卵胞形成

このプロセスは多くの動物で同様ですが、この記事では人間の卵胞形成についてのみ扱います。

生物学において、卵胞形成とは、未熟な卵母細胞を含む体細胞の密集した殻である卵胞の成熟を指します。卵胞形成とは、月経周期中に部分的に起こる、多数の小さな原始卵胞が大きな排卵前卵胞へと発達することを指します。

男性の精子形成は永久に続くこともありますが、卵胞形成は、卵巣に残っている卵胞が、以前に一部の卵胞を成熟させたホルモンの刺激に反応できなくなったときに終了します。この卵胞供給の枯渇は、閉経の始まりを示します。

卵胞の主な役割は卵母細胞のサポートです。女性が生まれながらに持っている卵胞全体のうち、排卵するのはわずか 0.1% で、残りの 99.9% は消滅します (卵胞閉鎖と呼ばれるプロセス)。人間の女性の卵巣には、生まれたときから多くの未熟な原始卵胞が含まれています。これらの卵胞にはそれぞれ、同様に未熟な一次卵母細胞が含まれています。思春期になると、卵胞の束が卵胞形成を開始し、排卵 (卵母細胞が卵胞から離れるプロセス) または閉鎖 (卵胞の顆粒膜細胞の死) で終わる成長パターンに入ります。^{[引用が必要]}

卵胞の発育中、原始卵胞は組織学的にもホルモン的にも一連の重要な特性変化を経験します。まず一次卵胞に変わり、その後二次卵胞になります。次に卵胞は三次卵胞または胞状卵胞に移行します。この発育段階では、卵胞はホルモン、特に成長速度を大幅に上昇させる FSH に依存するようになります。三次後期または排卵前卵胞は破裂して卵母細胞 (二次卵母細胞になった) を排出し、卵胞形成を終了します。

卵胞の「選択」とは、選ばれた集団または波から、優先的に成長するために単一の「優勢」卵胞を選択するプロセスです。これは通常、月経周期の卵胞期初期から中期に一度発生し、排卵につながることが記録されています。^[1]

卵胞形成は継続的であり、卵巣には常にさまざまな発達段階の卵胞が含まれています。卵胞の大部分は死滅し、発達を完了することはありません。少数の卵胞は完全に発達して二次卵母細胞を形成し、排卵と呼ばれるプロセスで卵胞が破裂して放出されます。

成長する卵胞は、特定の構造的特徴によって定義される以下の明確な段階を経ます。

より大きな視点で見ると、原始卵胞から排卵前卵胞までの卵胞形成全体は、卵形成の卵母細胞形成の段階に属します。

さらに、幽門を形成した卵胞は、幽門卵胞またはグラーフ卵胞と呼ばれます。この移行が上記の段階のどこで起こるかについては定義が異なり、第2期に入るときに起こるとする定義もあれば、^[2]第3期に入るときに起こるとする定義もあります。^[3]

排卵前段階まで、卵胞には減数分裂 Iの前期で停止している一次卵母細胞が含まれています。排卵前後期には、卵母細胞は減数分裂を継続し、中期 IIで停止している二次卵母細胞になります。

受精後18～22週で、女性の卵巣皮質（胎児の女性卵巣）に含まれる卵胞の数はピークに達します（平均で約400万～500万個ですが、個々のピーク時には600万～700万個になります）。^[4]これらの原始卵胞には、基底膜によって卵母細胞環境から隔離された扁平な扁平顆粒膜細胞（支持細胞）に囲まれた未熟な卵母細胞が含まれています。これらは静止状態にあり、生物学的活動をほとんどまたはまったく示しません。原始卵胞はヒトでは最長50年間休眠状態になることがあるため、卵巣周期の長さにはこの期間は含まれません。

卵胞の数は出生前にわずかに減少し、平均的なケースでは思春期までに50万個に減少する（思春期の卵胞数は2万5000～150万個）。^[4]卵胞形成の「非効率な」性質（後述）により、これらの卵胞のうち排卵前段階に達するのは400～500個のみである。閉経時には、卵胞は1000個しか残らない。出生時の卵胞数が少ない女性は早期閉経、出生時の卵胞数が多い女性は遅発閉経になる可能性が高いと思われるが、これに関する臨床的証拠はまだない。^[4]

原始細胞が「目覚める」プロセスは、初期リクルートメントとして知られています。研究により、初期リクルートメントは、さまざまな刺激ホルモンと抑制ホルモン、および局所的に生成される成長因子の相殺によって媒介されることがわかっています。^[5]

卵胞の活性化中、原始卵胞の顆粒膜細胞は平らな構造から立方体構造に変化し、一次卵胞の始まりを示します。卵母細胞ゲノムが活性化され、遺伝子が転写されます。卵胞と卵母細胞間のコミュニケーションに不可欠な基本的な傍分泌シグナル伝達経路が形成されます。卵母細胞と卵胞は両方とも劇的に成長し、直径がほぼ 0.1 mm に増加します。^{[引用が必要]}

一次卵胞はこの時点で卵胞刺激ホルモン(FSH) の受容体を発達させますが、胞状卵胞期まではゴナドトロピンに依存しません。しかし、研究では、FSH の存在が体外での卵胞の成長を加速させることが示されています。

透明帯と呼ばれる糖タンパク質ポリマーカプセルが卵母細胞の周りに形成され、卵母細胞を周囲の顆粒膜細胞から分離します。排卵後に卵母細胞に残る透明帯には、精子の侵入を触媒する酵素が含まれています。

間質様の莢膜細胞は、卵母細胞から分泌されるシグナルによって集められます。それらは卵胞の最外層である基底膜を取り囲み、細胞分化を経て外莢膜と内莢膜になります。これら 2 つの莢膜層の間には毛細血管の複雑なネットワークが形成され、卵胞への血液の循環が始まります。

後期二次卵胞は、組織学的および構造的に、透明帯、約9層の顆粒層細胞、基底膜、内莢膜、毛細血管網、外莢膜に囲まれた完全に成長した卵母細胞によって特徴付けられます。また、二次卵胞の段階では、幽門の発達も始まります。

卵母細胞に隣接して、幽門と呼ばれる液体で満たされた空洞が形成されると、卵胞は幽門のないいわゆる前幽門卵胞とは対照的に、幽門卵胞と呼ばれます。幽門卵胞はグラーフ卵胞とも呼ばれます。

この変化がどの段階で起こるかについては定義が異なり、第2期の卵胞を胞状卵胞と呼ぶ人もいれば、^[2]前胞状卵胞と呼ぶ人もいます。^[3]

第三次卵胞では、成熟卵胞の基本構造が形成されており、新しい細胞は検出されません。顆粒層細胞と莢膜細胞は有糸分裂を続け、同時に幽門容積が増加します。第三次卵胞は、FSH の存在によってのみ妨げられる非常に大きなサイズに達する可能性があり、現在では第三次卵胞は FSH に依存しています。

卵母細胞から分泌される形態形成勾配の作用により、三次卵胞の顆粒膜細胞は、透明帯を取り囲む放線冠、基底膜の内側にある膜状、幽門と卵丘に隣接する幽門周囲（膜状顆粒膜細胞と放線冠顆粒膜細胞を連結する）の 4 つの異なるサブタイプに分化します。各タイプの細胞は、FSH に対する反応が異なります。

卵胞内膜細胞は、黄体形成ホルモン ( LH ) の受容体を発現します。LH は卵胞内膜細胞によるアンドロゲン( 最も顕著なのはアンドロステンジオン ) の産生を誘導し、これが顆粒膜細胞によって芳香化されてエストロゲン( 主にエストラジオール )を産生します。その結果、エストロゲン レベルが上昇し始めます。

この時点で、成長を開始した卵胞群の大部分は死滅しています。この卵胞死のプロセスは閉鎖症と呼ばれ、構成細胞と卵母細胞すべてに根本的なアポトーシスが起こるのが特徴です。閉鎖症の原因は不明ですが、高濃度の FSH が存在すると閉鎖症を予防できることがわかっています。

月経周期の終わりに黄体が崩壊することで下垂体 FSH が上昇し、次の周期に参加する 5 ～ 7 個のクラス 5 卵胞が集まります。これらの卵胞は前の月経周期の終わりに集まり、次の月経周期の卵胞期に移行します。選択された卵胞は胞状卵胞と呼ばれ、成長を誘発する FSH を求めて互いに競争します。

5～7個の胞状卵胞の集団の出現パターンについては議論がある。胞状卵胞が継続的に補充されるという説、黄体期の終わりに1回補充されるという説があり、最近では月経周期中に2～3回の卵胞補充と発達の波（そのうち1回だけが排卵波）を特徴とする補充モデルの証拠がある。^[6]

FSHの上昇に応じて、胞状卵胞はFSHに負のフィードバック効果を持つエストロゲンとインヒビンを分泌し始めます。 ^[7] FSH受容体の少ない卵胞はそれ以上発達できず、成長速度が遅くなり、閉鎖します。最終的には、1つの卵胞のみが生存可能になります。この残った卵胞は主席卵胞と呼ばれ、直径20 mmまで急速に劇的に成長し、排卵前卵胞になります。

注: 多くの情報源は卵胞の成長速度について誤った情報を伝えており、原始卵胞が排卵前卵胞になるまでにわずか 14 日しかかからないと示唆している情報さえあります。実際、月経周期の卵胞期とは、三次卵胞が選択されてからそれが排卵前卵胞に成長するまでの期間を意味します。卵胞の実際の発育時間はさまざまです。

卵胞期における優勢卵胞の成長は、自然周期でも、複合経口避妊薬を服用しながら発育する優勢卵胞でも、1日あたり約1.5 mm（±0.1 mm）です。^[8]制御された卵巣過剰刺激を行うと、より多くの卵胞が集まり、1日あたり約1.6 mmの成長が見られます。^[8]

月経周期の13日目の卵胞期（または増殖期）の終わりまでに、排卵前卵胞の卵丘層に開口部または柱頭が形成され、排卵と呼ばれるプロセスで卵丘細胞の補体とともに卵母細胞が排泄されます。自然周期では、排卵は少なくとも14 mmの卵胞で起こる可能性があります。^[9]

卵母細胞は技術的にはまだ二次卵母細胞であり、減数分裂の第二中期に留まっています。受精によってのみ卵母細胞に成長し、その後急速に卵子になります (減数分裂第二の完了により)。卵母細胞は、受精しなかった場合、または子宮にうまく着床しなかった場合は(以前に受精していた場合)、卵管の 1 つを移動し、最終的には月経によって排出されます。

エストラジオールが増加し、LH（およびFSH）の排卵ピークを引き起こします。このピーク（AMPcを介して）は炎症誘発遺伝子を活性化し、卵胞壁の破裂を引き起こし、卵母細胞が外に出ます。破裂した卵胞は、大量のプロゲステロンと微量のエストロゲンを分泌して子宮内膜を維持するステロイド産生細胞群である黄体への劇的な変化を遂げます。

これら 2 つのステップは卵胞形成の一部ではありませんが、完全性のために含まれています。これらについては、それぞれの記事で全体的に説明されており、月経周期の記事で全体像が示されています。これら 3 つのトピックを確認することをお勧めします。

生殖器系に関連するほとんどのものと同様に、卵胞形成は内分泌系によって制御されます。卵胞形成を制御するために、5 つのホルモンが正と負のフィードバックの複雑なプロセスに関与しています。これらは次のとおりです。

• 視床下部から分泌されるゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）
• 2つのゴナドトロピン:
  • 卵胞刺激ホルモン（FSH）
  • 黄体形成ホルモン（LH）
• エストロゲン
• プロゲステロン

GnRH は下垂体前葉からの FSH と LH の放出を刺激し、後に卵胞の成長を刺激する効果をもたらします (ただし、FSH と LH に依存するのは胞状卵胞のみであるため、すぐには効果が現れません)。三次卵胞に莢膜細胞が形成されると、エストロゲンの量が急激に増加します (莢膜由来のアンドロゲンは顆粒膜細胞によってエストロゲンに芳香化されます)。

低濃度のエストロゲンはゴナドトロピンを阻害しますが、高濃度のエストロゲンはゴナドトロピンを刺激します。さらに、より多くのエストロゲンが分泌されると、より多くの LH 受容体が卵胞膜細胞によって作られ、卵胞膜細胞がより多くのアンドロゲンを生成するように刺激し、それが下流でエストロゲンになります。この正のフィードバック ループにより LH が急上昇し、この上昇が排卵を引き起こします。

排卵後、LH は黄体形成を刺激します。排卵後、エストロゲンは負の刺激レベルまで低下し、FSH と LH の濃度を維持する役割を果たします。黄体から分泌されるインヒビンは、FSH 抑制に寄与します。黄体から分泌されるプロゲステロンは、卵胞の成長を抑制し、妊娠を維持します。

内分泌系は月経周期と一致しており、正常な卵胞形成の過程で 13 周期 (したがって 13 回の LH スパイク) を経験します。ただし、協調的な酵素シグナル伝達とホルモン受容体の時間特異的な発現により、これらの未熟なスパイク中に卵胞の成長が乱れることはありません。

最近、2つの論文が、出生時に限られた数の卵胞が形成されるという考えに異議を唱えました。^{[11] [12]}生殖系列幹細胞（骨髄と末梢血由来）からの卵胞の再生が、出生後のマウスの卵巣で報告されました。これらの結果を再現しようとする研究が進行中ですが、325個のヒト卵巣の集団の研究では、卵胞の補充を裏付ける証拠は見つかりませんでした。^[4]

2010年、エディンバラ大学の研究者らは、女性が30歳になるまでに、成長していない卵胞（NGF）はわずか10％しか残っていないことを突き止めました。^[10]女性は生まれたときに卵胞形成に必要な卵胞をすべて持っていますが、閉経まで着実に減少していきます。

女性（およびマウス）が加齢するにつれて、原始卵胞予備能に二重鎖切断が蓄積する。これらの卵胞には、減数分裂の最初の細胞分裂の前期で停止した一次卵母細胞が含まれる。二重鎖切断は、減数分裂中に一致する鎖を探して構築することにより正確に修復される（「相同組換え修復」と呼ばれる）。Titus ら^[13] (2013) は、ヒト（およびマウス）が加齢するにつれて、卵母細胞における相同組換え修復に必要な 4 つの主要な DNA 修復遺伝子の発現が低下することを発見した。彼らは、DNA 二重鎖切断修復は卵母細胞予備能の維持に不可欠であり、加齢に伴う修復効率の低下が卵巣予備能の枯渇（卵巣老化）に重要な役割を果たしているという仮説を立てた。

• 
  卵巣の断面。（＃5から＃9は卵胞形成の段階を表します）
• 
  移行期一次卵胞。

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• endotext.org の「卵巣の形態と生理学」
• 卵巣 - 卵胞形成と卵形成（nlm.nih.gov）
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• ufp.pt の生殖生理学