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ポルフィリン症皮膚型（PCT ）は、顔や手の甲など、日光に多くさらされる皮膚の部位に、皮膚がもろくなり、痛みを伴う水疱ができることを特徴とする長期ポルフィリン症の一種です。 [ 1 ]これらの水疱は簡単に破裂し、びらん、かさぶた、表層性潰瘍を引き起こします。[ 1 ] [ 2 ]皮膚の色が濃くなり、顔の毛が増えることもよくあります。[ 1 ]治癒は通常遅く、瘢痕や稗粒腫が残ります。また、脱毛や爪の変化などの変化も起こることがあります。[ 1 ]目の周りにわずかに紫がかった色が見られることがあります。[ 1 ]指、頭皮、耳の後ろ、首の後ろ、胸の前部に、強皮症のような厚い皮膚が発達することがあります。 [ 1 ] [ 2 ]尿が濃く見えることがあります。[ 2 ]他のポルフィリン症とは異なり、PCTは重篤な疾患を引き起こしません。[ 2 ]
この疾患は、ヘモグロビンの重要な構成要素であるヘムの生成に使用されるウロポルフィリノーゲンIIIデカルボキシラーゼの欠乏によって引き起こされます。[ 1 ]一般的に、家族性、非家族性、後天性の3種類に分類されます。[ 1 ]この状態は、肝疾患や過度のアルコール摂取歴に関連している可能性があります。[ 1 ]これは、 C型肝炎の既知の合併症です。[ 1 ]その他の関連疾患には、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、HIV、SLE、ヘモクロマトーシスなどがあります。[ 1 ] [ 2 ]喫煙、前立腺癌の男性におけるエストロゲンの使用、および複合経口避妊薬を服用している女性も、PCTを引き起こす可能性があります。[ 3 ]腎透析は、ポルフィリンの保持を引き起こし、PCTを引き起こす可能性があります。[ 2 ]
検査には一般的に血液検査が含まれます。肝機能検査、腎機能検査、全血球計算、フェリチン、B型肝炎、C型肝炎、HIV、およびHbA1C。[ 1 ] [ 3 ]その他の検査には、ウッド灯で尿のピンクがかった赤色の蛍光をチェックすること、24時間尿中のポルフィリンを検査すること、および皮膚生検が含まれる場合があります。[ 1 ] [ 2 ]偽ポルフィリン症は似ているように見える場合があります。[ 1 ] PCTは、過剰な毛髪の存在によって後天性表皮水疱症と区別できます。 [ 3 ] PCTの治療は、アルコール、特定の薬、該当する場合はC型肝炎およびメタボリックシンドロームの管理など、すべての原因因子を取り除くことに重点を置いています。[ 1 ]一般的な日焼け止めは限られた保護しか提供しない可能性がありますが、より効果的な代替手段はバリア日焼け止めです。[ 1 ]帽子と手袋を着用すると役立ちます。[ 1 ]その他の治療オプションには、瀉血があります。[ 3 ]代替療法としては、抗マラリア薬の低用量投与があります。[ 3 ]併存するC型肝炎の治療は一般的に有効です。[ 1 ]誘発因子を除去しないと、PCTは再発する傾向があります。[ 2 ]瀉血治療後1年以内の再発は一般的ではありません。[ 3 ] PCT患者は肝細胞癌を発症するリスクが3.5倍高くなります。[ 1 ]
PCTはまれですが、ポルフィリン症の最も一般的な亜型です。[ 1 ] [ 4 ]
PCTは、顔や手の甲など、日光に多くさらされる皮膚の部位に、皮膚がもろくなり、痛みを伴う水疱ができるのが特徴です。 [ 1 ]これらの水疱は簡単に破れ、びらん、かさぶた、表層性潰瘍を引き起こします。[ 1 ] [ 2 ]皮膚の色が濃くなり、顔の毛が増えることもよくあります。[ 1 ]治癒は通常遅く、瘢痕や稗粒腫が残ります。また、脱毛や爪の変化などの変化も起こることがあります。[ 1 ]目の周りにわずかに紫がかった色が見られることがあります。[ 1 ]指、頭皮、耳の後ろ、首の後ろ、胸の前部に、強皮症のような厚い皮膚ができることがあります。 [ 1 ] [ 2 ]尿は赤みがかった濃い色に見えることがあります。[ 2 ]
皮膚病変に加えて、散発性PCT患者では慢性肝疾患が非常に一般的です。これには肝線維症（肝臓の瘢痕化）と炎症が含まれます。ただし、遺伝性PCT患者では肝臓の問題はあまり一般的ではありません。[ 5 ]さらに、患者は酵素欠損のため、ウロポルフィリンIの濃度が上昇したワインレッド色の尿を排泄することがよくあります。[ 6 ]
ポルフィリン症皮膚型晩発症の患者では、特定のビタミンやミネラルの欠乏がよく見られます。最も一般的な欠乏は、β-カロテン[ 7 ]、レチノール[ 8 ] 、ビタミンA [ 9 ]、ビタミンCです。β-カロテンはビタミンAの合成に必要であり、ビタミンAはレチノールの合成に必要です。レチノール結合タンパク質の欠乏は、その生成を誘発するために必要なレチノールの欠乏によるものです。[ 9 ]
ポルフィリンは鉄と相互作用し、光子を吸収して活性酸素種を生成することが、PCTのかゆみや痛みを伴う水疱を引き起こす作用機序である。[ 7 ] 活性酸素種は皮膚の抗酸化物質であるベータカロテン、ビタミンE、ビタミンCを消費する。これら3つのビタミンを補給すると酸化が抑制され、水疱形成の重症度が軽減される可能性がある。[ 10 ] 3つのビタミンのうち1つだけでは、酸化ポルフィリン、特にウロポルフィリンとコプロポルフィリンの有害な影響を阻害することはできないが、3つすべてが相乗的に作用することで、その有害な影響を中和することができる。
UROD遺伝子の遺伝性変異は症例の約20%を占めます（残りの80%はUROD遺伝子に変異がなく、散発性として分類されます）。URODはウロポルフィリノーゲンIIIデカルボキシラーゼと呼ばれる酵素を生成し、この酵素はヘム生成につながる化学プロセスに不可欠です。遺伝性のUROD患者では、この酵素の活性が通常、すべての組織で50%低下しています。
鉄過剰などの非遺伝的要因、あるいはアルコール使用障害などの部分的な遺伝的要因は、ヘムおよびヘム生成に必要な酵素の需要を増加させる可能性があります。この需要増加とウロポルフィリノーゲン脱炭酸酵素活性の低下が組み合わさることで、ヘム生成が阻害され、その過程の副産物が体内に蓄積し、ポルフィリン症皮膚型（ポルフィリン症）の兆候や症状を引き起こします。
HFE遺伝子は、消化管から体内の細胞への鉄の吸収を調節するタンパク質を生成します。HFE遺伝子の特定の変異は、ヘモクロマトーシス（鉄過剰症）を引き起こします。これらの変異を持つ人は、ポルフィリン症（晩発性皮膚型）を発症するリスクも高くなります。
ポルフィリン症皮膚型遅発型が遺伝する症例の20％は常染色体優性遺伝のパターンで遺伝し、これは変異した遺伝子のコピーが1つあれば酵素活性が低下し、この疾患の兆候や症状を引き起こすのに十分であることを意味する。
ウロポルフィリノーゲン脱炭酸酵素の遺伝的欠損がPCTの発症につながることが多い一方で、いくつかの危険因子がこの疾患の症状を引き起こしたり悪化させたりする可能性があります。最も一般的な危険因子の1つはC型肝炎ウイルス感染です。[ 11 ] PCT研究のコレクションのレビューでは、PCTの症例の50%にC型肝炎感染が認められました。その他の危険因子には、アルコール使用障害、鉄過剰（鉄サプリメントや鋳鉄製のフライパンでの調理による）、塩素化環状炭化水素やエージェントオレンジへの曝露などがあります。
ポルフィリン症皮膚型は、主にウロポルフィリノーゲン脱炭酸酵素欠損症（UROD）によって引き起こされます。ウロポルフィリノーゲン脱炭酸酵素は、自然界では2つのサブユニットからなるホモ二量体として存在します。これはヘム合成経路の第5段階に関与し、細胞質で活性を示します。この酵素的変換により、コプロポルフィリノーゲンIIIが主要生成物となります。これは、環状ウロポルフィリノーゲンIII分子に存在する4つのカルボキシル基を時計回りに除去することによって達成されます。したがって、この酵素の欠損により、前述のウロポルフィリノーゲンおよびヘプタカルボン酸ポルフィリノーゲン、そして程度は低いもののヘキサカルボン酸ポルフィリノーゲンおよびペンタカルボン酸ポルフィリノーゲンが尿中に蓄積し、この疾患の診断に役立つことがあります。[ 16 ] [ 17 ]
PCTの皮膚症状（日光に当たった皮膚に水疱や病変が生じる）は、フリーラジカルや日光によって酸化されたポルフィリン化合物（特にウロポルフィリノーゲン）が皮膚表面近くに蓄積することによって引き起こされます。[ 18 ]酸化されたポルフィリンは真皮マスト細胞の脱顆粒を開始させ、[ 19 ]周囲のタンパク質を分解するプロテアーゼを放出します。[ 20 ]これにより、 4型遅延型過敏症反応 の説明に合致する細胞媒介性の正のフィードバックループが始まります。 そのため、結果として生じる水疱はすぐには現れず、日光に当たった後2～3日後に現れ始めます。ポルフィリンは単結合と二重結合が交互に存在する高度に共役した構造のため、これらの化合物は濃い紫色を呈し、皮膚に見られる変色を引き起こします。過剰なアルコール摂取はヘプシジン産生を減少させ、腸からの鉄吸収の増加と酸化ストレスの増加につながります。この酸化ストレスはウロポルフィリノーゲン脱炭酸酵素の阻害につながり、比較的無害なポルフィリノーゲンから酸化された酸化ポルフィリン型であるウロポルフィリノーゲンIIIが過剰に生成されます。[ 21 ] 酸化ストレスが集中した場合（アルコール、身体的外傷、精神的ストレスなど）、肝臓はこれらのポルフィリンを血流に放出し、そこで酸化されやすくなります。
PCTとC型肝炎ウイルス感染との強い関連性は完全には解明されていない。研究によると、ウイルスの肝細胞に対する細胞障害作用により遊離鉄が放出される可能性がある。この鉄はシトクロムP450の活性を阻害し、活性酸素種を放出する。これらはUROD基質であるウロポルフィリノーゲンを酸化し、URODの阻害を引き起こし、この重要な酵素の活性低下につながる可能性がある。[ 22 ]
過剰なアルコール摂取は、PCT [ 23 ]の誘発と、既存の疾患の診断の悪化の両方と頻繁に関連しています。これは、肝細胞に酸化損傷を引き起こし、その結果、肝臓の UROD の活性を阻害するウロポルフィリノーゲンの酸化種が生じることによって起こると考えられています。また、肝細胞への鉄の取り込みが増加し、活性酸素種の放出によってウロポルフィリノーゲンのさらなる酸化につながると考えられています。さらに、塩素化環状炭化水素への曝露は、ウロポルフィリノーゲン脱炭酸酵素の活性の低下を引き起こし、過剰なウロポルフィリノーゲンの蓄積につながる可能性があります。さらに、ラットでは、アルコールがミトコンドリアにおけるヘム合成の律速酵素段階であるデルタアミノレブリン酸合成酵素 (ALA 合成酵素) の活性を増加させることが示されています。[ 24 ]したがって、アルコール摂取はウロポルフィリノーゲンの産生を増加させ、ポルフィリン症皮膚型晩発症患者の症状を悪化させる可能性がある。
PCTの最も一般的な症状は皮膚病変や水疱の出現ですが、これらの症状だけでは診断は確定できません。検査では尿中に高濃度のウロポルフィリノーゲンが検出されることが多く、これは臨床的にはウロポルフィリノーゲン尿症と呼ばれます。さらに、PCT患者ではC型肝炎やヘモクロマトーシスなどの一般的な危険因子の検査が強く推奨されます。これらの危険因子はPCT患者に多く見られるため、追加の治療が必要となる場合があるからです。PCTの臨床症状が見られるにもかかわらず検査結果が陰性の場合は、偽ポルフィリン症の診断を真剣に検討する必要があります。
一部の情報源では、PCTを散発性と家族性の2種類に分類しています。[ 25 ]他の情報源では3番目の種類も挙げていますが、[ 26 ]これはあまり一般的ではありません。
ある研究では、UROD活動のカットオフ値を74%とし、その数値以下の患者をII型、それ以上の患者を家族歴がある場合はIII型、ない場合はI型と分類した。[ 27 ]
ヘモクロマトーシスに関連する遺伝子変異がPCT患者で観察されており、[ 13 ]これはURODと関連しない遺伝性PCTを説明するのに役立つ可能性がある。
PCTは慢性疾患であるため、包括的な疾患管理が最も効果的な治療法です。PCTと診断された患者は、アルコール摂取、鉄剤の服用、日光への過剰な曝露（特に夏季）、エストロゲン、塩素化環状炭化水素の摂取を避けることが最も重要です。これらはすべて、疾患を悪化させる可能性があります。さらに、PCT患者にヘモクロマトーシスがよく見られるため、鉄過剰の管理は瀉血によって行うことができます。瀉血とは、患者から血液を系統的に排出することです。境界域の鉄欠乏は、ヘム合成を制限することで保護効果を発揮することがわかっています。合成の最終段階で形成されるポルフィリンに組み込まれる鉄がない場合、赤血球5-アミノレブリン酸シンターゼ（ALAS-2）のmRNAは、鉄応答性エレメント（IRE）結合細胞質タンパク質の付着によってブロックされ、この重要な酵素の転写が阻害されます。[ 28 ]
低用量の抗マラリア薬を使用することができます。[ 29 ]経口摂取したクロロキンは腸で完全に吸収され、肝臓、脾臓、腎臓に優先的に濃縮されます。[ 30 ]ポルフィリンの鉄中心との配位錯体の形成、およびポルフィリンのプロピオン酸側鎖とアルカロイドのプロトン化されたキヌクリジン窒素原子との間の分子内水素結合により排泄速度を増加させることで、肝臓から過剰なポルフィリンを除去することで作用します。[ 31 ]塩素原子の存在により、錯体全体がより水溶性になり、腎臓が優先的に血流から除去し、尿として排出することができます。[ 30 ] [ 32 ] [ 33 ]クロロキン治療は、肝臓から血流へのポルフィリンの大量移動により、治療開始後数か月以内にポルフィリン症の発作を引き起こす可能性があります。[ 30 ]抗マラリア薬の各投与で除去できるポルフィリンの量は限られており、一般的に数十年にわたって蓄積されたものを除去する必要があるため、6～12か月以内に完全寛解が見られることがあります。当初は、この疾患の治療に高用量が使用されていましたが、肝毒性のため現在は推奨されていません。[ 34 ] [ 35 ]最後に、PCTとC型肝炎の間には強い関連性があるため、C型肝炎（存在する場合）の治療は、PCTの効果的な治療に不可欠です。 クロロキン、ヒドロキシクロロキン、および瀉血が、通常、管理戦略で使用されます。[ 36 ]
PCTの有病率は1万人に1人と推定されている。[ 37 ]ポルフィリン症皮膚遅発症の症例の約80%は散発性であると推定されている。この疾患を持つ多くの人は症状を経験しないため、正確な頻度は不明である。また、症状を経験する人は、特発性光線皮膚炎や季節性アレルギーから蕁麻疹まで、さまざまな疾患と誤診されることが多い。