キセノエストロゲン

このようなエストロゲン様物質が遍在することは、個人にとっても集団にとっても重大な健康上の懸念事項である。生命は生化学的情報を次世代に伝えることに依存しており、キセノエストロゲンの存在は「化学的混乱」（VidaeffとSever）によってこの世代を超えた情報伝達プロセスを妨げる可能性がある^{[ 47 ]}。彼らは次のように述べている。「今回の結果は、環境エストロゲンが男性の生殖障害の増加に寄与するという見解を確実に裏付けるものではなく、また、そのような仮説を否定する十分な根拠を提供するものでもない。」

2008年の報告書は、世界的現象として、脊椎動物の各分類群における雄の発達に対する雌性化化学物質の広範な影響のさらなる証拠を示している。 ^{[ 48 ]}欧州委員会によると、最近導入された10万種類以上の化学物質のうち99%は規制が不十分である。^{[ 48 ]}

米国環境保護庁や世界保健機関国際化学物質安全計画などの機関は、これらの問題に対処する責任を負っている。

思春期は、子供時代から青年期、そして成人の生殖機能への移行と定義される複雑な発達過程です。^{[ 13 ] [ 19 ] [ 49 ] [ 50 ]}女性の思春期の最初の兆候は、成長の加速に続いて触知可能な乳房芽（乳房発育）の発達です。乳房発育の中央値は9.8歳です。順序が逆になる場合もありますが、腋毛や陰毛の成長、体臭、ニキビ（副腎性思春期）などのアンドロゲン依存性の変化は通常2年後に現れます。月経の開始（初潮）は遅い出来事（中央値12.8歳）で、成長のピークが過ぎた後に起こります。^{[ 13 ]}

思春期早発症は、女子では8歳未満、男子では9歳未満で二次性徴が現れた場合にみられる（思春期早発症） 。 ^{[ 13 ] [ 15 ]}思春期早発症では、成長の促進が最初の変化であることが多く、続いて乳房の発達と陰毛の成長がみられる。しかし、乳房発育、副腎皮質刺激ホルモン分泌開始、成長促進が同時に起こることもあり、まれではあるが、初潮が最初の兆候となることもある。^{[ 13 ]}思春期早発症は、中枢性（ゴナドトロピン依存性）思春期早発症と末梢性（ゴナドトロピン非依存性）思春期早発症に分類される。^{[ 13 ] [ 19 ] [ 50 ] [ 51 ]}中枢性および末梢性思春期早発症はいずれも、外因性エストロゲン化合物への曝露と関連付けられている。^{[ 50 ] [ 51 ]}

中枢性思春期早発症は、視床下部-下垂体-性腺（HPG）軸の早期成熟によるものです。中枢性思春期早発症の症例の大部分は自然発生的または原因不明ですが、これらの症例の一部は器質的病変、環境要因、および内分泌かく乱化学物質によって発生します。^{[ 51 ]}中枢性思春期早発症は、女児では特発性（原因不明）の理由によることが最も一般的ですが、男児では中枢性思春期早発症のこれらの器質的原因のリスクが高まります。^{[ 51 ]}

末梢性思春期早発症はゴナドトロピンとは無関係であり、したがって視床下部-下垂体-性腺軸を活性化しない。^{[ 51 ]}女性の末梢性思春期早発症は、最も一般的には卵胞嚢胞として現れ、膣出血を引き起こす可能性がある。^{[ 51 ]}  LH受容体活性化変異（家族性精巣毒性症）は、男児に見られる常染色体優性疾患である。^{[ 51 ] [ 52 ]}これらの疾患は通常、精巣肥大を特徴とし、男児の末梢性思春期早発症の兆候となる可能性がある。^{[ 51 ]}

思春期の開始年齢は、遺伝、栄養状態、民族、社会経済状況や地理的位置などの環境要因など、多くの要因の影響を受けます。^{[ 3 ] [ 53 ]} 20世紀半ばまでの200年間で、思春期の開始年齢は17歳から13歳に低下しました。^{[ 3 ] [ 16 ] [ 49 ]}思春期の早期化傾向は、公衆衛生と生活環境の改善に起因するとされています。^{[ 54 ]}この早期化への変化に関する有力な仮説は、栄養状態の改善により急速な身体成長、体重増加、脂肪沈着が起こるというものです。^{[ 55 ]}しかし、最近の研究では、環境エストロゲンかく乱物質への化学的曝露がHPG軸を阻害し、思春期早発症を引き起こすことが示されています。^{[ 56 ] [ 57 ]} 1999年、米国食品医薬品局は、男子は1日あたり0.43 ng、 女子は1日あたり3.24 ngを超えるエストロゲンを食品から摂取しないことを推奨した。^{[ 58 ]}米国で行われた最近の2つの疫学研究（PROSとNMANES III）^{[ 59 ]}は、女子の性成熟が最近予想外に早まっていることを強調した。^{[ 3 ] [ 4 ] [ 60 ]}アメリカ、ヨーロッパ、アジアの研究は、人種や社会経済的状況に関係なく、女子の乳房の発達が数十年前よりもはるかに若い年齢で起こることを示唆している。^{[ 16 ] [ 49 ] [ 55 ]}環境化学物質への曝露は、最近の性成熟の早期化傾向に関与している要因の1つである。^{[ 16 ] [ 49 ] [ 60 ]}

疫学

思春期早発症の有病率は、データ収集元の集団によって大きく異なるため、正確に判断することは困難です。デンマークの全国登録では、女子1万人あたり約20～23人（0.2%）、男子1万人あたり約5人（0.05%）が思春期早発症の症状を示していると推定されています。^{[ 61 ]}韓国で行われた別の研究では、女子10万人あたり55.9人、男子10万人あたり1.7人が中枢性思春期早発症の兆候を示したと報告されています。^{[ 62 ]}

非ヒト動物実験では、エストロゲン活性を持つ環境汚染物質への曝露が思春期の開始を早める可能性があることが示されている。潜在的なメカニズムとしては、DDTまたはβ-エストラジオールに曝露されたラットにおいて、GnRHの拍動性分泌が増加することが報告されている。^{[ 20 ] [ 73 ]}雌ラットにキセノエストロゲンを経口投与すると、偽性早発思春期（膣の早期開口と最初の発情の早期発現）を引き起こすことが示されている。^{[ 53 ] [ 74 ] [ 75 ] [ 76 ]}未成熟雌ラットにおけるダイオキシンの研究では、卵胞の早期発達が誘発された^{[ 77 ]} 。また、フタル酸エステルは、新生ラットの肛門生殖器間距離を減少させることが知られている。^{[ 65 ]}本稿ではキセノエストロゲンと雌の生殖機能への影響に焦点を当てているが、多数の動物実験では、環境エストロゲンとアンドロゲンが雄の生殖系に悪影響を及ぼすことも示唆されている。^{[ 77 ]}発育中の雄動物にエストロゲンを投与すると、睾丸の重量が減少し、精子の産生が減少します。^{[ 18 ]}雄ワニの陰茎が小さいのは、フロリダの自然生息地がDDTで汚染されていることと関連付けられています。^{[ 67 ] [ 77 ]}動物実験からのデータは豊富にあり、環境中に存在するホルモン活性化合物が生殖に悪影響を及ぼすことを示しています。^{[ 18 ] [ 77 ] [ 78 ] [ 79 ]}

アトラジンは、トウモロコシ、サトウキビ、干し草、冬小麦などの作物に生える広葉雑草を防除するための除草剤として広く使用されています。アトラジンは、クリスマスツリー、住宅の芝生、ゴルフコース、その他のレクリエーションエリアにも散布されます。アトラジンは世界で2番目に多く販売されている農薬であり、米国で最も多く使用されている除草剤であると推定されています。^{[ 14 ]}アトラジンは神経内分泌系に干渉し、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）の放出を阻害し、その結果、黄体形成ホルモン（LH）と卵胞刺激ホルモン（FSH）のレベルを低下させることが示唆されています。^{[ 80 ]}

BPA（ビスフェノールA ）は^、ポリカーボネートプラスチックや、ほとんどの食品・飲料缶の内張りとして使用されるエポキシ樹脂の製造に使用されるモノマーです。BPAの世界的生産能力は年間64億ポンド（2.9 × 10⁹kg ）を超えており、世界で最も生産量の多い化学物質の1つです。 ^{[ 81 ]} BPAベースのポリカーボネートのエステル結合は加水分解され、BPAが溶出する可能性があります。しかし、ビスフェノールAから形成されるエポキシポリマーの場合、そのような反応によってビスフェノールAを放出することはできません。また、ビスフェノール類の中で、ビスフェノールAは弱いキセノエストロゲンであることも注目に値します。ビスフェノールZなどの他の化合物は、ラットにおいてより強いエストロゲン作用を示すことが示されています。^{[ 82 ]}  

^{ビフェノールAやその他のキセノエストロゲンがヒト[ 72 ]}や動物^{[ 78 ]}に病気を引き起こす可能性があることが示唆されている。BPAへの曝露は、免疫系、神経内分泌系、排泄系を含むヒトのシステムの機能障害と関連している。これらの機能障害を引き起こす損傷は、酵素干渉、細胞酸化、エピジェネティック変化、DNA鎖の切断のメカニズムによるものである。^{[ 83 ]}

BPAの類似体であるビスフェノールS（BPS）もエストロゲン活性を変化させることが示されている。^{[ 84 ] [ 85 ]}ある研究では、培養したラット下垂体細胞を低濃度のBPSに曝露すると、エストロゲン-エストラジオールシグナル伝達経路が変化し、プロラクチンの不適切な放出につながることが示された。^{[ 85 ]}

DDT（ジクロロジフェニルトリクロロエタン）は、1972年に米国で禁止されるまで、農業用殺虫剤として広く使用されていました。DDTの環境への有害な影響には、鳥の卵殻がもろくなることや、ワニの出生率が90%減少したことなどが挙げられます。^{[ 86 ]}米国では禁止されていますが、DDTは世界の多くの地域で農業、害虫駆除、マラリアの蔓延防止のために使用され続けています。^{[ 14 ] [ 17 ] [ 65 ] [ 78 ]}

DDTとその代謝物であるDDEとDDDは環境中に残留し、脂肪組織に蓄積します。脊椎動物では、DDTは分解されず、体内に残ります。成人期にDDTに曝露されて健康リスクが増加するリスクはほとんどありませんが、出生前や思春期の重要な発達期には、乳がんのリスク増加を示唆する証拠があります。^{[ 86 ]}

ダイオキシンは、燃焼プロセス、農薬製造、木材パルプの塩素漂白の際に放出される、非常に毒性の高い化学物質群です。ダイオキシンは、パルプ工場や製紙工場から水路に排出されます。動物性脂肪の摂取が、ヒトへの曝露の主な経路と考えられています。^{[ 14 ] [ 17 ] [ 54 ]}ダイオキシンとダイオキシン様化合物（DLC）への曝露とヒトの疾患との関連性は、十分に確立されていません。動物で行われたバイオアッセイでは、両者の間に強い関連性は示されていません。^{[ 87 ]}

エンドスルファンは、多くの野菜、果物、穀物、樹木に使用される殺虫剤です。エンドスルファンは、液体濃縮物、水和剤、または煙錠として製造できます。ヒトへの曝露は、食品の摂取または地下水や地表水の汚染によって起こります。^{[ 14 ] [ 88 ]}エンドスルファンへの曝露は、中枢神経系（ CNS ）の過剰刺激の結果として発作を引き起こすことが知られています。体内に大量に曝露され蓄積すると、心臓、肝臓、腎臓などの主要臓器の毒性が報告されており、数時間以内に死に至る可能性があります。^{[ 89 ]}

PBBとPBDEはどちらも臭素系難燃剤（BFR）と呼ばれる同じ種類の化学物質に属します。^{[ 90 ]} PBB（ポリ臭化ビフェニル）は、コンピューターモニター、テレビ、繊維、発泡プラスチックに使用されるプラスチックに添加され、燃えにくくする化学物質です。米国では、PBBは分解されにくいため、1976年に製造が中止されました。PBBは土壌、水、空気中に引き続き存在します。PBDE（ポリ臭化ビフェニルエーテル）は、難燃剤であるという点でPBBと同様の挙動を示します。PBDEは、付着している物に化学的に結合していないため、環境に溶出する可能性があります。^{[ 91 ] [ 14 ] [ 20 ] [ 78 ]}

PCB（ポリ塩化ビフェニル）は、塩素化炭化水素として知られる人工有機化学物質です。PCBは、化学的安定性、低可燃性、電気絶縁特性から、主に絶縁液や冷却剤として製造されました。PCBは1979年に禁止されましたが、DDTと同様に、環境中に残留し続けています。^{[ 14 ] [ 17 ] [ 65 ]} PCBの影響は環境だけにとどまりません。母親のPCB濃度と喘息、湿疹、突発性発疹、上気道感染症などの症状との関連性が明らかになっています。^{[ 92 ]}

フタル酸エステルは、ポリ塩化ビニルなどのプラスチックに耐久性と柔軟性を与える可塑剤です。高分子量フタル酸エステルは、床材、壁材、点滴バッグやチューブなどの医療機器に使用されています。低分子量フタル酸エステルは、香水、ローション、化粧品、ワニス、ラッカー、コーティング剤、医薬品の徐放剤などに含まれています。^{[ 14 ] [ 78 ] [ 93 ]}フタル酸エステルへの曝露は、成熟度によってヒトにさまざまな影響を与える可能性があります。成人では、フタル酸エステルへの曝露は、喘息、2型糖尿病やインスリン抵抗性などの代謝障害、アレルギー、喘息などの症状と関連付けられています。小児では、フタル酸エステルへの曝露は成人と比べて著しく異なり、生殖ホルモンレベルや甲状腺機能の障害と関連付けられています。^{[ 94 ]}

ゼラノールは現在、米国^{[ 95 ]}およびカナダ^{[ 96 ]}で家畜の同化成長促進剤として使用されている。EUでは1985年から禁止されているが^{[ 97 ]}、ゼラノールに曝露された食肉製品を通じて食品中の汚染物質として依然として存在している^{[ 14 ] 。}