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| 臨床データ | |
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| 商号 | エムコロ |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a619010 |
| ライセンスデータ |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 識別子 | |
| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ３７Ｈ４７ＮＯ１２ |
| モル質量 | 697.778 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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リファマイシンは、細菌アミコラトプシス・リファマイシニカによって自然に合成されるか、または人工的に合成される抗生物質のグループです。リファマイシンは、より大きなアンサマイシンファミリーのサブクラスです。リファマイシンは、特にマイコバクテリアに対して有効であるため、結核、ハンセン病、およびマイコバクテリウム・アビウム複合体（MAC）感染症の治療に使用されます。
リファマイシングループには、古典的なリファマイシン薬のほか、リファマイシン誘導体のリファンピシン（またはリファンピン）、リファブチン、リファペンチン、リファラジル、リファキシミンが含まれます。リファマイシンは、Aemcoloという商品名で販売されており、米国では特定の状況下での旅行者下痢の治療薬として承認されています。[1] [2] [3]
「リファマイシン」（元々は「リフォマイシン」）という名前は、1955年のフランス映画「リフィフィ」に由来しています。[4] : S402
細菌
ストレプトマイセス・メディテラネイは、 1957年に南フランスの海岸沿いの町サン・ラファエルの近くで採取された土壌サンプルから初めて分離されました。この名前は、もともとミラノのイタリアの製薬会社グループ・レプティ・SpA、イタリアのグラツィア・ベレッタ、イスラエルのピニャス・マルガリスに勤務していた2人の微生物学者によって付けられました。 [5]
1969年、Thiemannという別の科学者が、この細菌がノカルジア属に典型的な細胞壁を持っていることを発見し、この細菌はNocardia mediterraneiと改名されました。その後、1986年に、 Lechevalierという科学者が、細胞壁にミコール酸が欠如しており、ノカルジアおよびロドコッカスのファージに感染できないことを発見したため、この細菌は新属の最初の種として再びAmycolatopsis mediterraneiと改名されました。16SリボソームRNA配列に基づき、Balaらは2004年にこの種をAmycolatopsis rifamycinicaと改名しました。
最初の薬
リファマイシンは、1957年にミラノのGruppo Lepetit SpAの研究所で、イスラエルの科学者Pinhas Margalithと共同研究していたPiero SensiとMaria Teresa Timbalという2人の科学者によって、ストレプトマイセス・メディテラネイの発酵培養物から初めて単離されました。当初、リファマイシンA、B、C、D、Eと呼ばれる密接に関連した抗生物質のファミリーが発見されました。この混合物の中で、純粋な形で単離できるほど十分に安定していた唯一の成分はリファマイシンBでしたが、残念ながら活性が低かったです。しかし、さらなる研究で、リファマイシンBは本質的に不活性であるものの、水溶液中で自然に酸化され加水分解されて、非常に活性の高いリファマイシンSを生成することがわかりました。リファマイシンSを単純に還元すると、リファマイシンSVと呼ばれるヒドロキノン型が生成され、これが静脈内抗生物質として臨床使用されるこのクラスの最初のメンバーとなりました。リファマイシンSVのさらなる化学修飾により、改良された類似体リファミドが生まれ、これも臨床診療に導入されましたが、同様に静脈内投与に限られていました。大規模な改良プログラムを経て、最終的に経口投与可能なリファンピシンが開発され、結核治療の主力となっています[4]
ルプティは、1958 年 8 月に英国で、1959 年 3 月に米国でリファマイシン B の特許保護を申請しました。英国特許 GB921045 は 1963 年 3 月に付与され、米国特許 3,150,046 は 1964 年 9 月に付与されました。この薬は、1960 年代の薬剤耐性結核の問題を克服するのに役立ったと広く考えられています。
臨床試験
リファマイシンは多くの疾患の治療に使用されてきたが、最も重要なのはHIV関連結核である。潜在性結核のHIV陰性者における活動性結核の予防のための代替療法に関する臨床試験の系統的レビューでは、リファペンチンとイソニアジドを3か月間週1回直接観察する療法は、イソニアジドを9か月間毎日自己投与する療法と同等の効果があることがわかった。しかし、リファペンチンとイソニアジドの併用療法では、治療完了率が高く、肝毒性の発生率が低かった。しかし、治療を制限する有害事象の発生率は、リファペンチンとイソニアジドの併用療法の方が高かった。[6]
リファマイシンは細菌の DNA 依存性RNA ポリメラーゼを選択的に阻害するという独自の作用機序を持ち、臨床使用において他の抗生物質との交差耐性は示さない。しかし、他の抗生物質に耐性のある細菌に対する活性にもかかわらず、リファマイシン自体は耐性頻度がかなり高い。このため、リファンピシンやその他のリファマイシンは、通常、他の抗菌薬と組み合わせて使用される。これは結核治療で日常的に行われ、組み合わせた薬剤のいずれかに耐性のある変異体の形成を防ぐのに役立つ。リファンピシンは、分裂の速いバチルス菌株だけでなく、抗生物質の作用を逃れるために長期間生物学的に不活性なままである「持続」細胞も急速に殺す。[7] さらに、リファブチンとリファペンチンはどちらも HIV 陽性患者が感染した結核の治療に使用されている。結核治療は依然としてリファンピシンの最も重要な用途ですが、深刻な多剤耐性細菌感染症の問題が増加しているため、それらの治療にリファンピシンを含む抗生物質の組み合わせが使用されるようになりました。
作用機序
リファマイシンの抗菌活性は、細菌の DNA 依存性 RNA 合成の阻害に依存しています。[8]これは、リファマイシンが原核生物のRNA ポリメラーゼ に対して高い親和性を持っているためです。リファマイシンの選択性は、類似の哺乳類酵素に対する親和性が非常に低いという事実に依存しています。RNA ポリメラーゼに結合した抗生物質の結晶構造データは、リファマイシンが成長中のオリゴヌクレオチドと強い立体的衝突を引き起こすことによって合成を阻害すること (「立体閉塞」メカニズム) を示しています。[9] [10] 鎖伸長プロセスの開始後にリファマイシンがポリメラーゼに結合すると、生合成に対する阻害は見られず、立体閉塞メカニズムと一致しています。リファマイシンに対する単一ステップの高レベルの耐性は、細菌の DNA 依存性 RNA ポリメラーゼにおける単一のアミノ酸の変化の結果として発生します。
生合成
リファマイシンの生合成に関する最初の情報は、炭素骨格の起源を確立するために安定同位体炭素13とNMR分光法を用いた研究から得られた。これらの研究は、他のポリケチド抗生物質と同様に、アンサ鎖が酢酸とプロピオン酸から派生したものであることを示した。ナフタレン発色団は、未知の起源の7炭素アミノ基と結合したプロピオン酸単位から派生したものであることが示された。生合成の一般的なスキームは、珍しい開始単位である3-アミノ-5-ヒドロキシ安息香酸（AHBA）から始まり、2つの酢酸単位と8つのプロピオン酸単位を使用して鎖延長が行われるタイプIポリケチド経路（ PKS I ）を経由する。 [11] AHBAはシキミ酸経路 に由来すると考えられているが、これは生合成メカニズムに組み込まれなかった。これは、 A. mediterraneiの無細胞抽出物中で3つのアミノ酸類似体がAHBAに変換されるという観察によるものである 。[12]
rifクラスターはリファマイシンの生合成を担っています。これにはAHBAを生合成することが示されている rifGからrifNまでの遺伝子が含まれています。[10] RifK、rifL、rifM、およびrifNは、AHBAの前駆体であるカノサミンを形成するためにトランスアミナーゼとして働くと考えられています。 [13] [14] 「RifH」は、1-デオキシ-1-イミノ-d-エリスロース4-リン酸とホスホエノールピルビン酸の縮合を触媒するアミノDAHPシンターゼをコードします。[15] RifAからrifEは、非リボソームペプチドシンテターゼであるローディングモジュールを備えたI型ポリケチドシンターゼモジュールをコードします。全体として、rifA-E は線状のウンデカケチドを組み立て、その後にrifFが続きます。rifF はアミド合成酵素をコードし、ウンデカケチドを放出させてマクロラクタム構造を形成します。さらに、rifクラスターには、サイレントであると思われるさまざまな調節タンパク質とグリコシル化遺伝子が含まれています。他の種類の遺伝子は、元のポリケチドの合成後の修飾を行うようです。
デリバティブ
ルプティは1966年に経口活性リファマイシンであるリファンピシンを導入した。[16] リファマイシンSの誘導体であるリファブチンは、1975年にイタリアの製薬メーカーであるアキファールによって発明され、1992年に米国市場に投入された。 [16]ヘキスト・マリオン・ルーセル（現在はアベンティスの一部門）は、1965年にアキファールが合成したリファペンチンを1998年に米国市場に導入した。 [17]リファペンチンは肺結核の治療薬としてはまだ一般的ではなく、リファペンチンによる治療は患者を慎重に選択した上で行われる。[18]
リファキシミンは、米国でサリックス・ファーマシューティカルズ社が販売している経口リファマイシンで、腸管からの吸収が不良です。肝性脳症や旅行者下痢の治療に使用されています。[19]
利用可能なリファマイシン
参考文献
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さらに読む
- センシ P、マルガリス P、ティンバル MT (1959)。 「新しい抗生物質であるリフォマイシン、暫定報告書」。イル・ファルマコ;エディツィオーネ サイエンティフィカ。14 (2) : 146–147。PMID 13639988 。- リファマイシンの発見を発表した論文。
- Thiemann JE、Zucco G、Pelizza G (1969)。「Streptomyces mediterranei Margalith and Beretta 1960 を Nocardia mediterranea (Margalith and Beretta) comb. nov として Nocardia 属に移管する提案」。Archiv für Mikrobiologie。67 ( 2 ) : 147– 155。Bibcode : 1969ArMic..67..147T。doi :10.1007/BF00409680。PMID 5386179。S2CID 19596120 。- Streptomyces mediterranei をNocardia mediterraneiに改名した論文。
- Lechevalier MP、Prauser H 、 Labeda DP、Ruan JS (1986 年 1 月)。「ノカルジオ型放線菌の 2 つの新属: Amycolata 属新種と Amycolatopsis 属新種」。International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology。36 (1): 29– 37。doi : 10.1099 /00207713-36-1-29。- Nocardia mediterranei をAmycolatopsis mediterraneiに改名した論文。
- Bala S、Khanna R、Dadhwal M、Prabagaran SR、Shivaji S、Cullum J、Lal R (2004 年 7 月)。 「Amycolatopsis mediterranei DSM 46095 の Amycolatopsis rifamycinica sp. nov としての再分類」。系統的および進化的微生物学の国際ジャーナル。54 (Pt 4): 1145–1149 . doi : 10.1099/ijs.0.02901-0。PMID 15280283。- 最新の名称変更を行った新聞
