スルホニル尿素

スルホニル尿素またはスルホニル尿素は、医療や農業で使用される有機化合物の一種です。官能基はスルホニル基（-S(=O) ₂）の硫黄原子がウレイレン基（N,N-デヒドロ尿素、尿素の脱水素誘導体）の窒素原子に結合した構造です。側鎖R ₁と R ₂によって、さまざまなスルホニル尿素が区別されます。スルホニル尿素は最も広く使用されている除草剤です。^[1]

多くのスルホニル尿素は、植物の特定のアミノ酸の生合成を阻害することから、除草剤としても使用されます。^[2]

除草剤としてのスルホニル尿素は、具体的にはアセト乳酸合成酵素阻害を介して、バリン、イソロイシン、ロイシンのアミノ酸の生合成を妨げることによって機能します。このクラスの化合物には、アミドスルフロン、アジムスルフロン、ベンスルフロンメチル、クロリムロンエチル、クロルスルフロン、エタメトスルフロンメチル、シノスルフロン、エトキシスルフロン、フラザスルフロン、フルピルスルフロンメチルナトリウム、イマゾスルフロン、メトスルフロンメチル、ニコスルフロン、^[3]オキサスルフロン、プリミスルフロンメチル、プロスルフロン、ピラゾスルフロンエチル、リムスルフロン、スルホメツロンメチル、スルホスルフロン、チフェンスルフロンメチル、トリアスルフロン、トリベヌロンメチル、トリフルスルフロンメチルが含まれます。^{[4]これらは、}アセト乳酸合成酵素を阻害することで植物の雑草や害虫を駆除する広範囲スペクトラム除草剤です。1960年代には、通常1kg/ha（0.89ポンド/エーカー）以上の農薬が使用されていましたが、スルホニルウレエートでは、わずか1％の物質で同じ効果が得られます。^{[5] [6]}

これらは2型糖尿病の治療における抗糖尿病薬として広く使用されており、膵臓のβ細胞からのインスリン分泌を増加させる作用があります。^[7]

スルホニル尿素薬は、1型糖尿病や膵臓切除後などインスリン産生が絶対的に欠乏している場合には効果がありません。^[8]

スルホニル尿素薬は、新生児糖尿病の一部のタイプの治療に使用できます。歴史的には、高血糖と低血中インスリンレベルの人はデフォルトで1型糖尿病と診断されていましたが、生後6か月未満でこの診断を受けた患者は、生涯にわたってインスリンではなくスルホニル尿素薬を投与される候補者になることが多いことが判明しました。^[9]

2011年のコクランの 系統的レビューでは、成人の潜在性自己免疫糖尿病（LADA）の治療効果を評価し、インスリンと比較して、スルホニル尿素は3か月と12か月でグルコースの代謝制御を改善せず、場合によってはHbA1c値を悪化させることさえあることを発見しました。 ^[10]同じレビューでは、スルホニル尿素による治​​療後の空腹時Cペプチドの改善は見つかりませんでした。^[10]それでも、このレビューに含めることができる利用可能な研究には、品質とデザインにかなりの欠陥があったことを強調することが重要です。^[10]

以前のスルホニル尿素薬はより悪い転帰と関連していたが、新しい薬剤は死亡、心臓発作、または脳卒中のリスクを増加させないようだ。^[11]これは、メトホルミン単独療法とスルホニル尿素薬を比較した場合、全死亡率、重篤な有害事象、心血管疾患による死亡率、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中または末期腎疾患の減少の十分な証拠が見つからなかった2020年のコクラン系統的レビューによってさらに強化された。^[12]この同じレビューでは、健康関連の生活の質の改善も見つかりませんでした。^[12]

耐糖能障害のある人では、2019年のシステマティックレビューで、2型糖尿病の発症リスクの低減または遅延におけるスルホニル尿素とメトホルミンの効果を比較した適切な試験は1件しか見つからなかったが、この試験では患者に関連する結果は報告されていなかった。 ^[13]同年に完了した別のシステマティックレビューでは、メトホルミンとスルホニル尿素の併用が、メトホルミンと他の血糖降下介入の併用と比較して、死亡率、重篤な有害事象、大血管および微小血管合併症に利益をもたらすか害をもたらすかについては、限られた証拠しかないことが示唆された。^{[14]メトホルミンとスルホニル尿素の併用療法は、}低血糖のリスクを高めるようであった。^[14]

スルホニル尿素剤は、 NALP3（またはNLRP3）インフラマソームからのインターロイキン1ベータの放出を阻害するために実験的にも使用されている。^{[15] [16]}

メトホルミン、チアゾリジンジオン、プラムリンタイド、その他の新しい治療薬とは異なり、スルホニル尿素薬はインスリンの過剰産生と放出により低血糖を引き起こす可能性があります。スルホニル尿素薬では他の治療薬に比べて低血糖が頻繁に起こるようです。 ^[17]これは通常、投与量が多すぎ、患者が絶食している場合に起こります。これを防ぐために食習慣を変えようとする人もいますが、逆効果になることがあります。

インスリンと同様に、スルホニル尿素薬は、主にインスリンレベルを増加させ、グルコースやその他の代謝燃料の使用を増加させる効果の結果として、体重増加を引き起こす可能性があります。その他の副作用は、胃腸障害、頭痛、過敏反応です。

妊娠中のスルホニル尿素療法の安全性は確立されていません。出産時にスルホニル尿素を服用した母親から生まれた子供で、長期の低血糖（4〜10日間）が報告されています。^[18]肝機能または腎機能障害は低血糖のリスクを高めるため、禁忌です。これらの状況では他の抗糖尿病薬も使用できないため、妊娠中および肝不全および腎不全の場合は通常インスリン療法が推奨されますが、いくつかの新しい薬剤はより良い選択肢となる可能性があります。

2011年のコクランレビューでは、スルホニル尿素を使用したLADAの治療により、約30％の症例で早期にインスリン依存症になるという証拠が見つかりました。^[10]

2014年のコクランレビューでは、スルホニル尿素剤で治療した人はメトホルミンで治療した人よりも致命的ではない心血管イベントが少ない（相対リスク0.7）が、重度の低血糖のリスクが高い（相対リスク5.6）という暫定的な証拠が見つかりました。死亡リスクまたは心血管死亡リスクを判断するのに十分なデータは得られませんでした。^[19]同じグループによる以前のレビューでは、プラセボと比較して第一世代スルホニル尿素剤の心血管死亡リスクが統計的に有意に増加していることがわかりました（相対リスク2.6）が、インスリン（相対リスク1.4）と比較した第一世代スルホニル尿素剤の相対リスクを判断するのに十分なデータは得られませんでした。同様に、メトホルミン（相対リスク1.0）、インスリン（相対リスク1.0）、またはプラセボと比較した第二世代スルホニル尿素剤の相対死亡リスクを判断することはできませんでした。^[20] FDAは、スルホニル尿素剤に心血管死亡リスクの増加に関するラベル警告を記載することを義務付けています。^[18]

メトホルミン単独療法とスルホニル尿素剤を比較した2020年のコクラン 系統的レビューでは、全死亡率、重篤な有害事象、心血管疾患による死亡率、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中または末期腎疾患の減少に関する十分な証拠は見つかりませんでした。^[12]

第二世代スルホニル尿素剤は、第一世代スルホニル尿素剤と比較して、体重当たりの効力が高まっています。^[21] 同様に、ACCORD（糖尿病における心血管リスク管理活動）^[22]およびVADT（退役軍人省糖尿病試験）^[23]の研究では、さまざまな薬剤で厳格な血糖管理を受けた患者で心臓発作や死亡の減少は見られませんでした。

スルホニル尿素薬の効果を増強または延長し、低血糖のリスクを高める薬剤には、アセチルサリチル酸とその誘導体、アロプリノール、スルホンアミド、フィブラートなどがある。抗糖尿病薬の効果に反して耐糖能を悪化させる薬剤には、コルチコステロイド、イソニアジド、経口避妊薬やその他のエストロゲン、交感神経刺激薬、甲状腺ホルモンなどがある。スルホニル尿素薬はさまざまな他の薬剤と相互作用する傾向があるが、これらの相互作用や臨床的意義は物質ごとに異なる。^{[24] [25]}

スルホニル尿素は、フェニル環（R ¹ ）にp置換基を持ち、尿素N ′末端基（R ² ）を末端基とする様々な基を持つ中心S -アリールスルホニル尿素構造を含む。化学的には、この機能は、アリールスルホンアミド（R ¹ —C ₆ H ₄ —SO ₂ NH ₂）とイソシアネート（R ² —NCO）を反応させることによって簡単に導入できる。

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  クロルプロパミド（第1世代）
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  トラザミド（第1世代）
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  グリクラジド（第2世代）
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  グリメピリド（第2世代）

スルホニル尿素薬は、抗糖尿病作用の治療効率に基づいて 3 つのクラスに分類されます。

• 第一世代の医薬品：

これらには、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリシクラミド（トルシクラミド）、メタヘキサミド、トラザミド、トルブタミドが含まれます。

• 第二世代の医薬品：

これらには、グリベンクラミド（グリブリド）、グリボルヌリド、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリクロピラミドが含まれます。

• 第三世代の医薬品：

これらにはグリメピリドが含まれるが、これは第二世代の薬剤と見なされることもある。^{[26] [27]}

スルホニル尿素は膵臓β細胞の細胞膜にあるATP感受性K ⁺（K _ATP ）チャネルに結合して閉じ、カリウムの流出を阻止することで細胞を脱分極させます。この脱分極により電位依存性Ca ²⁺チャネルが開きます。細胞内カルシウムの上昇によりインスリン顆粒と細胞膜の融合が増加し、成熟インスリンの分泌が増加します。^[28]

スルホニル尿素薬はβ細胞のブドウ糖に対する感受性を高め、肝臓でのブドウ糖産生を制限し、脂肪分解（脂肪組織による脂肪酸の分解と放出）を減少させ、肝臓によるインスリンのクリアランスを減少させるという証拠もある。^[29]

K _{ATPチャネルは、}内向き整流性カリウムイオンチャネルK _ir 6.xとスルホニル尿素受容体SURの八量体複合体であり、 4:4の化学量論で結合している。 ^[28]

さらに、スルホニル尿素はヌクレオチド交換因子Epac2と相互作用することが示されている。^{[30] [31]}この因子を欠損したマウスは、スルホニル尿素投与による血糖値低下効果が低下した。

スルホニル尿素は1942年にフランスの化学者マルセル・ジャンボンと同僚によって発見されました。^{[32 ] 彼らは}スルホン アミド系抗生物質を研究しており、スルホニル尿素という化合物が動物に低血糖を引き起こすことを発見しました。^[33]

トルブタミド § 歴史で説明されているように、医薬品（糖尿病前症および糖尿病の診断薬および治療薬）としてのスルホニル尿素の研究開発（トランスレーショナルリサーチおよび商業的応用開発）は、1950 年代から 1960 年代に行われました。

除草剤としてのスルホニル尿素の研究開発（トランスレーショナルリサーチと商業的応用開発）は1970年代と1980年代に行われ、例えば農業の社会技術的側面に焦点を当てたスローンテクノロジーシリーズの巻（Canine 1995）で検討されています。^[34]デュポン実験ステーションがこの開発を主導しました。^[34]