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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| ECHA 情報カード | 100.162.281 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 11 H 13塩素N 2 |
| モル質量 | 208.69 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 密度 | 1.2 ± 0.1 g/cm3 g / cm3 |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
エピバチジンは、エクアドル産のカエルEpipedobates anthonyiとアメーレガ属のヤドクガエルが分泌する塩素化アルカロイドです。[1]ジョン・W・デイリー が 1974 年に発見しましたが、その構造は 1992 年まで完全には解明されませんでした。エピバチジンが天然に存在するかどうかは、デイリーが収集した限られたサンプルから化合物を決定的に特定することが困難であるため、依然として議論の的となっています。1991 年に高解像度分光法が使用されるまでに、デイリーのサンプルから抽出された抽出物は 1 ミリグラム未満しか残っておらず、汚染の可能性が懸念されました。同じカエル種の他のバッチのサンプルでは、エピバチジンは検出されませんでした。[2]
エピバチジンは有毒である。その毒性は、ニコチン性およびムスカリン性アセチルコリン受容体と相互作用する能力に由来する。これらの受容体は、痛みの感覚の伝達や運動などに関与している。エピバチジンは、しびれを引き起こし、最終的には麻痺を引き起こす。麻痺により呼吸停止が起こる場合、投与量は致死量となる。当初、エピバチジンは薬として有用であると考えられていた。しかし、その治療指数が許容できないため、潜在的な治療用途の研究は行われていない。[3]
歴史
エピバチジンは1974年にジョン・W・デイリーによって発見された。デイリーと同僚のチャールズ・マイヤーズが収集したエピペドバテス・アンソニーのカエルの皮膚から単離された。1974年から1979年にかけて、デイリーとマイヤーズはエクアドルのさまざまな場所で約3000匹のカエルの皮膚を収集した。皮膚から採取した製剤をマウスに少量注射すると、オピオイドに似た鎮痛効果が現れることを発見したためである[ 2]。一般名がアンソニーの毒矢カエルであることから、原住民が狩猟の際に使用していたことが示唆されているが[4]、デイリーが2000年に執筆した論文では、このカエルにまつわる地元の民間伝承や民間療法はなく、地元民からはあまり重要視されていなかったと主張している[5] 。
エピバチジンの構造は1992年に解明されたが、E. anthonyiが1984年にIUCNの保護対象になったことでその取り組みは妨げられた。 [5]さらに、これらのカエルは飼育下で繁殖・飼育された場合、エピバチジンを自分で合成しないため、毒素を生成しない。他のヤドクガエルと同様に、食事から毒素を得て、皮膚に蓄積する。食事源としては、甲虫、アリ、ダニ、ハエなどが考えられる。[6]デイリーとチャールズは、1976年にエクアドルに戻った際に、ある場所では、そこにいたカエルがエピバチジンなどのアルカロイドを生成しなかったため、食事からエピバチジンが生成されていることに気付いた。彼らは、特定の場所では、食事手段のあるカエルだけがこれらのカエルにエピバチジンを生成させることを発見した。[7]困難を乗り越えて最終的に構造が決定され、エピバチジンの最初の合成は1993年に完了しました。それ以来、他の多くの合成方法が開発されてきました。[5]
エピバチジンは鎮痛効果があるため、オピオイドではないことが判明し、薬としての使用に大きな関心が寄せられました。[2]これは、中毒の恐れなく使用できる可能性があることを意味していました。しかし、毒性症状を引き起こす用量が安全であるには低すぎるため、人間には使用できないことがすぐに判明しました。[8]
合成
エピバチジンは自然界では比較的希少であるため、いくつかの全合成経路が考案されている。[9]
エピバチジンの構造が発見されて以来、実験室で合成する方法が50種類以上考案されている。最初に報告された例では、9段階の手順でラセミ体として物質が生成される（対照的に、天然に存在する化合物は（+）エナンチオマーであり、（−）エナンチオマーは天然には存在しない）。後に、（+）エナンチオマーと（−）エナンチオマーは同等の鎮痛効果と毒性効果を持つことが判明した。このプロセスは非常に生産的であることが証明されており、収率は約40％である。[10] [11] [12]
EJ Coreyが報告したクロロニコチンアルデヒドから出発する エナンチオ選択的合成の概要は次のとおりです。
コーリーによるエピバチジンの化学合成
コーリーの方法に加えて、他の注目すべき方法としては、ブローカ[13]、 ホアンとシェン[14] 、クレイトンとリーガン[11]の方法があります。
合成類似体
鎮痛効果を維持しながら毒性のないエピバチンの構造類似体を発見する多くのアプローチが試みられてきた。 [15]例えば、アボットラボラトリーズは、テバニクリン（ABT-594）を含むエピバチジンの誘導体を製造した。 [16]テバニクリンは、痛みの知覚を制御する受容体に結合し、筋肉型ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）に対する親和性が低いため麻痺を回避しながら鎮痛特性を保持しているため、麻痺効果を軽減する。[17]その他のエピバチジン類似体には、ABT-418、エピボキシジン、およびそれらの誘導体がある。[15] [18] [19] [20] [21] 7-アザノルボルナン中の不活性炭素の微生物による水酸化を利用したエピバチジンの合成が1999年に発表された。[22]
化学構造
エピバチジンはニコチンに似た構造を持つピペリジンである。[23]これは塩基である吸湿性の油状物質である。
生物学的影響
作用機序
エピバチジンには2つの作用機序があります。ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）または ムスカリン性アセチルコリン受容体（mAChR）のいずれかに結合します。具体的には、エピバチジンの鎮痛作用は、ニコチン性受容体のα4/β2サブタイプに結合することによって発揮されると考えられています。エピバチジンはα3/β4サブタイプにも結合し、 α7受容体にも結合しますが、その程度ははるかに低いです（ α4/β2に対する親和性の300倍低い）[24]。筋肉のニコチン性受容体に対する親和性の順位は、αε > αγ > αδです。[25]
ニコチン性アセチルコリン受容体は、神経細胞のシナプス後膜に存在します。これらの受容体はイオン依存性チャネルの一例であり、リガンドが結合すると構造変化が起こり、イオンが膜を通過して細胞内に入ることができます。[26]これらは中枢神経系と末梢神経系で神経伝達を伝播します。神経伝達物質がこれらの受容体に結合すると、イオンチャネルが開き、Na +イオンとCa 2+イオンが膜を通過できるようになります。これによりシナプス後膜が脱分極し、信号を伝播する活動電位が誘発されます。この信号は最終的にドーパミンとノルエピネフリンの放出を誘発し、生物に抗鎮痛効果をもたらします。nAChRの通常の神経伝達物質はアセチルコリンです。ただし、他の物質（エピバチジンやニコチンなど）も受容体に結合し、同一ではないにしても同様の反応を誘発することができます。エピバチジンはnAChRに対して非常に高い親和性を持ち、受容体のサブタイプに依存し、α4β2サブタイプでは0.05 nM、α7サブタイプでは22 nMです。親和性および有効性（したがって効力も）はニコチンよりもはるかに高いです。[10]
エピバチジンの麻痺作用は、筋肉型ニコチン受容体に結合した後に発現します。
エピバチジンの低用量は、mAChR よりも nAChR への親和性が高いため、nAChR にのみ影響します。ただし、高用量では、エピバチジンが mAChR に結合するようになります。
エピバチジンの(+)-および(-)-エナンチオマーは両方とも生物学的に活性であり、どちらもnAChRに対して同様の結合親和性を持っています[10] 耐性を誘発しないのは(+)-エナンチオマーのみです。これはモルヒネよりも治療上の利点となる可能性がありますが、エピバチジンは、非常に少量でもげっ歯類に致命的であるため、臨床試験には入っていません。[27]
症状
エピバチジンにはいくつかの毒性があります。経験的に証明されている効果には、内臓 交感神経放電と動脈圧の上昇があります。[23]神経放電効果は、エピバチジンの低用量（5 μg/kg）で、中枢ニコチン性アセチルコリン受容体の作動によって部分的に媒介される鎮痛作用を引き起こす可能性があります。 [28]しかし、高用量では、エピバチジンは麻痺と意識喪失、昏睡を引き起こし、最終的には死に至ります。エピバチジンの半数致死量 （LD 50）は1.46 μg/kgから13.98 μg/kgです。[29]このため、エピバチジンはダイオキシン（平均LD 50は22.8 μg/kg）よりもいくらか毒性が強いことになります。[要出典]毒性濃度と鎮痛濃度の差が小さいため、治療用途は非常に限られています。
マウスの研究では、エピバチジンを 5 μg/kg 以上の用量で投与すると、用量依存的に生物に麻痺効果が生じました。5 μg/kg 以上の用量では、高血圧(血圧上昇)、呼吸器系の麻痺、発作、そして最終的には死に至る症状が見られました。しかし、用量を減らすと症状は劇的に変化します。マウスは、高用量の悪影響を一切受けることなく、痛みや熱に耐性を持つようになりました。
薬理学
エピバチジンは注射によって最も効果的に体内に取り込まれます。[30] 試験管内研究では、エピバチジンは人体でほとんど代謝されないか、まったく代謝されないことが示唆されています。[31]
また、体内からの排出経路に関する情報も現在のところほとんどありません。体内に入ってから約30分後に脳内で最大濃度に達します。[10]
潜在的な医療用途
エピバチジンは、前述のように鎮痛効果が高い。研究によると、その効力はモルヒネの少なくとも200倍である。[10]この化合物は依存性がなく、習慣性もないため[要出典]、当初は鎮痛剤としてモルヒネの代わりとして非常に有望であると考えられていた。しかし、治療濃度は毒性濃度に非常に近い。つまり、治療用量（5μg/kg [28] ）でも、一部のエピバチジンはムスカリン性アセチルコリン受容体に結合し、高血圧、徐脈、筋麻痺などの副作用を引き起こす可能性がある。[23]
鎮痛薬のゴールドスタンダードであるモルヒネと比較すると、エピバチジンは鎮痛効果を発揮するのに2.5μg/kg（11.98nmol/kg）しか必要としないのに対し、同じ効果を発揮するにはモルヒネでは約10mg/kg（35.05μmol/kg）必要であった（効能は約2,900倍）。現在、エピバチジンの効果については初歩的な研究しか行われておらず、この薬剤は現時点では分析のためにげっ歯類にのみ投与されている。 [12]
解毒剤
エピバチジンの解毒剤はメカミラミン[32]であり、これは非選択的かつ非競合的なニコチン性アセチルコリン受容体拮抗薬である。[33]メカミラミンの(+)および(-)エナンチオマーは両方とも効果的であることが確認されており、両方ともニコチン性アセチルコリン受容体に対して同じ親和性を有する。[34]
参照
- 6-クロロニコチン
- 矢毒
- バトラコトキシン（および密接に関連するホモバトラコトキシン）
- ネメルテリン、ニコテリンに密接に関連する神経毒
- ファンタスミジン
- テトロドトキシン
参考文献
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外部リンク
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