赤血球系プロトポルフィリン症

赤血球系プロトポルフィリン症
その他の名前	EPP [1]
EPPの慢性皮膚病変
専門	内分泌学、皮膚科学
リスク要因	痛みと刺激

骨髄性プロトポルフィリン症（EPPとも呼ばれる）はポルフィリン症の一種で、重症度は様々で、非常に痛みを伴うことがあります。この病気は、フェロキラターゼという酵素の欠乏により起こり、赤血球、血漿、皮膚、肝臓中のプロトポルフィリン濃度が異常に高くなります。^[2]重症度は個人によって大きく異なります。

臨床的に類似した形態のポルフィリン症であるX連鎖優性プロトポルフィリン症が2008年に特定されました。^[3]

EPP は通常、小児期に発症し、最も一般的な症状は皮膚の急性光線過敏症です。日光にさらされた部位に影響を及ぼし、治りにくい傾向があります。数分の日光曝露で、掻痒、紅斑、腫れ、痛みが誘発されます。^[4]より長時間の曝露は、第 2 度熱傷を引き起こす可能性があります。繰り返し曝露すると、患者は皮膚の苔癬化、色素減少、色素過剰、瘢痕化を呈することがあります。^{[5] [6]}

EPP は通常、小児期に初めて発症し、顔、腕、手、足の上部表面、および脚の露出面に最もよく発症します。EPP がそれほど重症でない場合、ほとんどの患者は、性的発達と維持中に男性ホルモンと女性ホルモンのレベルが上昇する思春期の始まりとともに症状が現れます。より重症の EPP は、幼児期に発症することがあります。患者がガラスの後ろにいても、EPP は日光にさらされることで誘発されることがあります。完全防護マスクを着用した状態でのアーク溶接からの紫外線放射でさえ、EPP を誘発することが知られています。EPP は 3 歳から 6 歳の間に発症することもあります。^{[引用が必要]}

長時間日光にさらされると、手、顔、足に浮腫が生じ、まれに水疱や点状出血を伴うことがあります。時間の経過とともに皮膚が厚くなることもあります。^[要出典]

EPP患者は胆石を発症するリスクも高くなります。^[7]ある研究では、EPP患者はビタミンD欠乏症に苦しんでいると指摘されています。^[8]

プロトポルフィリンはEPP患者の5～20%の肝臓に毒性レベルまで蓄積し、肝不全を引き起こします。EPPに関連する肝胆道疾患の範囲は広く、胆石症、軽度肝実質疾患、進行性肝細胞疾患、末期肝疾患などが含まれます。^[5]

肝不全の診断マーカーがないため、どの患者が肝不全になるかを予測することは難しく、肝不全のメカニズムは十分に解明されていない。ヨーロッパで行われた後ろ向き研究では、1983年から2008年の間に肝移植を受けた31人のEPP患者が特定され、手術用光フィルターで保護されていなかった患者の25％に光毒性反応が見られた。同じ研究では、移植臓器の69％に病気の再発が見られた。1987年から2009年の間に、英国ではEPPの肝移植が5件確認されている。現在までに肝不全を管理する効果的な治療法が特定されていないEPP患者には、頻繁な肝臓検査が推奨される。^[9]

EPP光線過敏症の症状は、一部の女性患者では妊娠中や月経中に軽減すると報告されているが、この現象は一貫しておらず、そのメカニズムは解明されていない。^{[10]このことから、この疾患の病理は}性ホルモンによって部分的に媒介されている可能性があるという証拠が得られる。

EPP のほとんどの症例は先天性代謝異常の結果である^[2]が、一部の患者では代謝異常が後天性である可能性がある。^[11]症例の大部分では、染色体 18 の長腕にあるフェロキラターゼをコードする遺伝子の変異が見られる。フェロキラターゼ (FECH) は、プロトポルフィリン IX環への第一鉄の挿入を触媒し、ヘムを形成する。EPP は劣性遺伝と優性遺伝の両方のパターンを示し、不完全浸透を伴う高度な対立遺伝子異質性を示す。ヘテロ接合体のほとんどは無症状である。FECH 活性が正常値の 30% 未満でない限り症状は現れないが、大多数の患者ではそのような低レベルは見られない。^[12]

ヘムを合成する細胞は、主に骨髄の赤芽球/網状赤血球（80%）と肝細胞（20%）である。FECHが欠乏すると、プロトポルフィリンの放出が増加し、血漿中のアルブミンに結合して肝臓で抽出される。通常、肝細胞中のプロトポルフィリンのほとんどは胆汁中に分泌され、残りはヘムに変換される。胆汁中​​のプロトポルフィリンの一部は、腸肝循環の結果として肝臓に戻り、腸内の残りのプロトポルフィリンは糞便中に排泄される。プロトポルフィリンは不溶性であるため、腎排泄には利用できない。EPPでは、プロトポルフィリンからヘムへの生体内変換が正常範囲を超え、肝細胞にプロトポルフィリンが蓄積する。^[13]

FECH欠損症は、赤血球、血漿、皮膚、肝臓中のプロトポルフィリン濃度の上昇と関連しているため、皮膚中のプロトポルフィリンの保持は急性光線過敏症を引き起こしやすい。血液が真皮血管を循環する際、血漿および赤血球中のプロトポルフィリンによる紫外線および可視光線の吸収（感度のピークは400  nm、より弱いピークは500～625 nm ^[14]）の結果として、フリーラジカルが形成され、赤血球が不安定になり、皮膚の損傷が誘発される。^[5]

プロトポルフィリンの肝胆道排泄量が大幅に増加すると、胆汁うっ滞現象と酸化ストレスの両方によって肝臓にダメージを与える可能性があり^[13]、重症度の異なる肝胆道疾患を引き起こしやすくなります。^{[15] [16]}

EPPは一般的に皮膚の急性光線過敏症の存在によって疑われ、634 nmの血漿蛍光ピークの検出によって確認できます。また、糞便中のプロトポルフィリンレベルの上昇や赤血球中の遊離プロトポルフィリンの過剰の証明を見つけることも有用です。^[17]

特定の家族メンバーにおける 1 つの対立遺伝子のFECH変異またはアミノレブリン酸合成酵素 2 機能獲得型変異 のスクリーニングは、特に遺伝カウンセリングにおいて有用である可能性があります。

肝生検では、肝細胞内のプロトポルフィリン沈着物の存在によってEPPの肝疾患が確認され、これは胆管と門脈マクロファージ内の茶色の色素として観察される。肉眼的に、肝硬変の肝臓はプロトポルフィリン沈着物のために黒色を呈することがある。偏光を使用すると、複屈折結晶性色素沈着物の特徴的なマルタ十字形が見つかる。ウッドランプ下での肝臓組織の検査では、プロトポルフィリンによる赤色蛍光が明らかになる。肝生検は肝疾患の予後を推定するのに役立たない。^[15]

この障害に治療法はありませんが、通常は日中の太陽や人工照明への露出を制限することで症状を管理できます。人工照明の大半は問題となる波長の光を発しますが、最も問題となるのは蛍光灯です。 色温度は、どの光が最も有害であるかを示す良い指標になります。色温度が高いほど、より多くの紫色光 (380～450 nm) が発せられるからです。白熱灯や LED 照明は、ソフトホワイト範囲 (2700～3000 K) で、最も問題が少ない光を生み出します。さらに、ワット数の低い電球を選択すると、全体的な光の出力を減らすことができます。

光過敏症は可視スペクトルの光によって引き起こされるため、ほとんどの日焼け止めはほとんど役に立ちません（290〜400 nmの間で均一な保護を提供し、700 nmまである程度の保護を提供する非ナノ酸化亜鉛を除く^[18]）。 日焼け防止衣類も非常に役立ちますが、UPF値の付いた衣類はUV保護（400 nmまで）に基づいて評価されており、可視スペクトルからの保護に基づいて評価されているわけではありません。一部の日焼け防止衣類メーカーは、CoolibarのZnO Suntectラインなど、生地に酸化亜鉛を使用しており、可視光からの保護を提供します。^[19]

450 nm までの紫外線と可視光線を遮断するウィンドウフィルムを患者の自動車や自宅の窓に貼ると、症状を緩和することができます。

ブルーブロックスクリーンプロテクターは、テレビ、携帯電話、タブレット、コンピューターの画面によって引き起こされる症状を軽減するのに役立ちます。

EPP は、ポルフィリン症の中で最も軽症の疾患の 1 つと考えられています。肝不全が起こらない限り、生命を脅かす病気ではありません。

オーストラリアに拠点を置くクリヌベル・ファーマシューティカルズ社が開発したアファメラノチドは、2014年12月に欧州で、2019年10月に米国で成人のEPPにおける光毒性の治療または予防を適応として承認されました。^{[20] [21]}

EPP 患者には 適応外で使用される薬剤がいくつかあります。

• ウルソデオキシコール酸は、プロトポルフィリンの胆汁分泌を促進するために投与される胆汁酸である。EPPにおけるその使用の結果は議論の余地がある。しかし、胆汁の組成を変え、疎水性胆汁酸の細胞毒性効果から肝細胞を保護し、いくつかの異なるメカニズムによって胆汁分泌を刺激することが知られている。 ^{[22] [23]}
• ヘマチンは骨髄中の過剰なプロトポルフィリン産生を減らすようである。肝移植後に危機を呈したEPP患者にヘマチン（3～4mg/kg iv）が投与されている。^[24]
• 血漿交換療法も血漿中のプロトポルフィリン濃度を低下させる可能性があるが、急性発作の治療におけるその使用については議論がある。^[25]
• コレスチラミンは経口投与される樹脂で、腸内のプロトポルフィリンに結合して腸肝循環を遮断することでプロトポルフィリンの循環レベルを低下させます。通常は他の治療法と組み合わせて使用​​されます。^[26]
• 活性炭はコレスチラミンと同様に腸内でプロトポルフィリンに結合し、その吸収を阻害します。安価で入手しやすいです。循環プロトポルフィリン濃度を低下させる効果があるようです。^[27]

EEP の治療には、 骨髄移植、肝移植、アセチルシステイン、体外アルブミン透析、非経口鉄剤、赤血球輸血などの代替治療計画があります。

市販薬の中には役立つものもあります:

• プロフェリンは、ヘマチンと同様の作用を持つ可能性のある経口ヘムサプリメントです。
• B. subtilis（グラム陽性土壌プロバイオティクス）はフェロキラターゼを産生し、 ^[28]腸内のプロトポルフィリンの一部をヘムに変換できる可能性がある。
• ベータカロチンですが、カロチン治療に関する最近のメタ分析ではその有効性が疑問視されています。^[29]

ビトペルティンは2022年からオーストラリアで試験が行われており、参加者が悪影響を受けることなくより長い時間日光を浴びることができるという一定の成果が得られている。^[30]

骨髄性プロトポルフィリン症の症状は低温で一時的に抑えられるが、患者はこの方法が痛みや不快感を長引かせたり、悪化させたりすることさえあると感じている。しかし、温水に浸してすぐに乾かす、または温かい乾いた湿布など、患部への血流を増やす家庭療法は、痛みの緩和率を高める可能性がある。これは、血流が減少した部位が長期間プロトポルフィリンの蓄積にさらされる可能性があるため、手、前腕、顔に特に効果的であることが指摘されている。^[31]

症例報告によると、EPPは世界中で蔓延しています。有病率は75,000人に1人から200,000人に1人と推定されています^[32]が、EPPの有病率は、疾患の理解が深まり診断が改善されたことにより増加している可能性があることが指摘されています。^[33]世界中で推定5,000～10,000人がEPPを患っています。^{[医学的引用が必要]} EPPは、小児の最も一般的なポルフィリン症と考えられています。^[34]スウェーデンでの有病率は1:180,000と発表されています。^[35]

^{赤血球系プロトポルフィリン症は1953年にコセノウとトレイブス[36]}によって初めて記述され、1960年にロンドンのセントジョンズ皮膚科学研究所のマグナスらによって完成されました^{[37] 。}

• 色素性乾皮症
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