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| 臨床データ | |
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| 商号 | クリクシバン |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a696028 |
| ライセンスデータ | |
投与経路 | オーラル |
| ATCコード |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 約65% |
| タンパク質結合 | 60% |
| 代謝 | 肝臓（ CYP3A4経由） |
| 消失半減期 | 1.8 ± 0.4 時間 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| NIAID 化学データベース |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ３６Ｈ４７Ｎ５Ｏ４ |
| モル質量 | 613.803 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
インジナビル（IDV、商品名クリクシバン、メルク社製）は、HIV/AIDSの治療に用いられる高活性抗レトロウイルス療法の成分として用いられるプロテアーゼ阻害剤である。他の抗ウイルス薬と組み合わせて経口投与される可溶性の白色粉末である。この薬はプロテアーゼが正常に機能するのを妨げる。その結果、HIVウイルスは増殖できず、ウイルス量が低下する。市販されているインジナビルは無水インジナビルであり、これはヒドロキシエチレン骨格にアミンが追加されたインジナビルである。これにより溶解性と経口バイオアベイラビリティが向上し、摂取が容易になる。これはHIVウイルスのプロテアーゼを阻害する目的で合成された。[1]
現在、副作用があるため、HIV/AIDS治療薬としての使用は推奨されていません。さらに、開発から使用に至るまで、多くの理由で議論の的となっています。
1991年に特許を取得し、1996年に医療用として承認されました。[2]
医療用途
インジナビルはHIV/エイズを治すことはできませんが、病気の進行を遅らせることで人の寿命を数年延ばすことができます。広く使用され、メルク社が製造しているタイプは、インジナビル硫酸塩です。錠剤は硫酸塩から作られ、100、200、333、400 mgのインジナビルの用量で販売されています。通常、HIVウイルスの3剤併用療法の3つの薬のうちの1つとして使用されます。[1]
市販のカプセルは15～30℃で保管してください。湿気から守るために密閉容器に入れてください。そのため、錠剤はメーカー提供のボトルに入れたまま保管し、乾燥剤を取り出さないことが推奨されています。[1]
インジナビルは投与後すぐに効き目がなくなる。ブーストされていないインジナビルは、HIVが他のプロテアーゼ阻害剤への耐性を含む薬剤耐性変異を形成するのを阻止するために、8時間ごとに400mgという非常に正確な投与量を必要とする。ブーストされたインジナビルは、1日2回、400mgのインジナビルカプセル2個と100mgのリトナビルカプセル1～2個を必要とする。どちらの場合も、食後1～2時間後に多量の水とともに服用する必要がある。服用時には、1日1.5リットル以上の水を飲むことが推奨される。インジナビルは溶解度が低く結晶化する可能性があるため、服用者は水分摂取量を大幅に増やす必要がある。ブーストされていないインジナビル治療と同時に食べられる食品には制限がある。さらに、錠剤の負担と腎臓結石のリスクのため、米国では初期治療に使用することは推奨されなくなった。[4]
ウイルス耐性
AZTで過去に起こった出来事から、インディナビルに過度の期待を抱くことに懐疑的な人が多かった。ウイルスがプロテアーゼ阻害剤に抵抗できる細胞を持つように進化するため、この薬に対するウイルス耐性は薬を無効にしてしまう。これをできるだけ避けるためには、使用者が指定された時間に正確な量の薬を一貫して服用することが重要である。このウイルス耐性への恐怖から、多くの使用者がこの薬に対して警戒心を抱くようになった。[5]
副作用
インディナビルの最も一般的な副作用は次のとおりです。
- 胃腸障害（腹痛、下痢、吐き気、嘔吐）[4]
- 全身倦怠感および疲労感[4]
- 腎結石症/尿路結石症（腎臓結石の形成）は、腎不全などのより重篤な状態につながることがあります。
- 高脂血症（コレステロールやトリグリセリドの上昇）や高血糖などの代謝異常
- 体型の変化（脂肪異栄養症）、俗に「クリックス腹」と呼ばれる[6]
- ビリルビン値の上昇[ 7]により皮膚や白目の部分が黄色くなる[8]
- 尿中の亜酸化窒素の生成を抑制し、一酸化窒素の生成も抑制する可能性があります。
- 腎異常、無菌性白血球尿、クレアチニンクリアランスの低下[9]。
- 健康なHIV陰性男性の内皮機能を障害し、動脈硬化性疾患を加速させる可能性がある。[10]
化学的性質
インジナビルは白色の結晶性粉末です。水とメタノールに非常に溶けやすいです。各カプセルには無水乳糖とステアリン酸マグネシウムに加えて硫酸塩が含まれています。カプセルの殻はゼラチンと二酸化チタンでできています。その融点または分解温度は 150 ～ 153 °C で、この温度で窒素酸化物や硫黄酸化物などの有毒な蒸気を放出し始めます。
[4]
薬剤はプロテアーゼの内側に入り込み、プロテアーゼが正常に機能するのを阻害します。その結果、gag および gag-pol 遺伝子のポリペプチド産物から生じる構造タンパク質は形成されません。これらの構造タンパク質は、新しい HIV ウイルス粒子の合成に必要です。最終的には、増殖がないためウイルス量は減少します。[1]
歴史
開発の正式な開始は、1986年12月、メルク社の社長エドワード・スコルニックが包括的なエイズ研究プログラムを開始すると発表したことから始まりました。同社はペンシルベニア州ウェストポイントにエイズ研究専用の研究所を設立し、エミリオ・エミニ氏を研究所長に任命しました。[11]数か月後の1987年1月、エミリオ・エミニ氏、ジョエル・ハフ氏、アーヴィング・シーガル氏からなる研究チームが、プロテアーゼ酵素レニンに関する以前の研究を基にプロジェクトを立ち上げ、研究を開始しました。[5]彼らは、プロテアーゼ阻害剤とウイルスの関係についての研究開発のプロセスを開始した人々でした。1年以上後の1988年7月、ナンシー・コール氏、エミリオ・エミニ氏らが、プロテアーゼを阻害するというアイデアについて、米国科学アカデミー紀要に発表しました。[11] 1989年2月、マヌエラ・ナビア、ポーラ・フィッツジェラルドらは、HIVのプロテアーゼ酵素の3次元構造を示す論文を発表しました。[5]他の研究者は、この研究が阻害剤の開発の将来の軌道を決定するのに役立ったと主張しています。多くの研究の後、1990年3月、ライダーの研究者はL-689、502化合物の一部を合成する特許を取得しました。これらは既存の阻害剤に似ていましたが、毒性のために安全性評価に合格しませんでした。[11]
メルク社は、自社の薬の研究が最終的に市場に出る方向に向かっていることを見て、1991 年 3 月に、薬の開発作業を支援するエイズ活動家で構成される地域諮問委員会を設立することを決定しました。[引用が必要]その後、メルク社は、薬の価格設定と流通を気に入らない地域住民からの激しい反発に直面しました。[引用が必要]
1992年1月、研究者らは硫酸インディナビル（クリクシバン）を合成し、化合物番号L-735,524が割り当てられた。研究者らは数ヶ月後にL-735,524の動物実験を開始し、動物に対して安全であることを確認した。その結果、同社は同年9月に人体実験を開始しても安全であると決定した。[11]ブルース・D・ドーシー、ジェームズ・P・グアレ、ジョセフ・P・ヴァッカ、M・キャサリン・ホロウェイ、ランドール・W・ハンゲートは、クリクシバンの知的財産権者からその年の発明家に選ばれた。[12] [13]
食品医薬品局( FDA ) は 1996 年 3 月にインディナビルを承認し、8 番目に承認された抗レトロウイルス薬となった。FDA は 3 月 1 日にインディナビルを承認し、その後、同社が FDA に薬を申請してからわずか 42 日で承認した。この迅速な承認の大きな理由は、メルクが委員会に研究 035 の結果を提示したことである (下記参照)。迅速な承認が行われたという事実は、治療行動グループなどのグループとトラブルに発展した。彼らは、迅速な薬の承認は HIV/AIDS 感染者にとって有益ではないと考えていた。[5]
それ以来、デュアルNRTIと併用されるインディナビルは、HIV/AIDS治療の新たな基準を確立しました。プロテアーゼ阻害剤は、AIDSの性質を不治の病から、ある程度管理可能なものへと変えました。これにより、平均余命が大幅に延び、ウイルスによる免疫力の低下が原因で起こる感染症の顕著な症状が減少しました。現在、インディナビルは、服用がより便利で、ウイルス耐性を促進する可能性が低く、毒性が低い、ダルナビルやアタザナビルなどの新しい薬に置き換えられつつあります。[5]
臨床試験
1996年1月、メルク社はヒト試験のデータに基づき、インディナビルが臨床的に有効な薬剤であることを証明しました。同社は、インディナビルを他の2つの抗HIV薬と併用すると、HIVウイルス量を大幅に減らすことができることを証明しました。[5]
研究035
この研究の目的は、異なる抗ウイルス治療の異なる効果を明らかにすることであった。97人の患者が、インディナビル単独療法、AZTとラミブジン、または3剤すべての3つのグループのいずれかに無作為に割り当てられた。適格患者は、AZTを少なくとも6か月間投与され、CD4細胞数が50〜400、ウイルス量が少なくとも200,000コピー/ mLであり、プロテアーゼ阻害剤またはラミブジンによる抗レトロウイルス療法を受けたことがない患者であった。[14]
研究の結果、最も効果的な治療は3剤併用療法であることが示された。24週間の治療後、3剤併用療法を受けた28人の患者のうち24人のウイルス量は500コピー/ml未満に抑えられた。インディナビル単独療法を受けた28人のうち12人が500コピー/mlに達し、AZTとラミブジン併用群の30人の患者のうち誰も500コピーを下回らなかった。[14]
ACTG320
この研究では、さまざまな治療法の臨床的有効性を検討しました。患者は、試験前にCD4細胞数が200未満で、AZT療法を少なくとも3か月受けている必要がありました。CD4細胞数が平均87で、ウイルス量が平均100,000コピー/mlの1156人の患者が、AZTとラミブジン、またはAZTとラミブジンとインジナビルの2つのグループのいずれかにランダムに割り当てられました。研究035と同様に、患者は以前にプロテアーゼ阻害剤治療を受けていたか、ラミブジンを1週間以上服用していた場合は、研究に参加できませんでした。研究のエンドポイントは、死亡または日和見感染症の発症でした。[15]
38週間後、3剤群では6%が死亡し、2剤群では11%が死亡した。3剤群の患者ではCD4細胞数が多く、ウイルス量が少なかったことから、3剤治療は2剤治療よりも効果的であることが証明された。[15]
論争
供給
メルク社には、感染者全員に配布するのに十分な量の薬を準備する時間がなかった。65万人から90万人がウイルスに感染したが、メルク社が供給できたのは約2万5000人から3万人分だけだった。さらに、薬は継続的に服用しなければ危険にさらされるため、メルク社は薬を服用するユーザーの補充を考慮しなければならない。この供給量の制限により、多くの活動家が、販売量が限られていることに憤慨した。[16]
分布
供給量が限られていたため、メルク社はインディナビルを1つの製薬小売会社にのみ送る単一販売業者制度を採用することにした。同社はインディナビルをシュタットタルンダー薬局に販売し、退役軍人局の病院といくつかの管理医療組織に限られた量を販売した。これにより価格が上昇し、命を救う可能性のあるこの薬を入手できる人の数が制限された。[17]
価格
インディナビルの1日あたりの価格は約12ドルで、これはインビラーゼより24％安く、ノルビルより33％安い。[16]同社は医薬品の販売に単一の販売業者システムを使用していたため、販売した薬局によって小売価格が37％値上げされた。この高額な価格に対して、メルク社は、この薬の研究開発には多額の費用がかかり、通常の販売業者システムで販売するには供給が足りないと述べた。活動家たちは、この価格によって人々がこの薬にアクセスしにくくなるとして抗議した。[17]
参考文献
- ^ abcd "インディナビル". PubChem . 米国国立医学図書館. 2018年10月22日閲覧。
- ^ Fischer J、Ganellin CR (2006)。アナログベースの創薬。John Wiley & Sons。p. 509。ISBN 9783527607495。
- ^ Liu F、Boross PI、Wang YF、Tozser J、Louis JM、Harrison RW、他 (2005 年 12 月)。「薬剤耐性変異 L24I、I50V、および G73S を持つ HIV-1 プロテアーゼの高解像度結晶構造における運動、安定性、および構造変化」。Journal of Molecular Biology。354 ( 4 ) : 789–800。doi :10.1016/j.jmb.2005.09.095。PMC 1403828。PMID 16277992。
- ^ abcd 「クリクシバン（硫酸インディナビル）：副作用、相互作用、警告、投与量および使用法」RxList 。 2018年11月8日閲覧。
- ^ abcdef Cohen J (1996 年 6 月). 「プロテアーゼ阻害剤: 2 つの企業の物語」. Science . 272 (5270): 1882–1883. Bibcode :1996Sci...272.1882C. doi :10.1126/science.272.5270.1882. PMID 8658156. S2CID 84869965.
- ^ Capaldini L (1997 年 8 月)。「プロテアーゼ阻害剤の代謝副作用: コレステロール、トリグリセリド、血糖値、および「クリックス腹」」Lisa Capaldini 医学博士へのインタビュー、John S. James によるインタビュー。AIDS Treatment News (277): 1–4。PMID 11364559 。
- ^ 「インディナビル」livertox.nih.gov . 2012. PMID 31643176. 2018年10月21日閲覧。
- ^ MacGill M (2018年7月24日). 「高ビリルビン値：意味、症状、検査」. Medical News Today . 2018年10月21日閲覧。
- ^ Eira M、Araujo M、Seguro AC (2006 年 8 月)。「インディナビル治療を受けた患者における尿中 NO3 排泄と腎不全」。ブラジル医学 生物学研究誌 = Revista Brasileira de Pesquisas Medicas e Biologicas。39 (8): 1065–1070。doi : 10.1590/s0100-879x2006000800009。PMID 16906281。
- ^ Shankar SS、Dubé MP、Gorski JC、Klaunig JE、Steinberg HO (2005 年 11 月)。「インディナビルは健康な HIV 陰性男性の内皮機能を低下させる」。American Heart Journal。150 ( 5): 933.e1–933.e7。doi :10.1016/ j.ahj.2005.06.005。PMID 16290967 。
- ^ abcd 「クリクシバンの歴史と発見および開発」quod.lib.umich.edu 1996年。 2018年10月24日閲覧。
- ^ Elser C (1997 年 4 月 27 日)。「Merck 社の科学者、抗 HIV 薬の開発で粘り強さが報われることを発見」The Morning Call。
- ^ Chartrand S (1997 年 4 月 21 日)。「特許 - フォレスト・ガンプより優れている。例えば、1940 年代後半のエベッツ・フィールドで撮影された画像を挿入してもらいましょう - エイズ研究者が名誉を受ける」ニューヨーク・タイムズ。
- ^ ab Gulick RM、Mellors JW、Havlir D、Eron JJ、Gonzalez C、McMahon D、他 (1997 年 9 月)。「ヒト免疫不全ウイルス感染および抗レトロウイルス療法歴のある成人に対するインディナビル、ジドブジン、ラミブジンによる治療」。The New England Journal of Medicine。337 (11): 734–739。doi : 10.1056 /nejm199709113371102。PMID 9287228。
- ^ ab Hammer SM、Squires KE、Hughes MD、Grimes JM、Demeter LM、Currier JS、他 (1997 年 9 月)。「ヒト免疫不全ウイルス感染者で CD4 細胞数が 200/立方ミリメートル以下の患者を対象に、2 種類のヌクレオシド類似体とインジナビルの併用を比較した対照試験。AIDS 臨床試験グループ 320 研究チーム」。The New England Journal of Medicine。337 ( 11) : 725–733。doi : 10.1056 /nejm199709113371101。PMID 9287227。S2CID 24043435 。
- ^ ab Tanouye E、Waldholz M (1996年5月7日)。「メルク社、エイズ治療薬のマーケティングで物議を醸す」ウォール・ストリート・ジャーナル。2018年11月8日閲覧。
- ^ ab Hilts PJ (1996年3月15日). 「記録的なスピードでFDAが新しいエイズ治療薬を承認」ニューヨークタイムズ. 2018年10月24日閲覧。
