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| 鉄過剰 | |
|---|---|
| その他の名前 | ヘモクロマトーシス |
 | |
| ヘモジデリン沈着症による鉄沈着を示す肝生検 の顕微鏡写真。鉄染色。 | |
| 専門 | 血液学、消化器病学/肝臓病学 |
鉄過剰症（ヘモクロマトーシスまたはヘモクロマトーシスとも呼ばれる）は、体内の総鉄の異常な蓄積増加であり、臓器障害につながります。 [1]臓器障害の主なメカニズムは酸化ストレスであり、細胞内鉄レベルの上昇によりフェントン反応によるフリーラジカル形成が増加するためです。鉄過剰症は多くの場合一次性（遺伝性ヘモクロマトーシス）ですが、反復輸血によって二次的に生じる場合もあります（輸血性鉄過剰症）。[2]鉄沈着は、肝臓、膵臓、皮膚、心臓、関節に最も一般的に発生します。鉄過剰症の人は、典型的には肝硬変、二次性糖尿病、ブロンズスキンの3つの症状を呈します。[3]ただし、今日では早期発見により、症状は一般的な慢性倦怠感、関節痛、肝腫大に限定されることがよくあります。[3]
兆候と症状
ヘモクロマトーシスに最もよく影響を受ける臓器には、肝臓、心臓、内分泌腺などがあります。[4]
ヘモクロマトーシスは、以下の臨床症候群を呈することがあります。
- 肝臓：慢性肝疾患および肝硬変[5]
- 心臓：心不全、不整脈[5 ]
- ホルモン：糖尿病（下記参照）および性腺機能低下症（性ホルモン産生腺の機能不全）は、男性の性欲減退や生殖能力の低下、女性の生殖能力の低下および月経周期の喪失につながります。[5]
- 代謝：鉄過剰症の人の糖尿病は、膵臓の膵島β細胞への選択的な鉄沈着の結果として起こり、機能不全と細胞死につながります。[6]
- 骨格：関節炎、関節への鉄沈着による関節痛。最も一般的に影響を受ける関節は手の関節で、特に指関節または中手指節関節、手首または橈骨手根関節、肘、股関節、膝関節、足首関節です。[7] [8]ヘモクロマトーシス患者の関節炎発症の危険因子には、長期間にわたる鉄レベルの上昇（フェリチン1000以上またはトランスフェリン飽和度50%以上）、加齢、および同時進行する肝線維症などがあります。[7]
- 皮膚：黒皮症（皮膚の黒ずみまたは「ブロンズ化」）[8] [9]
ヘモクロマトーシスは、膵臓のインスリン分泌ベータ細胞への鉄沈着を介して二次糖尿病を引き起こし、皮膚の褐色化や黒ずみと相まって「ブロンズ糖尿病」と呼ばれることもあります。[10]
原因
ヘモクロマトーシスという用語は、当初、現在ではより具体的にはヘモクロマトーシス 1 型（またはHFE関連遺伝性ヘモクロマトーシス）と呼ばれるものを指すために使用されていました。現在、ヘモクロマトーシス（これ以上指定されていない場合）は、主に遺伝性または主要な原因による鉄過剰症、[11] [12]または代謝障害に起因する鉄過剰症として定義されています。[13]ただし、この用語は現在、より広義に鉄過剰症のあらゆる形態を指すためにも使用されているため、たとえば遺伝性ヘモクロマトーシスのように原因を特定する必要があります。
原発性ヘモクロマトーシスおよびヘモジデローシス
遺伝性ヘモクロマトーシス
遺伝性ヘモクロマトーシスは常染色体劣性疾患で、ヨーロッパ系の患者では人口の200人に1人の割合で発症すると推定されていますが、他の民族グループでは発症率は低いです。[14]遺伝性ヘモクロマトーシスのほとんどの症例は、染色体6（鉄調節タンパク質ヘプシジンの産生を担う）に位置するHFE遺伝子（止血鉄調節因子）の変異が原因であり、遺伝性ヘモクロマトーシスの症例の95％はこのHFE遺伝子の変異に関連しています。[1] [7]非HFE遺伝性ヘモクロマトーシスは、鉄調節タンパク質ヘモジュベリン、トランスフェリン受容体-2、およびフェロポーチンをコードする遺伝子の変異に関連しています。[7]
遺伝性ヘモクロマトーシスは、腸管での鉄吸収速度の加速と、さまざまな組織への鉄沈着の進行を特徴とする。これは通常、30代から50代で発現し始めるが、小児に発生することもある。最も一般的な症状は、下垂体機能低下症、心筋症、糖尿病、関節炎、または色素沈着を伴った肝硬変である。この疾患は治療せずに放置すると重篤な後遺症が残るため、治療は比較的簡単であることを認識し、症状や兆候が現れる前に早期に診断することが重要です。[15] [16]
ヘモジデリン沈着症
一般的に、ヘモジデリン沈着症という用語は、特定の臓器における鉄の蓄積による病理学的影響を示すために使用され、これは主に鉄貯蔵複合体ヘモジデリンの形で発生します。[17] [18]代わりに、より単純な用語であるシデローシスが使用されることもあります。
ヘモクロマトーシスまたはヘモジデローシスを区別するその他の定義として、以下が時々使用されます。
- ヘモジデローシスは過剰な輸血によって引き起こされるヘモクロマトーシスであり、二次性ヘモクロマトーシスの一種である。[19] [20]
- ヘモジデリン沈着症は細胞内へのヘモジデリン沈着であり、ヘモクロマトーシスは細胞内および間質内へのヘモジデリン沈着である。[21]
- ヘモジデローシスは鉄過剰症ですが、組織損傷を引き起こしません。[22]一方、ヘモクロマトーシスは組織損傷を引き起こします。[23]
- ヘモジデローシスは、網内系における鉄蓄積の可逆性によってヘモクロマトーシスと任意に区別される。[24]
ヘモクロマトーシスの原因は、一次症例（遺伝性または遺伝的に決定される）と、頻度は低いが二次症例（生涯にわたって獲得される）の2つのサブカテゴリに分類されます。[25]ケルト人（アイルランド人、スコットランド人、ウェールズ人、コーンウォール人、ブルターニュ人など）、イギリス人、スカンジナビア人を含む北欧系の人々 [26]は特に発生率が高く、約10％が主要な遺伝子変異であるHFE遺伝子のC282Y変異のキャリアであり、1％がこの病気に罹患しています。[27]
非古典的遺伝性ヘモクロマトーシス
圧倒的多数は1996年に発見されたHFE遺伝子の変異によるものですが、それ以降も他の遺伝子が発見されており、「非古典的遺伝性ヘモクロマトーシス」[28]、「非HFE関連遺伝性ヘモクロマトーシス」[29] 、または「非HFEヘモクロマトーシス」[30]としてまとめられることもあります。
遺伝性ヘモクロマトーシスのほとんどのタイプは常染色体劣性遺伝ですが、タイプ4は常染色体優性遺伝です。[31]
二次性ヘモクロマトーシス
- 血管内溶血および無効赤血球産生（骨髄内での溶血）を含む、あらゆる原因による重度の慢性溶血
- 多回頻回の輸血（全血または赤血球のみ）。これは通常、遺伝性貧血（ベータサラセミア重症型、鎌状赤血球貧血、ダイアモンド・ブラックファン貧血など）の患者、または骨髄異形成症候群などの重篤な後天性貧血の高齢患者に必要となる。[6]
- 鉄中毒で急性に起こり得る過剰な非経口（非経口）鉄補給
- 過剰な食事性鉄分
- 一部の疾患は、通常、それ自体ではヘモクロマトーシスを引き起こしませんが、他の素因が存在すると引き起こす可能性があります。これには、肝硬変（特にアルコール使用障害に関連）、あらゆる原因による脂肪肝炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、長期の血液透析、門脈下大静脈シャント術が含まれます。
病態生理学
鉄代謝の欠陥、特に鉄調節タンパク質ヘプシジンの欠陥は、遺伝性ヘモクロマトーシスの発症に重要な役割を果たしていると考えられています。[7]
通常、ヘプシジンは、腸管での鉄の吸収を阻害し、骨髄や肝臓の貯蔵庫からの鉄の動員を阻害することで、体内の鉄濃度を低下させる働きをします。[7]鉄は腸管（主に十二指腸）から吸収され、腸管上皮細胞を介して輸送されるか、膜貫通型フェロポーチントランスポーターによって肝臓の肝細胞の貯蔵庫から、または骨髄のマクロファージから動員されます。[7]血漿鉄濃度の上昇に反応して、ヘプシジンはフェロポーチントランスポーターを阻害し、貯蔵庫からの鉄の動員と腸管鉄吸収を減少させ、負の鉄調節タンパク質として機能します。[7]
遺伝性ヘモクロマトーシスでは、 HFE（止血鉄調節因子）、ヘモジュベリン、トランスフェリン受容体2など、ヘプシジン産生に関与するタンパク質の変異により、ヘプシジン産生が消失または減少し、その結果、鉄の吸収と動員を調節する抑制シグナルが消失して鉄過剰症につながります。[7]非常にまれな例では、フェロポーチンの変異により、ヘプシジンの負の調節効果に対するフェロポーチンの耐性が生じ、ヘプシジンからの抑制シグナルにもかかわらず、腸管鉄の吸収と動員が継続します。[7]遺伝性ヘモクロマトーシスの症例の約95％は、HFE遺伝子の変異が原因です。[7]
その結果、鉄過剰症となり、肝臓や関節を中心に体中の様々な部位に鉄が沈着し、酸化ストレスと相まって臓器や関節の損傷やヘモクロマトーシスに見られる病理学的所見を引き起こします。[7]
診断
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鉄過剰症の診断とモニタリングにはいくつかの方法があります。
血液検査
鉄過剰症の臨床的疑いがある場合、通常は最初に血液検査が行われます。血清フェリチン検査は、体内の鉄貯蔵量を評価する低コストで容易に利用できる低侵襲性の方法です。しかし、フェリチン値は、肥満、感染症、炎症（急性期タンパク質として）、慢性的なアルコール摂取、肝疾患、腎疾患、癌など、さまざまな原因で上昇することがあります。[7] [32] [33]男性および閉経後女性では、血清フェリチンの正常範囲は12〜300 ng/mL（670 pmol/L）です。[34] [35] [36]閉経前女性では、血清フェリチンの正常範囲は12〜150 [34]または200 [35] ng/mL（330または440 pmol/L）です。[36]ヘモクロマトーシス患者では、血清フェリチン値は鉄過剰の程度と相関している。[7]ヘモクロマトーシス患者では、治療に対する反応を評価するために、通常、フェリチン値を連続的にモニタリングする。[7]
鉄輸送タンパク質トランスフェリン飽和度の血清レベルの上昇、赤血球平均赤血球容積および平均赤血球ヘモグロビン濃度の増加は、通常、ヘモクロマトーシスにおけるフェリチン上昇に先行します。[7]トランスフェリン飽和度が45%を超え、フェリチンレベルの上昇と組み合わさると、HFEヘモクロマトーシスの診断に非常に感度が高くなります。[7]ヘモクロマトーシスでは 総鉄結合能が低い場合がありますが、正常な場合もあります。[37]
遺伝学
ヘモクロマトーシスの一般的なスクリーニングは推奨されていないが、罹患した人の近親者はスクリーニングを受けるべきである。[7] [38] [39] [40]
鉄過剰症が判明したら、遺伝性の鉄過剰症の原因を調べるためにHFE遺伝子変異の遺伝子検査が必要になります。 [39] [15]鉄過剰症に加えてHFE遺伝子変異が存在すると、遺伝性ヘモクロマトーシスの臨床診断が確定します。 [39] HFE遺伝子解析で評価された対立遺伝子は、ヘモクロマトーシス患者の約80％に見られます。HFE遺伝子が陰性であっても、ヘモクロマトーシスを除外するものではありません。[要出典]
生検
肝生検は、研究のために少量のサンプルを採取する検査であり、炎症や肝硬変の原因を特定することができます。HFE 遺伝子検査が陰性で、他に明らかな理由もなく鉄分値が高く、家族に肝臓病の病歴がある人の場合、肝臓の鉄分濃度をさらに評価する必要があります。この場合、ヘモクロマトーシスの診断は、肝生検の生化学分析と組織学的検査に基づきます。肝鉄指数 (HII) の評価は、ヘモクロマトーシスの診断の「ゴールド スタンダード」と考えられています。[引用が必要]
イメージング
磁気共鳴画像法（MRI）は、肝臓と心臓の鉄沈着レベルを推定する非侵襲的な方法として使用され、治療への反応や予後の判定に役立ちます。[7] 肝エラストグラフィーは、ヘモクロマトーシスにおける肝線維症の検出には限られた有用性しかありません。[7]
処理
瀉血
瀉血、瀉血、または静脈切開は鉄過剰症の治療の中心であり、定期的に血液を採取して赤血球（および鉄）を体内から除去する。[7]鉄過剰症の初期診断後、鉄レベルが正常になるまで、瀉血は毎週または週2回行われる。血清フェリチンおよびトランスフェリン飽和度が正常範囲内に入ると、鉄の再吸収速度に応じて維持瀉血が必要になる場合があり、鉄貯蔵量を正常範囲内に保つためにさまざまな頻度でスケジュールされる。[39]瀉血セッションでは通常、450～500 mLの血液が採取される。[42]定期的な瀉血により肝線維化が改善し、ヘモクロマトーシスの症状の一部が緩和される可能性があるが、慢性関節炎は通常、治療に反応しない。[7]ヘモクロマトーシスの患者では、瀉血中に採取された血液は安全に献血できる。[43] [39]
瀉血は肝硬変や糖尿病の発症前に開始すると生存率の改善につながる。[39]
ダイエット
人間の食事には、ヘム鉄と非ヘム鉄の2つの形態の鉄が含まれています。ヘム鉄は通常赤身の肉に含まれ、非ヘム鉄は植物由来の食品に含まれています。ヘム鉄は最も吸収されやすい鉄の形態です。治療のために瀉血を受けるヘモクロマトーシス患者では、食事中の鉄の制限は必要ありません。[39] [40] [7]しかし、食事中の鉄を制限する人は、通常、瀉血が少なくて済みます（年間約0.5～1.5リットルの血液が少ない）。[44]ビタミンCは腸管での鉄の吸収と体内の鉄貯蔵の動員を促進するため、ビタミンCと鉄のサプリメントは避けるべきです。[39] [40]生の魚介類は、ビブリオ・バルニフィカスなどの鉄を好む病原体による感染リスクが高まるため、避けるべきです。[7] [45]アルコールの摂取は、鉄過剰による複合的な肝障害のリスクがあるため、避けるべきです。[7]
薬
定期的な採血に耐えられない人には薬物療法が使用され、キレート剤が使用可能である。[46]デフェロキサミンという薬は血流中の鉄と結合し、尿や便への鉄の排出を促進する。慢性鉄過剰症の典型的な治療では、1日8～12時間にわたる皮下注射が必要である。[要出典]サラセミアの治療のために定期的に輸血を受けている患者（その結果鉄過剰症を発症する患者）に使用することが認可されている2つの新しい鉄キレート薬は、デフェラシロクスおよびデフェリプロンである。[47] [48]
キレートポリマー
遺伝性ヘモクロマトーシスの治療における低侵襲アプローチは、ポリマーキレート剤を用いた維持療法である。[49] [50] [51]これらのポリマーまたは粒子は、全身生物学的利用能が無視できるほど小さいかゼロであり、消化管内でFe 2+および Fe 3+と安定した複合体を形成するように設計されているため、それらの取り込みと長期蓄積が制限される。この方法は、小分子キレート剤とは異なり、有効性が限られているものの、亜慢性研究では副作用がほとんどない。[51]興味深いことに、Fe 2+と Fe 3+を同時にキレートすると、治療効果が向上する。[51]
予後
一般的に、肝障害がなければ、瀉血による適切な治療を行えば、患者は正常な余命を期待できる。診断時に血清フェリチンが1,000μg/Lを超える場合、肝障害および肝硬変のリスクがあり、最終的には寿命が短くなる可能性があります。[52]肝硬変があると、肝細胞癌のリスクが高まります。[53]ヘモクロマトーシスにおける肝障害の他のリスク要因には、飲酒、糖尿病、肝臓鉄レベルが2,000μmol/グラムを超えること、およびアスパラギン酸トランスアミナーゼレベルの上昇などがあります。[7]
HFE型ヘモクロマトーシスの男性では死亡や肝線維症のリスクが上昇しますが、女性では上昇しません。これは、女性に見られる月経と妊娠の保護効果と、鉄吸収におけるホルモン関連の差異によるものと考えられています。[7]
疫学
HHCは特定のヨーロッパ系集団（アイルランド系やスカンジナビア系など）で最も多く見られ、特定されていない集団の0.6％に発生します。[38]男性は女性に比べて鉄過剰症の発生率が24倍高くなります。[38]
石器時代
食事と環境は、鉄過剰に関連する遺伝子の突然変異に大きな影響を与えたと考えられています。中石器時代以降、人々のコミュニティは、比較的日当たりがよく、暖かく、中東の乾燥した気候の環境に住んでいました。その時代に住んでいたほとんどの人々は採集民であり、彼らの食事は主に野生の植物、魚、狩猟肉で構成されていました。歯垢を研究している考古学者は、鉄分を豊富に含む塊茎、木の実、オオバコ、草などの食品の証拠を発見しました。何世代にもわたって、人間の体は食事中の高レベルの鉄分含有量によく適応してきました。[54]
新石器時代
新石器時代には、環境と食生活の両方に大きな変化が起こったと考えられています。一部の採集民のコミュニティは北へ移住し、ライフスタイルと環境の変化をもたらしました。気温の低下と地形の変化があり、採集民はそれに適応する必要がありました。人々が道具を開発し、進化させ始めると、彼らは食料を生産する新しい方法を学び、農業もゆっくりと発展しました。これらの変化は、体に深刻なストレスを与え、鉄分を豊富に含む食品の摂取量を減少させたでしょう。この移行は、遺伝子、特に食事による鉄分の吸収を調節する遺伝子の変異の重要な要因です。赤血球構成の70％を占める鉄は、体内で効果的な体温調節に不可欠な微量栄養素です。 [55]鉄欠乏症は体幹温度の低下につながります。北ヨーロッパの寒くて湿気の多い環境では、体温を調節するために食物からの鉄の補給が必要でしたが、十分な鉄分摂取がなければ、人体は通常よりも高い割合で鉄を蓄え始めたでしょう。理論的には、北方への移動によって引き起こされた圧力により、鉄の吸収と貯蔵を促進する遺伝子変異が選択されたと考えられる。 [56]
バイキング仮説
ヘモクロマトーシスの頻度を決定するために実施された研究と調査は、この突然変異がどのようにして世界中に広がったかを説明するのに役立ちます。理論上、この病気は当初、北から移住してきた旅行者から進化しました。調査では、西ヨーロッパの海岸線に沿って遺伝子突然変異の大きなクラスターと頻度を伴う特定の分布パターンが示されています。[57]これにより、「バイキング仮説」が生まれました。 [58]この突然変異のクラスターの位置とマップされたパターンは、西暦700年頃から西暦1100年頃にヨーロッパに設立されたバイキングの居住地の位置と密接に相関しています。バイキングはもともとノルウェー、スウェーデン、デンマークから来ました。バイキングの船は、貿易、富、土地を求めてヨーロッパの海岸線に沿って進みました。遺伝子研究では、一部のヨーロッパ諸国の非常に高い頻度のパターンは、バイキング、その後のノルマン人の移住の結果であることが示唆されており、遺伝性ヘモクロマトーシスとバイキングの祖先の間に遺伝的つながりがあることが示されています。[59]
現代
1865年、アルマン・トルソー（フランスの内科医）は、肝硬変と褐色の皮膚を伴う糖尿病患者の多くの症状を最初に説明した人の一人です。ヘモクロマトーシスという用語は、1889年にドイツの病理学者フリードリヒ・ダニエル・フォン・レックリングハウゼンが体組織内の鉄の蓄積を説明した際に初めて使用されました。[60]
遺伝的要因の特定
20世紀のほとんどの期間、ヘモクロマトーシスのほとんどの症例は遺伝性であることが知られていたが、単一の遺伝子に依存すると誤って想定されていた。[61]
1935年、イギリスの医師JHシェルドンは、鉄代謝との関連性を初めて説明し、その遺伝的性質を実証した。[60]
1996年、フェルダーと同僚はヘモクロマトーシス遺伝子、HFE遺伝子を特定した。フェルダーは、HFE遺伝子には2つの主な変異があり、アミノ酸置換C282YとH63Dを引き起こし、これが遺伝性ヘモクロマトーシスの主な原因であることを発見した。[60] [62]翌年、CDCと国立ヒトゲノム研究所はHFE遺伝子の発見を受けてヘモクロマトーシスの調査を後援し、それが今日でも使用されている集団スクリーニングと推定につながった。[63]
参照
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、ヘモクロマトーシスに関連するメディアがあります。
- HFE関連遺伝性ヘモクロマトーシスに関するGeneReview/NCBI/NIH/UWのエントリ
- TFR2関連遺伝性ヘモクロマトーシスに関するGeneReview/NCBI/NIH/UWのエントリ
- 若年性遺伝性ヘモクロマトーシスに関する GeneReview/NCBI/NIH/UW のエントリ
- GeneReview/NCBI/NIH/UW の無セルロプラスミン血症に関するエントリ