卵子形成

卵形成（/ ˌ oʊ . ə ˈ dʒ ɛ n ɪ s ɪ s /）または卵子形成は、卵子（卵細胞）が受精するとさらに発達する能力のある細胞に分化することです。 ^[1]成熟によって一次卵母細胞から発達します。卵形成は胚の段階で開始されます。

哺乳類では、卵形成の最初の部分は胚上皮で始まり、卵巣の機能単位である卵胞の発達を引き起こします。

卵形成は、卵母細胞形成、卵管形成、そして最終的に卵子を形成する成熟（卵形成そのもの）といういくつかのサブプロセスから構成されます。卵胞形成は、 3 つの卵形成サブプロセスすべてに付随し、それをサポートする独立したサブプロセスです。

卵原細胞 —(卵母細胞形成) —> 一次卵母細胞 —(減数分裂 I) —> 第一極体(その後廃棄) + 二次卵母細胞 —(減数分裂 II) —> 第二極体 (その後廃棄) + 卵子

卵母細胞の減数分裂は、すべての動物のライフサイクルにとって重要ですが、他のすべての動物細胞分裂とは異なり、紡錘体を調整する中心体の助けなしに完全に起こります。^{[2] [3]}

卵原細胞の生成は、伝統的に卵形成そのものには属さず、配偶子形成という共通の過程に属し、ヒト女性では卵胞形成、卵母細胞形成、および卵母細胞形成の過程から始まる。卵原細胞は胚発生中に減数分裂に入り、卵母細胞になる。減数分裂は DNA 複製および減数分裂交差から始まり、その後前期初期に停止する。

哺乳類の卵母細胞は、マウスでは数か月、ヒトでは数年間、減数分裂前期停止状態で非常に長期間維持されます。当初、停止は減数分裂の進行を可能にするのに十分な細胞周期タンパク質の不足によるものです。しかし、卵母細胞が成長するにつれて、これらのタンパク質が合成され、減数分裂停止は環状AMPに依存するようになります。^{[4]環状AMPは、卵母細胞膜のアデニル酸シクラーゼによって卵母細胞によって生成されます。アデニル酸シクラーゼは、} GPR3として知られる恒常的に活性なGタンパク質共役受容体と、同じく卵母細胞膜に存在するGタンパク質Gsによって活性化されます。^[5]

減数分裂停止の維持は、卵母細胞を取り囲む卵胞と呼ばれる多層細胞複合体の存在にも依存する。卵母細胞を卵胞から取り除くと、卵母細胞内で減数分裂が進行する。^[6]卵胞を構成する細胞は顆粒膜細胞と呼ばれ、ギャップジャンクションと呼ばれるタンパク質によって互いに結合しており、ギャップジャンクションによって小分子が細胞間を通過できる。顆粒膜細胞は、ギャップジャンクションを介して卵母細胞に拡散する小分子、環状GMPを生成する。卵母細胞では、環状GMPがホスホジエステラーゼPDE3による環状AMPの分解を防ぎ、減数分裂停止を維持する。^[7]環状GMPはグアニリルシクラーゼNPR2によって生成される。^[8]

卵胞が成長すると、卵母細胞で減数分裂を再開し、受精可能な卵子の排卵を引き起こす下垂体ホルモンである黄体形成ホルモンの受容体を獲得します。黄体形成ホルモンは卵胞の顆粒膜細胞の外層にある受容体に作用し、顆粒膜細胞内の環状グアニンジンの減少を引き起こします。^[4]顆粒膜細胞と卵母細胞はギャップ結合でつながっているため、卵母細胞内の環状グアニンジンも減少し、減数分裂が再開します。^[9]その後、減数分裂は第2中期に進み、受精まで再び停止します。黄体形成ホルモンは排卵につながる遺伝子発現も刺激します。^[10]

卵形成は一次卵母細胞を発達させるプロセスから始まり、これは卵原細胞から一次卵母細胞への変化を経て起こり、このプロセスは卵母細胞形成と呼ばれます。^[11] 1つの卵原細胞からは、第一極体と第二極体と呼ばれる2つの細胞とともに、1つの成熟卵母細胞のみが発生します。卵母細胞形成は出生前または出生直後に完了します。

一般的に、卵母細胞形成が完了すると、配偶子母細胞が継続的に生成される男性の精子形成過程とは対照的に、追加の一次卵母細胞は生成されないと考えられています。言い換えると、一次卵母細胞は妊娠20週頃に最大限に発達し、その時点で約700万個の一次卵母細胞が生成されますが、出生時には、この数はすでに卵巣あたり約100万～200万個に減少しています。思春期には、卵母細胞数はさらに減少して卵巣あたり約6万～8万個になり、女性の生涯で成熟卵母細胞は約500個しか生成されず、残りは閉鎖（変性）します。^[12] 2つの論文は、骨髄と末梢血中の推定生殖細胞によって、成体哺乳類の卵巣で出生時に有限数の卵母細胞が生成されるという考えに異議を唱えています。^{[13] [14]}出産後のマウス卵巣では、生殖系列幹細胞（骨髄と末梢血由来）からの卵胞の再生が報告されている。対照的に、DNA時計測定では、ヒトの女性の生涯を通じて卵形成が継続していることは示されていない。^[15] したがって、小卵胞形成の真のダイナミクスを決定するには、さらなる実験が必要である。

卵母細胞形成の次の段階は、一次卵母細胞が卵母細胞に発達するときに起こります。これは減数分裂のプロセスによって達成されます。実際、一次卵母細胞は、その生物学的定義によれば、減数分裂のプロセスによって分裂することを主な機能とする細胞です。^[16]

しかし、このプロセスは出生前に始まるものの、前期 Iで停止します。胎児期後期には、すべての卵母細胞、まだ一次卵母細胞は、この発育段階、つまり分化期と呼ばれる段階で停止します。初潮後、これらの細胞は発育を続けます。ただし、月経周期ごとに発育するのはごくわずかです。

卵母細胞形成の減数分裂Iは胚発生中に始まるが、思春期まで前期Iの複糸期で停止する。減数分裂の前複糸期（レプトテン期、接合子期、パキテン期）のマウス卵母細胞はDNA損傷を積極的に修復するが、減数分裂の前複糸期（レプトテン期、接合子期、パキテン期）ではDNA修復は検出されない。^[17]しかし、各月経周期で発達し続ける一次卵母細胞では、シナプシスが起こり四分子が形成され、染色体の交差が起こることができる。減数分裂Iの結果、一次卵母細胞は二次卵母細胞に発達している。

減数分裂 I の直後、半数体の二次卵母細胞は減数分裂 IIを開始します。ただし、このプロセスも、受精が起こるまで (もし受精が起こるなら)、中期 II段階で停止します。卵子が受精しない場合は、分解されて放出され (月経)、二次卵母細胞は減数分裂 II を完了しません (卵子になりません)。減数分裂 II が完了すると、卵細胞と別の極体が作成されます。極体は小さいです。

卵巣周期はいくつかの段階に分かれています。

• 卵胞形成: 卵管形成と同時に、卵管を取り囲む卵胞は原始卵胞から排卵前卵胞へと発達します。一次卵胞は前胞状卵胞になるまでに 4 か月、胞状卵胞になるまでに 2 か月かかり、その後成熟 (グラーフ) 卵胞になります。一次卵胞には卵母細胞裏打ち細胞があり、これが床から立方体に成長して増殖し始め、卵母細胞と卵胞細胞の代謝活動が活発になります。卵母細胞と卵胞細胞は糖タンパク質とプロテオグリカン酸を放出し、これが透明帯を形成し、卵胞の設置を伴います。前胞状二次卵胞では、内外の莢膜細胞が形成され始めます。卵胞細胞によって生成されるアロマターゼは、FSH の刺激を受けて内莢膜で生成されたアンドロゲンをエストロゲンに変換します。 LH は卵胞膜細胞を刺激してアンドロゲンを産生する。卵胞腔には卵胞液を含む卵胞腔があり、卵胞腔からグラーフ卵胞への通過を可能にする。卵胞腔は卵母細胞を移動させて偏心させる。卵母細胞は常に透明帯と卵丘を形成する卵胞細胞に囲まれている。最も内側のものは放射状コロナ細胞と呼ばれる。この段階で卵母細胞は酸性糖タンパク質を含む皮質顆粒を産生する。^[18]
• 優勢卵胞の選択: FSH 受容体の多い卵胞が優先され、同時に他の卵胞 (毎月この段階に入る 3 ～ 10 個の胞状卵胞) の死を誘発します。低濃度のエストロゲンは、負のフィードバックによって下垂体による FSH のさらなる生成を阻害するため、残された卵胞はアンドロゲンの代わりに卵胞胞腔に蓄積されます。
• グラーフ卵胞: 他の濃度のエストロゲンは LH の放出を誘発します。LH のピークは LH サージと呼ばれ、卵胞破裂につながる段階を誘発します。LH 受容体は卵胞細胞にも現れ、卵母細胞を刺激して中期でブロックされ、受精を待つ二次卵母細胞になります。LH はまた、卵丘細胞を刺激してプロゲステロンを放出します。
• 排卵：卵胞の破裂、透明帯を伴う卵母細胞の漏出、および放射状のコロナ細胞。卵胞が破裂し、卵胞に付着した細胞が柱頭から出てくる卵巣の内膜は薄くなります。卵巣は子宮管から採取され、そこで膨大部領域で受精が起こります。
• 黄体形成：卵胞の残りの構造から黄体が形成される。最初は凝血塊があり、その後緩い結合組織に置き換わる。固体の紐を形成する細胞は、卵胞細胞と外卵胞膜細胞（黄体細胞）および内部細胞（顆粒膜細胞）である。黄体はプロゲステロンの濃度を高め、LH はこれを絶えず刺激する。卵子が受精しない場合、黄体は退化する（白体）。着床した場合は妊娠 3 か月まで残り、その機能は胎盤（プロゲステロンとエストロゲンの産生）に置き換えられる。黄体生存に必要な LH のレベルは、ヒト絨毛性ゴナドトロピンに置き換えられる。^[19]

子宮周期^[20]は卵巣周期と並行して起こり、エストロゲンとプロゲステロンによって誘発されます。子宮内膜は単層の円筒状上皮で形成され、子宮腺（単純な管状）と機能的表層（海綿状層、緻密層、および常に維持されるより深い基底層に分かれている）と結合しており、4つの段階を呈します。

• 増殖期：卵巣周期の5日目から14日目までは、エストロゲンによって調整され、子宮の機能層が回復し、基底層の有糸分裂が起こります。
• 分泌期：卵巣周期の14日目から27日目まで、黄体から分泌されるプロゲステロンの影響を受ける。細胞が肥大し、管状腺がグリコーゲンを産生し始める。
• 虚血期：月経期の始まり（27日目から28日目）
•  1日から5日までの退行期または剥離期には、らせん状の動脈が虚血し、機能層が剥離します。

代わりに受精が起こると、子宮粘膜は受精卵を収容できるように変化し、分泌期が維持されます。

減数分裂第二期の終わりに両極体が崩壊し、卵子のみが残り、これが最終的に成熟して成熟卵子になります。

極体を形成する機能は、減数分裂の結果として生じた余分な半数体染色体セットを廃棄することです。

体外成熟（IVM ）は、卵胞を体外で成熟させる技術です。体外受精の前に実施できる可能性があります。その場合、卵巣過剰刺激は必須ではありません。むしろ、卵母細胞は体外受精の前に体外で成熟することができます。したがって、体内にゴナドトロピンを注入する必要はありません（または少なくとも低用量です）。^{[21]未熟卵子は}体外で成熟するまで成長し、生存率は10％ですが、この技術はまだ臨床的に利用可能ではありません。 [22] この技術により、凍結保存された卵巣組織を使用して、体外受精を直接受けることができる卵母細胞を作成できる可能性があります。 [ ^{22 ]}

定義上、それは哺乳類の卵形成を再現し、受精可能な卵母細胞を体外で生産することを意味します。それは、いくつかの異なる細胞タイプ、正確な卵胞細胞と卵母細胞の相互相互作用、さまざまな栄養素とサイトカインの組み合わせ、発達段階に応じた正確な成長因子とホルモンを伴う複雑なプロセスです。^[23] 2016年に、MorohakuらとHikabeらによって発表された2つの論文では、これらの条件を効率的に再現し、マウスで受精して生存可能な子孫を生み出すことができる比較的大量の卵母細胞を完全に皿の中で生産できるようにする体外手順が報告されました。この技術は、今日の状況では卵巣組織が生殖能力の温存のために凍結保存されている癌患者に主に恩恵を受けることができます。自家移植の代替として、原始卵胞段階から卵母細胞の成長をサポートする培養システムの開発は、生殖能力を回復するための有効な戦略である。長年にわたり、卵巣組織培養システムの特性を最適化し、3つの主要段階（1）原始卵胞の活性化、2）成長中の前胞状卵胞の分離と培養、3）卵母細胞丘複合体の卵胞環境からの除去と成熟をより適切にサポートすることを目指して、多くの研究が行われてきた。マウスでは完全な卵母細胞体外成長が達成され、生きた子孫が産まれたが、胚の成長をサポートするのに十分な品質の卵母細胞を得るという目標は、数十年にわたる努力にもかかわらず、高等哺乳類では完全には達成されていない。^[24]

BRCA1およびATMタンパク質は、減数分裂中のDNA二重鎖切断の修復に利用される。これらのタンパク質は、卵巣の老化に抵抗する上で重要な役割を果たしていると思われる。^[25] しかし、BRCA1およびATMによって媒介されるDNA二重鎖切断の相同組換え修復は、ヒトおよび他の種の卵母細胞では加齢とともに弱まる。 ^{[25] BRCA1}変異 を持つ女性は、これらの変異のない女性よりも卵巣予備能が低く、閉経が早い。特定のBRCA1変異のない女性でも、卵巣の老化は卵巣予備能の枯渇と関連しており、閉経に至るが、そのような変異を持つ女性よりも遅い速度である。高齢の閉経前女性は通常、正常な子孫を残すため、減数分裂組換え修復能力は、卵巣予備能の低下にもかかわらず、生殖細胞の劣化を防ぐのに十分であると思われる。ヒトでは、初期の卵母細胞形成から相同染色体が効果的に対合する減数分裂段階（減数分裂期）までの数十年間に、生殖細胞系列でDNA損傷が発生する可能性がある。このようなDNA損傷は、相同組み換えなどの染色体対合に依存するメカニズムによって大部分が除去される可能性があることが示唆されている。^[26]

一部の藻類および卵菌類は卵原細胞で卵子を産みます。褐藻類のヒバマタでは、4 つの卵細胞すべてが卵形成を生き残ります。これは、通常は雌の減数分裂で 1 つの産物だけが成熟まで生き残るという規則の例外です。

植物では、卵形成は有糸分裂を経て雌性配偶体内部で起こる。コケ類、シダ類、裸子植物などの多くの植物では、卵細胞は胚母細胞で形成される。顕花植物では、雌性配偶体は花の子房内の胚珠内で8 細胞の胚嚢に縮小されている。卵形成は胚嚢内で起こり、胚珠ごとに 1 つの卵細胞が形成される。

回虫では、卵母細胞は精子が接触するまで減数分裂を開始しません。これは、発情周期で減数分裂が完了する哺乳類とは対照的です。

雌のショウジョウバエでは、減数分裂中に遺伝子組み換えが起こる。この組み換えは、DNA二本鎖切断の形成とこれらの切断の 修復に関連している。 ^[27] 修復プロセスは、交差組み換え体と、少なくとも3倍の非交差組み換え体（交差のない遺伝子変換によって生じるものなど）につながる。 ^[27]

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Cho WK、Stern S、Biggers JD。1974。ジブチリル cAMP のマウス卵母細胞成熟に対する阻害効果。J Exp Zool.187:383-386

文献

• Manandhar G、Schatten H、Sutovsky P (2005)。配偶子形成中の中心体の減少とその重要性。Biol Reprod、72(1)2-13。

• 生殖生理学