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タンパク質アイソフォーム、または「タンパク質バリアント」[1]は、単一の遺伝子に由来し、遺伝的差異の結果である、非常に類似したタンパク質のセットのメンバーです。 [2]多くは同一または類似の生物学的役割を果たしますが、一部のアイソフォームは独自の機能を持っています。タンパク質アイソフォームのセットは、選択的スプライシング、可変プロモーターの使用、または単一遺伝子のその他の転写後修飾から形成される可能性があり、翻訳後修飾は通常考慮されません。（これについては、プロテオフォームを参照してください。）RNAスプライシングメカニズムを通じて、mRNAは遺伝子の異なるタンパク質コードセグメント（エクソン）を選択するか、またはRNAからエクソンの異なる部分を選択して、異なるmRNA配列を形成することができます。それぞれの固有の配列は、特定の形態のタンパク質を生成します。
アイソフォームの発見は、ヒトゲノムプロジェクトによって明らかにされた遺伝子のタンパク質コード領域の少なさと、生物に見られるタンパク質の多様性の多さとの間の矛盾を説明できるかもしれない。同じ遺伝子によってコードされる異なるタンパク質は、プロテオームの多様性を高める可能性がある。RNAレベルのアイソフォームは、 cDNA転写研究によって容易に特徴付けられる。多くのヒト遺伝子は、確認された選択的スプライシングアイソフォームを有する。ヒトでは、約100,000の発現配列タグ（EST）が識別できると推定されている。[1]タンパク質レベルのアイソフォームは、通常、タンパク質の表面に位置するドメイン全体の欠失またはより短いループとして現れることがある。[3]
意味
1つの遺伝子には、構造と組成の両方が異なる複数のタンパク質を生成する能力があります。[4] [5]このプロセスはmRNAの選択的スプライシングによって制御されますが、mRNA転写産物アイソフォームの豊富さが必ずしもタンパク質アイソフォームの豊富さと相関しているわけではないため、このようなプロセスがヒトプロテオームの多様性にどの程度影響するかは明らかではありません。[6] 3次元タンパク質構造の比較は、どのアイソフォームが機能的なタンパク質産物を表すかを判断するのに役立ちます。また、ヒトプロテオームのほとんどのアイソフォームの構造はAlphaFoldによって予測され、isoform.ioで公開されています。[7]翻訳されたアイソフォームの特異性は、タンパク質の構造/機能だけでなく、それらが生成される細胞の種類と発達段階によって決まります。[4] [5]タンパク質に複数のサブユニットがあり、各サブユニットに複数のアイソフォームがある場合、特異性の判断はより複雑になります。
例えば、ヒト細胞内でさまざまな役割を果たす酵素である5'AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）には、3つのサブユニットがあります。[8]
- α、触媒ドメインには、PRKAA1とPRKAA2からコードされるα1とα2の2つのアイソフォームがあります。
- β、調節ドメインには、PRKAB1とPRKAB2からコードされるβ1とβ2の2つのアイソフォームがあります。
- γ、調節ドメインには、 PRKAG1、PRKAG2、PRKAG3からコードされるγ1、γ2、γ3の3つのアイソフォームがあります。
ヒトの骨格筋では、好ましい形態はα2β2γ1である。[8]しかし、ヒトの肝臓では、最も豊富な形態はα1β2γ1である。[8]
機構
タンパク質アイソフォームを生成する主なメカニズムは選択的スプライシングと可変プロモーターの使用ですが、突然変異や多型などの遺伝的変化による改変も、異なるアイソフォームと見なされることがあります。[9]
選択的スプライシングは、mRNA転写産物アイソフォームを生成する主要な転写後修飾プロセスであり、タンパク質の多様性に寄与する可能性のある主要な分子メカニズムです。 [5]スプライソソームは大きなリボ核タンパク質であり、RNAの切断と連結を担い、非タンパク質コードセグメント（イントロン）を除去する核内の分子機械です。[10]
スプライシングは転写と翻訳の間に起こるプロセスであるため、その主な影響は主にゲノミクス技術を通じて研究されてきました。たとえば、マイクロアレイ解析やRNAシーケンシングは、選択的スプライシングを受けた転写産物を特定し、その存在量を測定するために使用されてきました。[9]転写産物の存在量は、タンパク質アイソフォームの存在量の代理としてよく使用されますが、ゲル電気泳動と質量分析法を使用したプロテオミクス実験では、転写産物とタンパク質数の相関は低いことが多く、1つのタンパク質アイソフォームが通常優勢であることが実証されています。 [11] 2015年の1つの研究では、この矛盾の原因は翻訳後に発生する可能性が高いと述べていますが、そのメカニズムは基本的に不明です。[12]したがって、選択的スプライシングは変異と疾患の重要なつながりとして関係していると考えられていますが、主に新しいタンパク質アイソフォームを生成することによって作用するという決定的な証拠はありません。[11]
選択的スプライシングは、一般的に、スプライシング機構によって意図的に選択的転写産物が生成される、厳密に制御されたプロセスを指します。ただし、このような転写産物は、「ノイズスプライシング」と呼ばれるプロセスにおけるスプライシングエラーによっても生成され、タンパク質アイソフォームに翻訳される可能性もあります。マルチエクソン遺伝子の約 95% が選択的スプライシングされると考えられていますが、ノイズスプライシングに関するある研究では、さまざまな低濃度転写産物のほとんどがノイズであることが観察され、細胞内に存在する選択的転写産物とタンパク質アイソフォームのほとんどが機能的に関連していないと予測されています。[13]
その他の転写および転写後の調節ステップも、異なるタンパク質アイソフォームを生成する可能性があります。[14]可変プロモーターの使用は、細胞の転写機構（RNAポリメラーゼ、転写因子、およびその他の酵素）が異なるプロモーター（最初の結合部位として機能する遺伝子の近くのDNA領域）で転写を開始するときに発生し、わずかに変更された転写産物とタンパク質アイソフォームが生成されます。
特徴
一般的に、あるタンパク質アイソフォームは、他の種における相同配列（機能的に類似した配列）の普及度や類似性などの基準に基づいて、標準配列として分類される。[ 15]アイソフォームは、ほとんどが類似した配列を持ち、標準配列と一部から大部分のエクソンを共有しているため、類似した機能特性を持つと想定されている。しかし、一部のアイソフォームははるかに大きな相違を示し（例えば、トランススプライシングを通じて）、標準配列とエクソンをほとんど共有しないか、まったく共有しないことがある。さらに、それらは異なる生物学的効果を持つ可能性があり（例えば、極端な場合、あるアイソフォームの機能は細胞の生存を促進し、別のアイソフォームは細胞死を促進する）、または同様の基本機能を持ちながら細胞内局在が異なることもある。[16]しかし、2016年の研究では、1,492個の遺伝子のすべてのアイソフォームを機能的に特徴付け、ほとんどのアイソフォームが「機能的アロフォーム」として動作することが判明した。著者らは、ほとんどのアイソフォームの機能が重複していないことを観察した後、アイソフォームは異なるタンパク質のように振る舞うという結論に達した。[17]この研究はin vitro細胞で行われたため、発現したヒトプロテオームのアイソフォームがこれらの特性を共有しているかどうかは不明である。さらに、各アイソフォームの機能は一般に個別に決定する必要があるため、特定および予測されたアイソフォームのほとんどはまだ機能が不明である。
関連概念
グリコフォーム
グリコフォームは、結合したグリカンの数またはタイプに関してのみ異なるタンパク質のアイソフォームです。糖タンパク質は、結合した糖またはオリゴ糖が変化した、多くの異なるグリコフォームで構成されることがよくあります。これらの変更は、グリコシル化の過程での生合成の違い、またはグリコシダーゼまたはグリコシルトランスフェラーゼの作用によって生じる可能性があります。グリコフォームは、分離されたグリコフォームの詳細な化学分析によって検出できますが、レクチンアフィニティークロマトグラフィーやレクチンアフィニティー電気泳動などのレクチンとの分別反応によってより簡便に検出できます。グリコフォームで構成される糖タンパク質の一般的な例としては、オロソムコイド、アンチトリプシン、ハプトグロビンなどの血液タンパク質があります。珍しいグリコフォームのバリエーションは、ポリシアリン酸 PSA を含む神経細胞接着分子 NCAMに見られます。
例
- G-アクチン: その保存された性質にもかかわらず、さまざまな数のアイソフォームが存在します (哺乳類では少なくとも 6 種類)。
- 血液中に存在するクレアチンキナーゼは、心筋梗塞の診断の補助として利用することができ、3 つのアイソフォームが存在します。
- ヒアルロン酸の生成を担う酵素であるヒアルロン酸合成酵素には、哺乳類細胞内に 3 つのアイソフォームが存在します。
- UDP-グルクロン酸転移酵素は、多くの薬物、環境汚染物質、毒性のある内因性化合物の解毒経路を担う酵素スーパーファミリーであり、ヒトゲノムには16の既知のアイソフォームがコードされている。[18]
- G6PDA: あらゆる組織の細胞における活性アイソフォームの正常比率は、G6PDGと1:1です。これはまさに過形成における正常なアイソフォーム比率です。腫瘍形成時にはこれらのアイソフォームのうち1つだけが見つかります。[19]
モノアミンの酸化を触媒する酵素ファミリーであるモノアミン酸化酵素には、MAO-A と MAO-B の 2 つのアイソフォームが存在します。
参照
参考文献
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外部リンク
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- MeSHエントリータンパク質アイソフォーム
- 定義 アイソフォーム