる染色体異常の例として、ターナー症候群があります。[ 11 ]
後天性染色体異常は、親から遺伝するのではなく、個人の生涯中に発現する遺伝子変化を表します。[ 27 ]これらの変化は主に体細胞内で発生し、遺伝しない性質が特徴です。[ 27 ]通常、DNA複製プロセス中に発生する突然変異、またはさまざまな環境要因への曝露の結果として発生します。[ 34 ]出生時に存在する先天性染色体異常とは対照的に、後天性異常は成人期に発生し、特定の細胞クローンに限定されるため、体全体に分布することはありません。[ 34 ]
染色体異常や悪性腫瘍の発生は、環境曝露に起因する場合もあれば、DNA複製中に自然発生的に起こる場合もある。[ 34 ] [ 35 ]自然発生的な複製エラーは、通常、DNAポリメラーゼが校正機能を回避しながら新しいポリヌクレオチドを合成し、塩基対のミスマッチを引き起こすために発生する。[ 35 ]人間の生涯を通じて、染色体変異を引き起こす変異原（突然変異を誘発する物質）に遭遇する可能性がある。これらの突然変異は、変異原が親のDNAと相互作用し、通常は一方の鎖に影響を与え、修飾されたヌクレオチドとの正常な塩基対形成を妨げる構造変化をもたらすときに発生する。[ 35 ]その結果、娘分子はこれらの突然変異を受け継ぎ、さらに損傷が蓄積し、その後、次の世代の細胞に受け継がれる可能性がある。[ 36 ]変異原は、物理的、化学的、または生物学的に分類できる。
散発性癌は、遺伝しない突然変異によって発生する癌であり、これらの場合、正常細胞に突然変異と細胞損傷が徐々に蓄積されます。[ 36 ]ほとんどすべての癌は、ハイブリッド遺伝子と融合タンパク質の形成、遺伝子の調節異常とタンパク質の過剰発現、または腫瘍抑制遺伝子の喪失のいずれかによって染色体異常を引き起こす可能性があります[ 38 ] （「Mitelman Database」 [ 39 ]および腫瘍学と血液学における遺伝学と細胞遺伝学のアトラス[ 40 ]を参照）。癌の約90%は染色体不安定性（CIN）を示し、これは染色体セグメント全体の頻繁な増加または喪失によって特徴付けられます。[ 41 ]この現象は、ほとんどのヒト癌で一般的に観察される腫瘍異数性と腫瘍内不均一性に寄与します。[ 34 ] [ 41 ]例えば、特定の染色体異常が一定して続くと、遺伝子の転座などによって正常細胞が白血病細胞に変化し、不適切な発現が生じることがある。[ 42 ]
精子形成中のDNA損傷は、染色体異常や男性の生殖能力に重要な役割を果たします。精子発生の初期段階では、相同組換え（HR）やミスマッチ修復（MMR）などのDNA修復機構が複製エラーや二本鎖切断（DSB）を効率的に修復します。 [ 43 ] [ 44 ]しかし、精子形成が進むにつれて、精子細胞内でのDNAのパッケージング方法の変化により、DNA修復能力が低下します。
精子形成は、有糸分裂（精子形成）、減数分裂、精子形成の3つの段階で起こります。精子形成中、DNAは精子の頭部に収まるように、より密に詰め込まれます。 [ 45 ]これは、通常DNAの整理を助けるヒストンタンパク質が、移行タンパク質（TNP1、TNP2）とプロタミン（PRM1、PRM2）に置き換えられるためです。このパッキングはDNAを保護しますが、修復酵素が損傷を修復することも難しくします。[ 46 ]その結果、エラーを起こしやすい修復プロセスである非相同末端結合（NHEJ）が主な修復メカニズムとなり、突然変異のリスクが高まります。
酸化ストレスは、精子細胞のDNA損傷に寄与するもう1つの主要な要因です。精子内部および精液中の免疫細胞などの外部源から生成される活性酸素種（ROS）は、DNA鎖を切断する可能性があります。高レベルのROSは抗酸化防御を圧倒し、さらなる損傷を引き起こし、細胞死経路を誘発する可能性があります。[ 47 ]
通常、欠陥のある精子細胞は、制御された細胞死プロセスであるアポトーシスによって除去されます。しかし、このシステムが機能しない場合、例えば、アポトーシス促進因子（BAX）とアポトーシス抑制因子（BCL-2）のバランスが崩れた場合、損傷した精子が生き残る可能性があります。[ 48 ]これらの精子が卵子を受精させると、卵母細胞の修復メカニズムが損傷を修復しようと試みる可能性があります。[ 49 ]
母体の修復機構は受精後の精子DNA損傷を修復する能力があるが、この過程におけるエラーは発生中の接合子の染色体構造異常を引き起こす可能性がある。[ 50 ]特に、化学療法薬メルファランなどのDNA損傷剤への曝露は、父体の修復を免れるDNA鎖間架橋を誘発し、母体の誤った修復によって染色体異常を引き起こす可能性がある。したがって、ゲノムの完全性を維持し、子孫の遺伝的欠陥を防ぐためには、受精前と受精後の両方のDNA修復が重要である。[ 51 ]
精子のDNA損傷は、不妊、流産リスクの増加、異数性や構造的染色体再配列などの状態と関連付けられています。精子形成中にDNA損傷がどのように発生し、修復されるかを理解することは、男性の生殖健康と遺伝的継承を研究する上で重要です。[ 52 ]
染色体異常は、出生後検査または出生前スクリーニング（出生前診断を含む）で検出できます。[ 53 ]早期発見は、両親が今後の妊娠の選択肢を評価できるようにする上で非常に重要です。[ 54 ]
染色体異常に起因する疾患を検出するために一般的に用いられる手法：
核型分析は、染色体異常を検出するために従来から用いられてきた方法です。胎児の異数性や構造的配置の変異を特定するには、染色体セット全体が必要です。これらの変異は、染色体の挿入、逆位、重複、欠失によって生じる可能性があります。[ 11 ]胎児核型分析の結果を得るために使用されるサンプルは、さまざまなサンプリング技術によって採取できます。異数性検査の中でも、羊水を使用する検査は、感度が高くリスクが比較的低いという利点があるため好まれています。[ 54 ]
スクリーニングの解像度を高めるために、比較ゲノムハイブリダイゼーション（CGH）に基づいてコピー数変異（CNV）を特定する染色体マイクロアレイ解析（CMA）を使用することができます。この核型分析の代替方法は、侵襲的な胎児細胞採取技術を使用することで結果の不確実性を低減します。[ 54 ]
FISH法は、特殊なプローブを用いて蛍光により染色体を標識することで染色体異常を検出する。これらのプローブは食品医薬品局（FDA）によって厳しく規制されているため、使用前に検証することが重要である。[ 54 ]
FISHは多発性骨髄腫（MM）などの特定の症例の治療に使用される技術であり、骨髄サンプルを分析して単一細胞レベルで染色体の変化を特定するために使用できます。[ 55 ] MM再発の治療では、del（17p）、amp（1q）、四倍体などの後天性染色体異常を分析して、将来の治療開発と最新の予後を導くことができます。[ 55 ]
スペクトル核型分析（SKY）は、FISH法から発展した最近の技術で、分析時に識別できるようにヒトの各染色体を異なる色で着色します。[ 56 ] Cy5、テキサスレッド、スペクトラムグリーンなどの蛍光色素を使用することで、イメージング分光法を用いて24種類の識別可能な色を生成できます。[ 56 ]
得たい情報に応じて、異なる手法やサンプルが必要となる。
国際ヒト細胞ゲノム命名システム（ISCN）は、ヒト染色体の命名に関する国際標準であり、ヒト染色体および染色体異常の説明に使用されるバンド名、記号、略語が含まれています。略語には、染色体欠失を表すマイナス記号（-）や、染色体の一部欠失を表すdelなどがあります。 [ 58 ]
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