抗凝固剤

抗凝固剤（一般的に血液希釈剤として知られる）は、血液の凝固を防止または軽減し、凝固時間を延長する化学物質である。^{[ 1 ]}ヒルや蚊などの吸血動物には、抗凝固剤が自然に存在し、動物が血液を得るのに十分な時間、刺された部分の血液が凝固しないようにするのに役立つ。^{[ 2 ] [ 3 ]}

抗凝固薬は、血栓性疾患の治療に使用される薬剤の一種です。^{[ 4 ]}経口抗凝固薬（OAC）は、多くの人が錠剤またはカプセルの形で服用しており、さまざまな静脈内抗凝固剤の剤形が病院で使用されています。^{[ 5 ] [ 6 ]}一部の抗凝固薬は、サンプルチューブ、輸血バッグ、人工心肺装置、透析装置などの医療機器に使用されています。^{[ 7 ] [ 8 ]}最初の抗凝固薬の1つであるワルファリンは、当初は殺鼠剤として承認されました。^{[ 9 ]}

抗凝固薬は、血液凝固のさまざまな経路を操作することにより、抗血小板薬や血栓溶解薬と密接に関連しています。 ^{[ 10 ]}具体的には、抗血小板薬は血小板凝集（塊になること）を阻害しますが、抗凝固薬は、最初の血小板凝集の後、フィブリンと安定した凝集血小板産物の形成前に起こる凝固カスケードの特定の経路を阻害します。^{[ 11 ] [ 12 ]}

一般的な抗凝固薬にはワルファリンとヘパリンがある。^{[ 13 ]}

抗凝固薬の使用は、抗凝固療法のリスクとベネフィットに基づいて決定されます。^{[ 14 ]}抗凝固療法の最大の危険は、出血リスクの増加です。^{[ 15 ]}健康な人では出血リスクの増加は最小限ですが、最近手術を受けた人、脳動脈瘤のある人、その他の疾患のある人は、出血リスクが高すぎる可能性があります。^{[ 16 ] [ 17 ]}一般的に、抗凝固療法のベネフィットは、血栓塞栓症の進行を予防または軽減することです。^{[ 18 ]}抗凝固療法の適応症で、治療によるベネフィットが認められるものには、以下のようなものがあります。

• 心房細動は一般的に心房付属器血栓を形成する^{[ 19 ]}
• 冠動脈疾患^{[ 20 ]}
• 深部静脈血栓症は肺塞栓症を引き起こす可能性がある^{[ 21 ]}
• 虚血性脳卒中^{[ 22 ]}
• 凝固亢進状態（例：第V因子ライデン変異）は深部静脈血栓症を引き起こす可能性がある^{[ 23 ]}
• 機械式心臓弁^{[ 24 ]}
• 心筋梗塞^{[ 25 ]}
• 肺塞栓症^{[ 26 ]}
• ステントによる再狭窄^{[ 27 ]}
• 心肺バイパス（または一時的な大動脈閉塞を必要とするその他の手術）^{[ 28 ]}
• 心不全^{[ 29 ]}

このような場合、抗凝固療法は危険な血栓の形成や増殖を防ぎます。^{[ 30 ]}

抗凝固療法を開始するかどうかの決定には、血液凝固抑制剤服用中の出血の可能性を考慮し、非侵襲的な事前検査層別化として複数の出血リスク予測結果ツールを使用することがしばしば伴います。^{[ 15 ]}これらのツールには、 HAS-BLED、^{[ 31 ]} ATRIA、^{[ 32 ]} HEMORR2HAGES、^{[ 33 ]}およびCHA2DS2-VAScなどがあります。^{[ 34 ]}上記のリスク評価ツールを使用した出血リスクは、血栓リスクと比較検討し、抗凝固療法を開始することによる患者の全体的な利益を正式に決定する必要があります。^{[ 35 ]}

抗凝固療法を標準治療に追加しても、認知症ではないが脳小血管疾患の患者には効果があるという証拠はなく、この治療法ではこの疾患の患者が出血を起こすリスクが高まる。^{[ 36 ]}

抗凝固薬に関連する最も深刻で一般的な副作用は、非重篤な出血と重篤な出血の両方のリスク増加です。^{[ 37 ]}出血リスクは、使用する抗凝固薬の種類、患者の年齢、および既存の健康状態によって異なります。ワルファリンの出血発生率は年間15～20%、生命を脅かす出血率は年間1～3%と推定されています。^{[ 38 ]}新しい非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬は、ワルファリンよりも生命を脅かす出血イベントが少ないようです。^{[ 39 ] [ 40 ]}さらに、80歳以上の患者は出血合併症に特に罹患しやすく、100人年あたり13件の出血率となっています。^{[ 41 ]}出血リスクは、すべてのNOACが多かれ少なかれ腎臓から排泄されるため、腎機能障害のある患者とNOAC療法を受けている患者では特に考慮する必要がある。^{[ 42 ]}したがって、腎機能障害のある患者は出血リスクが高くなる可能性がある。^{[ 43 ]}

がん患者を対象とした系統的レビューでは、ワルファリンは死亡率や血栓のリスクに影響を与えないことがわかっています。^{[ 44 ]}しかし、1000人あたり107人多く大出血のリスクを、1000人あたり167人多く小出血のリスクを増加させました。^{[ 44 ]}アピキサバンは、死亡率、血管内の血栓の再発、大出血または小出血に影響を与えませんでした。ただし、この結果は1つの研究からのみ得られたものです。^{[ 44 ]}

非出血性有害事象は出血性有害事象よりもまれですが、それでも注意深く監視する必要があります。^{[ 39 ]}ワルファリンの非出血性有害事象には、皮膚壊死、四肢壊疽、紫趾症候群などがあります。^{[ 45 ]}皮膚壊死と四肢壊疽は、治療開始後3～8日目に最もよく見られます。^{[ 46 ] [ 47 ]}皮膚壊死と四肢壊疽の正確な病因は完全には解明されていませんが、プロテインCとプロテインSの産生を阻害するワルファリンの効果に関連していると考えられています。^{[ 48 ] [ 49 ]}紫趾症候群は、通常、ワルファリン療法開始後3～8週間で発症します。^{[ 50 ] [ 51 ]}ワルファリンのその他の副作用はビタミンKの枯渇に関連しており、これはG1aタンパク質と成長停止特異的遺伝子6の阻害につながり、特にビタミンDが過剰に存在する場合には動脈石灰化と心臓弁のリスク増加につながる可能性があります。^{[ 52 ] [ 53 ]}ワルファリンのG1aタンパク質への干渉は、妊娠中にワルファリンで治療を受けた母親の胎児の骨の発達の異常にも関連しています。^{[ 54 ] [ 55 ]}長期にわたるワルファリンとヘパリンの使用は骨粗鬆症にも関連しています。^{[ 56 ] [ 45 ]}

ヘパリンの使用に伴うもう1つの潜在的に重篤な合併症は、ヘパリン誘発性血小板減少症（HIT）と呼ばれています。^{[ 57 ]} HITには、1）免疫介在性および2）非免疫介在性の2つの異なるタイプがあります。^{[ 57 ]}免疫介在性HITは、ヘパリン曝露後5～10日後に最も一般的に発生します。^{[ 58 ]}免疫介在性HITの病因は、ヘパリン依存性免疫グロブリン抗体が血小板上の血小板因子4/ヘパリン複合体に結合し、広範な血小板活性化を引き起こすことによるものと考えられています。^{[ 59 ]}

血液をサラサラにする効果のある食品や栄養補助食品には、ナットウキナーゼ、ルンブロキナーゼ、ビール、ビルベリー、セロリ、クランベリー、魚油、ニンニク、ショウガ、イチョウ、朝鮮人参、緑茶、セイヨウトチノキ、甘草、ナイアシン、タマネギ、パパイヤ、ザクロ、アカツメクサ、大豆、セントジョーンズワート、ウコン、小麦若葉、ヤナギの樹皮などがあります。^{[ 60 ] [ 61 ] [ 62 ]}丹参やフィーバーフューなど、血液をサラサラにする特性を持つハーブサプリメントも多数あります。[ ^{63 ]抗}凝固剤を服用している患者には、凝固と相互作用しないマルチビタミンが利用可能です。^{[ 64 ]}

しかし、一部の食品やサプリメントは凝固を促進します。^{[ 65 ]}これらには、アルファルファ、アボカド、キャッツクロー、コエンザイムQ10 、ほうれん草などの濃い緑色の葉物野菜が含まれます。^{[ 66 ] [ 67 ]}上記の食品の過剰摂取は、抗凝固剤を服用している間は避けるべきです。また、凝固能がモニタリングされている場合は、抗凝固剤の投与量を凝固能の変動なしにこの影響を打ち消すのに十分なレベルに維持できるように、摂取量をほぼ一定に保つ必要があります。^{[ 68 ] [ 69 ]}

グレープフルーツは一部の抗凝固薬の作用を阻害し、体内から代謝される時間を長くするため、抗凝固薬を服用している場合は注意して摂取する必要があります。^{[ 70 ]}

抗凝固薬は、急性深部静脈血栓症の治療によく用いられます。^{[ 71 ] [ 72 ]}この疾患の治療に抗凝固薬を使用している人は、抗凝固薬を使用しながら歩行を続け、活動性を維持することには臨床的な利点があるため、補助療法として安静臥床を避けるべきです。^{[ 73 ]}抗凝固薬使用中の安静臥床は、医学的に必要でない状況では患者に害を及ぼす可能性があります。^{[ 73 ]}

抗凝固薬はいくつかあります。ワルファリン、その他のクマリン、ヘパリンは長年使用されてきました。^{[ 74 ]} 2000年代以降、直接経口抗凝固薬（DOAC）と呼ばれるいくつかの薬剤が導入されました。

経口抗凝固療法を受ける患者数の増加に伴い、重篤な出血事象や緊急抗凝固療法の中止の必要性から、拮抗薬の研究への関心が高まっています。^{[ 117 ]}ワルファリンの拮抗薬はより広く研究されており、ワルファリンの使用歴が長く、INR（国際標準化比）を測定することで患者の抗凝固効果をより正確に測定できるため、拮抗薬に関する確立されたガイドラインが存在します。^{[ 118 ]}一般的に、緊急性のない状況では、ビタミンKがワルファリンの効果を拮抗するために最もよく使用されます。^{[ 119 ]}しかし、緊急の状況やINRが非常に高い状況（INR >20）では、新鮮凍結血漿（FFP）、組換え型第VIIa因子、プロトロンビン複合体濃縮物（PCC）などの止血拮抗薬が有効であることが証明されています。^{[ 120 ]}特にワルファリンでは、4因子PCC（4F-PCC）は、INRレベルを下げる点でFPPと比較して優れた安全性と死亡率のメリットがあることが示されています。^{[ 117 ]}

DOACに対する特異的な解毒剤や拮抗薬は広く研究されていませんが、イダルシズマブ（ダビガトラン用）とアンデキサネットアルファ（第Xa因子阻害剤用）は、臨床現場で様々な有効性で使用されています。^{[ 121 ]} イダルシズマブは、2015年に米国FDAによって承認されたモノクローナル抗体で、遊離ダビガトランとトロンビン結合ダビガトランの両方に結合することでダビガトランの効果を逆転させます。^{[ 122 ] [ 123 ]}アンデキサネットアルファは、組換え修飾ヒト第Xa因子デコイで、第Xa因子阻害剤の活性部位に結合して触媒活性を失わせることで、第Xa因子阻害剤の効果を逆転させます。^{[ 124 ] [ 125 ]}アンデキサネットアルファは2018年に米国FDAによって承認されました。^{[ 126 ]}直接因子Xa阻害剤の潜在的な拮抗薬であるシラパランタグと呼ばれる別の薬は、まだ研究中です。^{[ 127 ]}さらに、止血拮抗薬もDOACの効果を逆転させるためにさまざまな有効性で使用されています。^{[ 128 ] [ 129 ]}

ベセスダ単位（BU ）は、血液凝固阻害活性の尺度です。これは、インキュベーション期間中に凝固因子の半分を不活性化する阻害物質の量です。 ^{[ 130 ]}これは米国で使用されている標準的な尺度であり、メリーランド州ベセスダで開催された会議で標準として採用されたことからその名が付けられました。^{[ 131 ]}

血液が凝固すると、検査器具、輸血バッグ、医療機器、手術器具などが詰まって使用できなくなります。また、血液検査に用いる試験管には、血液凝固を防ぐための化学物質が添加されています。ヘパリン以外にも、これらの化学物質の多くはカルシウムイオンと結合し 、凝固タンパク質がカルシウムイオンを利用するのを阻害します。

• エチレンジアミン四酢酸（EDTA）はカルシウムイオンを強力かつ不可逆的にキレート（結合）し、血液の凝固を防ぐ。
• クエン酸塩はチューブ入りの液体で、凝固検査や輸血用バッグに使用されます。カルシウムと結合しますが、EDTAほど強くはありません。血液が希釈されるため、この抗凝固剤と血液の適切な比率が重要です。希釈はカルシウムを加えることで元に戻すことができます。製剤には、クエン酸ナトリウム単体、クエン酸・ブドウ糖配合剤などがあります。
• シュウ酸塩はクエン酸塩と同様のメカニズムを持っています。これは、グルコースと乳酸レベルを測定するためのフッ化物/シュウ酸塩チューブで使用される抗凝固剤です。フッ化物は解糖を阻害するため、血糖値の測定が狂う可能性があります。この点では、クエン酸塩/フッ化物/EDTAチューブの方が優れています。^{[ 132 ]}

抗凝固薬の過剰摂取は患者に症状が現れないため、歯科医師は口腔内の兆候を通して早期発見において重要な役割を担っています。抗凝固薬や抗血小板薬を服用している患者の歯科治療は、侵襲的な歯科処置に伴う出血合併症のリスクという点で安全上の懸念が生じます。そのため、これらの薬剤を服用している患者の歯科治療に関する一定のガイドラインが必要となります。

過剰摂取の検出

抗凝固剤の過剰摂取は、通常、心臓疾患があり、高血圧による脳卒中のリスクを軽減するために長期的に抗凝固剤を服用する必要がある人に起こります。

過剰投与を確認し、投与量を許容範囲に調整するために、国際標準化比（INR）検査が推奨されます。INR検査は、血液サンプル中の凝固時間（血栓形成時間）を標準値と比較して測定するものです。

INR値が1の場合、ワルファリンを服用していない平均的な患者と同等の凝固レベルを示し、1より大きい値は凝固時間が長く、したがって出血時間も長いことを示します。

出血リスクの評価

出血リスクの評価には、主に2つの要素があります。

• 必要な歯科処置に伴う出血リスクの評価
• 患者個々の出血リスクの評価

出血リスクの管理

抗凝固薬や抗血小板薬を服用している患者でも、局所麻酔注射、基本的な歯肉検査、歯肉より上の歯垢、歯石、着色の除去、歯肉より上の直接または間接充填、根管治療、義歯やクラウンの型取り、矯正装置の装着や調整など、出血の少ない歯科治療を受けることができます。これらの処置すべてにおいて、歯科医は通常の標準的な手順に従って治療を行い、出血を避けるよう注意を払うことが推奨されます。

単純な抜歯（1～3本の歯を小さな傷口で抜歯する）、口腔内の腫れの排液、歯周チャート作成、ルートプレーニング、歯肉より下まで及ぶ直接または間接充填、複雑な充填、フラップ挙上処置、歯肉形成、生検など、出血を起こしやすい歯科治療を受ける必要がある患者の場合、歯科医は標準的な手順に加えて特別な予防措置を講じる必要があります。推奨事項^{[ 133 ]}は以下のとおりです。

• 患者に他の疾患がある場合、または出血リスクを高める可能性のある他の薬剤を服用している場合は、患者のかかりつけ医または専門医に相談してください。
• 患者が短期間の抗凝固療法または抗血小板療法を受けている場合は、薬剤の投与が中止されるまで、緊急性のない侵襲的な処置を延期する。
• 可能であれば、治療は午前中または週の早い時期に計画し、出血が長引いたり再出血したりした場合の対処に十分な時間を確保する。
• できる限り低侵襲な処置を行い、適切な局所処置を施し、止血が確認されてから患者を退院させる。
• 救急医療への移動時間が懸念される場合は、初期治療時に合併症を回避するための対策を講じることに特に重点を置く。
• 禁忌がない限り、患者には鎮痛剤としてアスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセンなどのNSAIDではなく、パラセタモールを服用するよう勧める。
• 患者に治療後のアドバイスと緊急連絡先を記載した文書を提供する
• 異なる抗凝固薬または抗血小板薬を服用している患者の管理に関して示された具体的な推奨事項とアドバイスに従ってください。

ほとんどの場合、古い抗凝固薬（例：ワルファリン）や抗血小板薬（例：クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、チカグレロル、および／またはアスピリン）による治療レジメンは、歯科処置前に変更すべきではないという点で概ね合意が得られています。これらの薬剤レジメンを中止または減量することによるリスク（血栓塞栓症、脳卒中、心筋梗塞など）は、局所的な処置でコントロールできる出血の長期化による影響をはるかに上回ります。歯科治療後に出血の長期化リスクを高める可能性のある他の既往症がある患者、または出血リスクを高める可能性のある他の治療を受けている患者の場合、歯科医師は、プライマリケア診療所で安全に治療を提供できるかどうかを判断するために、患者の主治医に相談することをお勧めします。歯科手術前に薬剤レジメンを変更する場合は、必ず患者の主治医に相談し、その助言に基づいて行う必要があります。

限られた証拠に基づくと、新しい直接作用型経口抗凝固薬（ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、またはエドキサバン）を服用しているほとんどの患者が歯科治療を受ける場合（出血をコントロールするための通常の局所処置と併用）、抗凝固療法を変更する必要はないというのが一般的な見解のようです。出血リスクが高いと判断される患者（例えば、他の疾患を抱えている患者や、出血リスクの高い広範囲な処置を受ける患者）については、担当医師と相談の上、その助言に基づき、抗凝固薬の1日1回の投与を処置後まで延期する、抗凝固薬の最終投与後できるだけ遅く歯科処置を行う、または24～48時間一時的に薬物療法を中断するなどの対策を検討する場合があります。

抗凝固剤として使用できる化合物が多数研究されている。最も有望なのは接触活性化システム（第XIIa因子および第XIa因子）に作用するものであり、出血リスクを伴わずに血栓症を予防する薬剤が得られると期待されている。^{[ 134 ]}

2021年11月現在 直接因子XIa阻害剤ミルベキシアンは、手術後の塞栓症予防のための第II相臨床試験段階にある。^{[ 135 ]}

• CHADS2スコア
• 妊娠中の血液凝固亢進