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| 臨床データ | |
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| 商号 | ジフルカン、その他 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a690002 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口、静脈内、局所 |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | >90%（経口） |
| タンパク質結合 | 11～12% |
| 代謝 | 肝臓11% |
| 消失半減期 | 30時間（範囲20～50時間） |
| 排泄 | 腎臓61～88% |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.156.133 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 13 H 12 F 2 N 6 O |
| モル質量 | 306.277 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 139 [4] °C (282 °F) |
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| （確認する） | |
フルコナゾールは、多くの真菌感染症に使用される抗真菌薬です。 [ 5 ]これには、カンジダ症、ブラストミセス症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、ヒストプラズマ症、皮膚糸状菌症、白癬が含まれます。 [5] また、臓器移植後、低出生体重児、血中好中球数が少ない人など、カンジダ症のリスクが高い人の予防にも使用されます。[5]経口または静脈注射で投与されます。[5]
一般的な副作用としては、嘔吐、下痢、発疹、肝酵素の上昇などがあります。[5]重篤な副作用としては、肝障害、QT延長、発作などがあります。 [5]妊娠中は流産のリスクが高まり、大量に服用すると先天異常を引き起こす可能性があります。[6] [5]フルコナゾールはアゾール系抗真菌薬の一種です。 [5]真菌の細胞膜に作用して作用すると考えられています。[5]
フルコナゾールは1981年に特許を取得し、1988年に商業的に使用されるようになりました。 [7]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[8]フルコナゾールはジェネリック医薬品として入手可能です。[5] 2022年には、米国で160番目に処方される薬となり、300 万回以上の処方がありました。[9] [10]
医療用途
フルコナゾールは第一世代のトリアゾール系抗真菌薬です。その構造にはイミダゾール環ではなくトリアゾール環が含まれている点で、以前のアゾール系抗真菌薬（ケトコナゾールなど）とは異なります。イミダゾール系抗真菌薬は主に局所的に使用されますが、経口投与した場合の安全性が向上し、吸収が予測できるため、全身治療が必要な場合にはフルコナゾールやその他のトリアゾール系抗真菌薬が好まれます。[11]
フルコナゾールの作用範囲には、ほとんどのカンジダ属（カンジダ・クルセイやカンジダ・グラブラタは除く）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、一部の二形性真菌、皮膚糸状菌などが含まれます。[医学的引用が必要]一般的な用途には以下が含まれます。[2] [11] [12] [13] [14]
- 膣（「酵母感染症」）、喉、口の非全身性カンジダ感染症の治療。
- 血流、腎臓、関節の感染症など、免疫系が健康な人の特定の全身性カンジダ感染症。心臓や中枢神経系の感染症の場合、また免疫系が弱い人の活動性感染症の治療には、通常、他の抗真菌薬が好まれます。
- がん化学療法による好中球減少症患者、進行した HIV 感染者、移植患者、未熟児など、免疫力が弱い人のカンジダ感染を予防します。
- 中枢神経系の真菌感染症であるクリプトコッカス髄膜脳炎の治療における第二選択薬として。
抵抗
アゾール系薬剤に対する抗真菌薬耐性は、長期の薬物療法の過程で徐々に発生する傾向があり、免疫不全患者（例えば、カンジダ症や食道カンジダ感染症の治療を受けている進行期HIV患者）では臨床的失敗につながる。[15]
C. albicansでは、 14α-デメチラーゼをコードするERG11遺伝子の変異によって耐性が生じる。これらの変異により、アゾール系薬剤の結合が妨げられるが、酵素の天然基質であるラノステロールの結合は可能となる。このようにして 1 つのアゾール系薬剤に対する耐性が生じると、そのクラスのすべての薬剤に対する耐性が付与される。C . albicansとC. glabrataの両方が採用しているもう 1 つの耐性メカニズムは、 ATP 結合カセットと主要促進因子スーパーファミリートランスポーターの両方によって、細胞からのアゾール系薬剤の排出速度が上昇することである。他の遺伝子変異も耐性の発現に寄与することが知られている。[15] C. glabrata はCDR 遺伝子をアップレギュレーションすることで耐性を発現し、C. kruseiの耐性は、薬剤による阻害に対する標的酵素の感受性の低下によって媒介される。[2]
フルコナゾールに対する真菌の感受性と耐性の全範囲は、製品のデータシートに記載されています。[16]米国疾病予防管理センターによると、米国のカンジダ菌株におけるフルコナゾール耐性は約7％です。 [17]
抵抗との戦い
フルコナゾールおよび関連アゾール系薬剤に対する真菌耐性の増加により、効果的な対抗策を迅速に見つける必要性が高まっている。世界保健機関によると、フルコナゾールは安価で投与が容易なため一般的に使用されているため、耐性の増加は懸念を引き起こしている。[18]
カンジダ感染症（酵母カンジダによって引き起こされる真菌感染症）の増加に対抗する1つの可能な解決策は、耐性と戦うために天然成分と市販の抗真菌薬を組み合わせる複合抗真菌療法です。[19]研究によると、天然物質は細胞成分と特定の相互作用を持ち、関連する抗真菌薬の細胞内濃度とその有効性を高めることができます。たとえば、ブラジルの赤いプロポリスは有機蜂液であり、フルコナゾールと相乗効果を発揮して、 C. parapsilosisやC. glabrataなどの一般的な酵母感染症と戦います。湿潤熱帯バイオームに自生する樹木種であるNectandra lanceolataの精油は、別の一般的な抗真菌剤であるシクロピロックスで同様の役割を果たします。[18]
併用療法は、耐性や耐性のリスクの低減など、より迅速かつ広範囲に真菌を根絶できるという利点がある一方で、課題も伴います。課題には、毒性やコストが増加する可能性があること、併用療法の有効性をテストするための標準化された手法が必要であることなどがあります。したがって、併用療法の役割を批判的に評価することが重要です。
アゾール系薬剤に以前曝露したことのある人に対する併用療法の代替法は、侵襲性カンジダ症に対する第一治療方法として推奨されているエキノキャンジン類の抗真菌薬である。現在医療用に認可されている 3 種類のエキノキャンジン類、すなわちアニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギンは、作用機序の違いによりフルコナゾール耐性を呈しているカンジダ症に対して強力である。しかし、このクラスのメンバーの曝露により、FKS1 および FKS2 遺伝子の高度に保存された領域内での点突然変異によって、エキノキャンジン類に対する耐性が依然として発現する可能性がある。これらの遺伝子は、酵母の細胞壁の構築に関与する β-1,3-グルカン合成酵素と呼ばれる酵素をコードしている。この酵素の突然変異は、この酵素を標的とする抗真菌薬に対する耐性を低下させ、酵母の細胞壁構築能力に影響を与える。
もう一つの有望な方法は、機能的療法で連続的な結果を示しているファージ療法の統合です。真菌を含む微生物に感染するウイルスであるファージは、さまざまな耐性真菌株に対して強力な抗菌効果を示し、顕著な特異性と有効性を示しています。[20]これらのウイルスは、ヒトのマイクロバイオームを含む多様な生態系の不可欠な要素です。特異性、効力、生物系との適合性、真菌を殺す能力などの独自の属性により、ウイルスは治療介入の魅力的な候補となっています。しかし、生産のスケーラビリティ、製剤、安定性、真菌耐性の出現という課題が残っており、これが広範な採用を妨げています。臨床使用の前に、治療用のファージは、徹底した精製、特性評価、毒性の検証が必要です。さらなる研究が必要ですが、ファージ療法は、他の治療法が対処に苦労している抗真菌耐性との戦いで有望です。
禁忌
フルコナゾールは以下の患者には禁忌である：[14]
- お酒を飲む
- ケトコナゾールなどの他のアゾール系薬剤に対して過敏症が知られていること[ 2]
- テルフェナジンを服用している場合、フルコナゾール400mgを1日数回投与すると、[2]
- フルコナゾールとキニジンの併用投与、特にフルコナゾールを高用量で投与する場合;
- フルオキセチンやセルトラリンなどのSSRIを服用する。
副作用
フルコナゾール療法に関連する薬物有害反応には以下のものがある： [14]
- よく見られる症状（患者の1%以上）：発疹、頭痛、めまい、吐き気、嘔吐、腹痛、下痢、肝酵素の上昇
- まれ（患者の0.1～1％）：食欲不振、疲労、便秘
- まれ（患者の0.1%未満）：乏尿、低カリウム血症、感覚異常、発作、脱毛症、スティーブンス・ジョンソン症候群、血小板減少症、その他の血液疾患、肝不全を含む重篤な肝毒性、アナフィラキシー/アナフィラクトイド反応
- 非常にまれ: QT 間隔の延長、トルサード ド ポワント
- 2011年、米国FDAは、妊娠初期にフルコナゾールを高用量で慢性的に投与すると、乳児にまれに特有の先天異常が生じる可能性があると報告した。[21]
妊娠中に摂取すると害を及ぼす可能性がある。[22] [23]しかし、これらの害の事例は、妊娠初期のほとんどの期間に大量に摂取した女性にのみ見られた。[22]
フルコナゾールは血漿と同等の濃度で母乳中に分泌される。[2]
フルコナゾール療法はQT間隔の延長と関連しており、重篤な不整脈を引き起こす可能性があります。そのため、電解質不均衡やQT間隔を延長する可能性のある他の薬剤（特にシサプリドとピモジド）の使用など、QT間隔延長の危険因子を持つ患者には慎重に使用されます。[24]
アゾール系薬剤にアレルギーのある人もいるため、他のアゾール系薬剤にアレルギーのある人はフルコナゾールにもアレルギーがある可能性があります。[25]つまり、アゾール系薬剤の中には副作用のあるものもあります。アゾール系薬剤の中には妊娠中にエストロゲンの産生を阻害し、妊娠の結果に影響を及ぼすものもあります。 [26]
経口フルコナゾールは、ファロー四徴症のオッズ比を高めるものの、全体的な出生異常のリスクの有意な増加とは関連がなく、絶対リスクは依然として低い。[27]妊娠中にフルコナゾールを使用する女性は、自然流産のリスクが50％高くなります。[28]
フルコナゾールは、重篤な、場合によっては致命的な心臓障害を引き起こす可能性があるため、シサプリド（プロパルシド）と併用しないでください。 [24]まれに、アナフィラキシー を含む重篤なアレルギー反応が起こることがあります。[29]
経口懸濁液用の粉末にはショ糖が含まれているため、遺伝性のフルクトース、グルコース/ガラクトース吸収不良、スクラーゼイソマルターゼ欠損症の患者には使用しないでください。カプセルには乳糖が含まれているため、ガラクトース不耐症、ラップ乳糖欠損症、グルコース-ガラクトース吸収不良症などのまれな遺伝性疾患の患者には投与しないでください[30]
インタラクション
フルコナゾールはヒトシトクロムP450系、特にアイソザイムCYP2C19（程度は低いがCYP3A4およびCYP2C9 ）の阻害剤である[31]。したがって、理論的には、フルコナゾールは代謝を低下させ、これらの酵素によって代謝されるあらゆる薬物の濃度を高める。さらに、QT間隔に対する潜在的な影響により、 QT間隔を延長する他の薬剤と併用した場合、不整脈のリスクが高まる。ベルベリンは、薬剤耐性カンジダアルビカンス感染症においてもフルコナゾールとの相乗効果を発揮することが示されている。[32]フルコナゾールはエリスロマイシンの血清濃度を上昇させる可能性がある（リスクX：併用を避ける）。[31]
薬理学
薬力学
他のイミダゾール系およびトリアゾール系抗真菌薬と同様に、フルコナゾールは真菌のシトクロムP450酵素14α-デメチラーゼを阻害する。哺乳類のデメチラーゼ活性は、真菌のデメチラーゼ活性よりもフルコナゾールに対する感受性が低い。この阻害により、真菌の細胞膜の必須成分であるラノステロールからエルゴステロールへの変換と、それに続く14α-メチルステロールの蓄積が防止される。[33]フルコナゾールは主に静真菌作用があるが、特定の生物、具体的にはクリプトコッカスに対して用量依存的に殺菌作用を示す可能性がある。[34]
薬物動態
経口投与後、フルコナゾールは2時間以内にほぼ完全に吸収されます。[35] 生物学的利用能は胃酸がなくても大きな影響を受けません。尿、涙、皮膚で測定された濃度は血漿濃度の約10倍ですが、唾液、痰、膣液の濃度は、1日100 mgから400 mgの標準投与量範囲で血漿濃度とほぼ同じです。[36]フルコナゾールの消失半減期はゼロオーダーに従い、消失の10%のみが代謝によるもので、残りは尿と汗で排泄されます。腎機能障害のある患者は過剰摂取のリスクがあります。[24]
粉末状態では白色の結晶性粉末として現れ、水にわずかに溶け、アルコールに溶けます。[37]
歴史
フルコナゾールは1981年にイギリスでファイザー社によって特許を取得し、1988年に商業的に使用されるようになりました。[7]特許は2004年と2005年に失効しました。[38]
参考文献
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さらに読む
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