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ヘモグロビン（ヘモグロビン、[ a ] HbまたはHgb）は、赤血球内で酸素の輸送を促進する鉄を含むタンパク質です。ほとんどすべての脊椎動物はヘモグロビンを含みますが、唯一の例外はチャンニクティス科の魚類です。[ 4 ]血液中のヘモグロビンは、呼吸器官（肺または鰓）から体の他の組織に酸素を運び、そこで酸素を放出して動物の代謝を動かす好気呼吸を可能にします。健康な人間は、血液100mLあたり12 ～20グラムのヘモグロビンを持っています。ヘモグロビンは、金属タンパク質、色素タンパク質、およびグロブリンです。
哺乳類では、ヘモグロビンは赤血球の乾燥重量（水を除く）の約96%、総重量（水を含む）の約35%を占めています。[ 5 ] ヘモグロビンは1グラムあたり1.34 mLのO2を結合する酸素結合能を持ち、[ 6 ]血漿中の溶存酸素量と比較して総血液酸素容量を70倍に増加させます。[ 7 ]哺乳類のヘモグロビン分子は最大4つの酸素分子を結合して輸送することができます。[ 8 ]
ヘモグロビンは他のガスも輸送します。体内の呼吸による二酸化炭素の一部（全体の約20～25％）[ 9 ]をカルバミノヘモグロビンとして運び去ります。カルバミノヘモグロビンでは、CO2がヘムタンパク質に結合しています。この分子はまた、重要な調節分子である一酸化窒素をグロビンタンパク質のチオール基に結合させて運び、酸素と同時に放出します。[ 10 ]
ヘモグロビンは、黒質のA9ドーパミン作動性ニューロン、マクロファージ、肺胞細胞、肺、網膜色素上皮、肝細胞、腎臓のメサンギウム細胞、子宮内膜細胞、子宮頸部細胞、膣上皮細胞など、他の細胞にも存在します。 [ 11 ]これらの組織では、ヘモグロビンは抗酸化物質として不要な酸素を吸収し、鉄代謝を調節します。[ 12 ]血液中の過剰なグルコースはヘモグロビンに結合し、ヘモグロビンA1cのレベルを上昇させる可能性があります。[ 13 ]
ヘモグロビンおよびヘモグロビン様分子は、多くの無脊椎動物、菌類、植物にも見られます。[ 14 ]これらの生物では、ヘモグロビンは酸素を運搬したり、二酸化炭素、一酸化窒素、硫化水素、硫化物などの他の小さな分子やイオンを輸送および調節したりすることがあります。レグヘモグロビンと呼ばれる変異体は、マメ科植物の窒素固定根粒などの嫌気性システムから酸素を奪い取り、酸素中毒を防ぐ役割を果たします。
貧血の一種であるヘモグロビン血症は、血管内溶血によって引き起こされる疾患であり、赤血球からヘモグロビンが血漿中に漏れ出すことで発症する。
血液が酸素を運ぶことは少なくとも1794年から知られていたが、[ 16 ] [ 17 ]ヘモグロビンの酸素運搬特性は1840年にヒューネフェルトによって記述された。[ 18 ] 1851年、ドイツの生理学者オットー・フンケは、純水、アルコール、エーテルなどの溶媒で赤血球を段階的に希釈し、得られたタンパク質溶液から溶媒をゆっくりと蒸発させることでヘモグロビン結晶を成長させる一連の論文を発表した。[ 19 ] [ 20 ]ヘモグロビンの可逆的な酸素化は数年後にフェリックス・ホッペ＝ザイラーによって記述された。[ 21 ]
1825年、ヨハン・フリードリヒ・エンゲルハルトは、数種のヘモグロビンにおいて鉄とタンパク質の比率が同一であることを発見した。[ 22 ] [ 23 ]鉄の既知の原子量から、彼はヘモグロビンの分子量をn ×16000（nはヘモグロビン分子あたりの鉄原子数で、現在では4であることがわかっている）と計算し、これはタンパク質の分子量の最初の決定となった。この「性急な結論」は、分子がこれほど大きいとは信じられなかった同僚から嘲笑された。しかし、ギルバート・スミソン・アデアは1925年にヘモグロビン溶液の浸透圧を測定することでエンゲルハルトの結果を確認した。[ 24 ]
X線結晶学の発展により、タンパク質の構造を解明することが可能になった。[ 25 ] 1959年、マックス・ペルーツはヘモグロビンの分子構造を決定した。[ 26 ] [ 27 ]この研究により、彼は球状タンパク質ミオグロビンの配列を決定したジョン・ケンドリューと1962年のノーベル化学賞を共同受賞した。[ 25 ] [ 28 ]
血液中のヘモグロビンの役割は、フランスの生理学者クロード・ベルナールによって解明された。
ヘモグロビン（またはヘモグロビン）という名前は、ヘム（またはヘム）とグロビンという言葉に由来しており、ヘモグロビンの各サブユニットがヘム基が埋め込まれた球状タンパク質であることを反映しています。各ヘム基には1つの鉄原子が含まれており、イオン誘起双極子力によって1つの酸素分子と結合することができます。哺乳類で最も一般的なタイプのヘモグロビンは、このようなサブユニットを4つ含んでいます。[ 29 ]
ヘモグロビンは、タンパク質サブユニット（グロビン分子）から構成されており、これらのサブユニットはポリペプチドと呼ばれる、特定のアミノ酸が長く折り畳まれた鎖状構造をしており、タンパク質の化学的性質と機能を決定します。あらゆるポリペプチドのアミノ酸配列は、対応する遺伝子と呼ばれるDNA断片から翻訳されます。
ヘモグロビン遺伝子は複数存在する。ヒトでは、ヘモグロビンA（成人のヘモグロビンの主要形態）は、HBA1、HBA2、およびHBB遺伝子によってコードされている。[ 30 ]アルファ1サブユニットとアルファ2サブユニットは、それぞれ染色体16上の近接したHBA1遺伝子とHBA2遺伝子によってコードされ、ベータサブユニットは染色体11上のHBB遺伝子によってコードされる。グロビンサブユニットのアミノ酸配列は通常、種によって異なり、進化距離が離れるにつれてその違いは大きくなる。例えば、ヒト、ボノボ、チンパンジーで最も一般的なヘモグロビン配列は完全に同一であり、アルファおよびベータグロビンタンパク質鎖は全く同じである。[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]ヒトとゴリラのヘモグロビンは、アルファ鎖とベータ鎖の両方で1つのアミノ酸が異なり、これらの違いは近縁でない種の間で大きくなる。
ヘモグロビン遺伝子の変異は、単一の種内でヘモグロビンの変異体を生み出す可能性があるが、通常、各生物種では1つの配列が「最も一般的」である。 [ 34 ] [ 35 ]これらの変異の多くは病気を引き起こさないが、一部はヘモグロビン症と呼ばれる遺伝性疾患群を引き起こす。最もよく知られているヘモグロビン症は鎌状赤血球症であり、これは分子レベルでメカニズムが理解された最初のヒト疾患である。サラセミアと呼ばれるほぼ別の疾患群は、グロビン遺伝子調節の問題や変異により、正常ヘモグロビン、場合によっては異常ヘモグロビンの産生不足を伴う。これらの疾患はすべて貧血を引き起こす。[ 36 ]
グロビンタンパク質、ひいてはその遺伝子は、古代の進化起源を持つ。植物にもレグヘモグロビンと呼ばれるグロビンの一種があり、ヘモグロビンと約15%の配列を共有している。このレベルの類似性は偶然によるものかもしれないが、両タンパク質の3次元構造は非常に似ているため、共通の起源を持つと一般的に考えられている。これは、両タイプの遺伝子におけるイントロンの位置の保存によって裏付けられている。[ 37 ]
ヘモグロビンの配列の変異は、他のタンパク質と同様に、適応的なものである可能性がある。例えば、ヘモグロビンは高地の薄い空気に対して様々な形で適応することが分かっている。高地では酸素分圧が低いため、海面付近の高い酸素分圧に比べて、ヘモグロビンへの酸素の結合が弱まる。
最近のハツカネズミの研究では、高地と低地の個体群の違いを説明できる4つの遺伝子の突然変異が発見されました。2つの品種の遺伝子は「ヘモグロビンの酸素運搬能力を制御する遺伝子を除いて、事実上同一である」ことがわかりました。「遺伝的な違いにより、高地のハツカネズミは酸素をより効率的に利用できるようになります。」[ 38 ]
科学者たちは、ミオグロビンとヘモグロビンが分離した出来事は、ヤツメウナギが顎を持つ脊椎動物から分岐した後に起こったという点で意見が一致している。[ 39 ]このミオグロビンとヘモグロビンの分離により、2つの分子の異なる機能が生じ、発達することが可能になった。ミオグロビンは酸素貯蔵に関係し、ヘモグロビンは酸素輸送を担っている。[ 40 ] α様およびβ様グロビン遺伝子は、タンパク質の個々のサブユニットをコードしている。[ 30 ]これらの遺伝子の祖先は、顎のない魚から派生した顎体共通祖先から、約4億5000万～5 億年前に別の重複イベントを経て生じた。[ 39 ]祖先再構築研究によると、αおよびβ遺伝子の重複前の祖先は、同一のグロビンサブユニットからなる二量体であり、重複後に四量体構造に組み立てられるように進化したと考えられている。[ 41 ] α 遺伝子と β 遺伝子の発達により、ヘモグロビンが複数の異なるサブユニットから構成される可能性が生まれ、この物理的構成はヘモグロビンの酸素輸送能力の中心となっています。複数のサブユニットを持つことで、ヘモグロビンは酸素を協調的に結合し、アロステリックに調節される能力も高まります。[ 40 ] [ 41 ]その後、α 遺伝子も重複イベントを起こし、HBA1遺伝子とHBA2遺伝子が形成されました。[ 42 ]これらのさらなる重複と分岐により、α 様および β 様グロビン遺伝子の多様な範囲が作られ、特定の形態が発達の異なる段階で出現するように調節されています。[ 40 ]
鳥類の独特な循環肺は、酸素分圧が低い場合でも酸素を効率的に利用することを促進する。これら 2 つの適応は互いに強化し合い、鳥類の驚くべき高地での能力を説明する。[ 43 ]これは特にアンデス山脈に生息するハチドリで発見された。ハチドリはすでに多くのエネルギーを消費し、そのため酸素需要が高いが、アンデスのハチドリは高地で繁栄することがわかっている。高地に生息する複数の種 ( Oreotrochilus、A. castelnaudii、C. violifer、P. gigas、およびA. viridicuada ) のヘモグロビン遺伝子の非同義変異により、このタンパク質は、ヒトの 2,3-BPG と同様の役割を果たす鳥類の分子であるイノシトールヘキサリン酸(IHP)に対する親和性が低下し、その結果、より低い分圧で酸素と結合する能力が生まれる。[ 44 ]
マンモスのヘモグロビンには、低温でも酸素を供給できるような変異があり、それによってマンモスは更新世に高緯度地域へ移動することが可能になった。[ 45 ]
ヘモグロビンの適応は人間にも及ぶ。標高4,000mに住む高酸素飽和遺伝子型を持つチベット人女性の間では、子孫の生存率が高い。[ 46 ]自然選択がこの遺伝子に作用する主な力であると思われる。なぜなら、ヘモグロビン酸素親和性が高い女性の子孫の死亡率は、ヘモグロビン酸素親和性が低い女性の子孫の死亡率と比較して著しく低いからである。正確な遺伝子型と、これが起こるメカニズムはまだ明らかになっていないが、選択はこれらの女性の低分圧下での酸素結合能力に作用しており、全体として重要な代謝プロセスをより良く維持することを可能にしている。
ヘモグロビン（Hb）は複雑な一連のステップで合成されます。ヘム部分は未熟な赤血球のミトコンドリアと細胞質で一連のステップで合成され、グロビンタンパク質部分は細胞質のリボソームで合成されます。 [ 47 ] Hbの産生は、骨髄で前赤芽球から網状赤血球への初期発生の間、細胞内で継続されます。この時点で、哺乳類の赤血球では核が失われますが、鳥類や他の多くの種では失われません。哺乳類では核が失われた後も、残存するリボソームRNAによってHbの合成が継続され、網状赤血球は血管に入ってすぐにRNAを失います（このヘモグロビン合成RNAが、網状赤血球の網目状の外観と名前の由来となっています）。[ 48 ]
ヘモグロビンは、多くの多サブユニット球状タンパク質に特徴的な四次構造を持っています。 [ 49 ]ヘモグロビンのアミノ酸のほとんどはαヘリックスを形成し、これらのヘリックスは短い非ヘリックスセグメントで連結されています。水素結合はこのタンパク質内部のヘリックス部分を安定化させ、分子内に引力を生じさせ、その結果、各ポリペプチド鎖が特定の形状に折り畳まれます。[ 50 ]ヘモグロビンの四次構造は、ほぼ正四面体配置の4つのサブユニットから生じます。[ 49 ]
ほとんどの脊椎動物では、ヘモグロビン分子は4つの球状タンパク質サブユニットの集合体です。各サブユニットは、非タンパク質補欠ヘム基と密接に結合したタンパク質鎖で構成されています。各タンパク質鎖は、グロビンフォールド配置で連結された一連のαヘリックス構造セグメントに配置されます。この配置は、ミオグロビンなどの他のヘム/グロビンタンパク質で使用されているフォールディングモチーフと同じであるため、このような名前が付けられています。[ 51 ] [ 52 ]このフォールディングパターンには、ヘム基を強く結合するポケットが含まれています。
ヘム基は、ポルフィリンと呼ばれる複素環に保持された鉄（Fe）イオンから構成されます。このポルフィリン環は、鉄イオンが中心に結合した状態で、 4つのピロール分子が環状に連結（メチン架橋）された構造をしています。 [ 53 ]酸素結合部位である鉄イオンは、環の中心にある4つの窒素原子と配位結合しており、これらの窒素原子はすべて同一平面上にあります。ヘムは、ポルフィリン環の下にあるF8ヒスチジン残基（近位ヒスチジンとも呼ばれる）のイミダゾール環のN原子を介して、球状タンパク質に強く（共有結合的に）結合しています。6番目の位置は、配位共有結合によって酸素を可逆的に結合することができ、[ 54 ] 6つの配位子からなる八面体グループを完成させます。酸素とのこの可逆的な結合が、ヘモグロビンが体内で酸素を輸送するのに非常に役立つ理由です。[ 55 ]酸素は「端が曲がった」形状で結合し、一方の酸素原子は鉄に結合し、もう一方の酸素原子は角度をつけて突き出ている。酸素が結合していないときは、非常に弱い結合の水分子がその場所を埋め、歪んだ八面体を形成する。
二酸化炭素はヘモグロビンによって運ばれるが、鉄結合部位をめぐって酸素と競合するのではなく、ヘム基に結合したタンパク質鎖のアミン基に結合する。
鉄イオンは二価鉄 Fe 2+または三価鉄 Fe 3+のいずれかの状態であるが、フェリヘモグロビン（メトヘモグロビン）（Fe 3+）は酸素と結合できない。[ 56 ]結合の際、酸素は一時的に可逆的に（Fe 2+）を（Fe 3+）に酸化し、同時に酸素は一時的にスーパーオキシドイオンに変化するため、鉄は酸素と結合するためには +2 の酸化状態にある必要がある。Fe 3+に関連するスーパーオキシドイオンがプロトン化されると、ヘモグロビン鉄は酸化されたままで酸素と結合できなくなる。このような場合、メトヘモグロビン還元酵素は鉄中心を還元することで最終的にメトヘモグロビンを再活性化することができる。
成人ヒトにおいて最も一般的なヘモグロビン型は、ヘモグロビンAと呼ばれる四量体（4つのサブユニットタンパク質を含む）であり、それぞれ141個と146個のアミノ酸残基からなる2つのαサブユニットと2つのβサブユニットが非共有結合で結合したものである。これはα2β2と表記される。サブユニットは構造的に類似しており、ほぼ同じ大きさである。各サブユニットの分子量は約16,000ダルトンであり[ 57 ]、四量体全体の分子量は約64,000ダルトン（64,458 g/mol）である[ 58 ] 。したがって、1 g/dL=0.1551 mmol/Lとなる。ヘモグロビンAは、ヘモグロビン分子の中で最も集中的に研究されているものである。
ヒトの乳児では、胎児ヘモグロビン分子は2つのα鎖と2つのγ鎖から構成されています。γ鎖は乳児の成長に伴って徐々にβ鎖に置き換わります。[ 59 ]
4つのポリペプチド鎖は、塩橋、水素結合、および疎水性効果によって互いに結合している。
一般的に、ヘモグロビンは酸素分子で飽和した状態（オキシヘモグロビン）と、酸素分子で不飽和な状態（デオキシヘモグロビン）に分けられる。[ 60 ]
オキシヘモグロビンは、生理的呼吸中に酸素が赤血球中のタンパク質ヘモグロビンのヘム成分に結合することによって形成されます。このプロセスは、肺胞に隣接する肺毛細血管で起こります。酸素はその後、血流に乗って細胞に運ばれ、そこで酸化的リン酸化のプロセスによってATPを生成する際の最終電子受容体として利用されます。しかし、血液pHの低下を打ち消すのには役立ちません。換気、つまり呼吸は、二酸化炭素を除去することによってこの状態を逆転させ、pHを上昇させる可能性があります。[ 61 ]
ヘモグロビンは、緊張型（T）と弛緩型（R）の2つの形態で存在します。組織レベルでの低pH、高CO2、高2,3BPGなどのさまざまな要因は、酸素親和性が低く、組織内で酸素を放出する緊張型を有利にします。逆に、高pH、低CO2 、または低2,3BPGは、酸素とよりよく結合できる弛緩型を有利にします。[ 62 ]システムの分圧もO2親和性に影響を与え、酸素分圧が高い場合（肺胞に存在するような場合）、弛緩型（高親和性、R）が有利になります。逆に、分圧が低い場合（呼吸組織に存在するような場合）、緊張型（低親和性、T）が有利になります。[ 63 ]さらに、酸素が鉄(II)ヘムに結合すると、鉄がポルフィリン環の平面に引き込まれ、わずかな立体配座の変化が生じます。この変化により、酸素はヘモグロビン内の残りの3つのヘム単位に結合しやすくなる（したがって、酸素結合は協同的である）。
従来、オキシヘモグロビン中の鉄は鉄(II)酸化状態にあると考えられてきた。しかし、酸素とヘム鉄の複合体は反磁性であるのに対し、酸素と高スピン鉄(II)は常磁性である。実験的証拠は、オキシヘモグロビン中のヘム鉄は鉄(III)酸化状態にあり、酸素はスーパーオキシドアニオン(O 2 •− )または共有結合電荷移動複合体として存在することを強く示唆している。[ 64 ]
脱酸素化ヘモグロビン（デオキシヘモグロビン）は、酸素が結合していないヘモグロビンの形態です。オキシヘモグロビンとデオキシヘモグロビンの吸収スペクトルは異なります。オキシヘモグロビンは、660 nmの波長での吸収がデオキシヘモグロビンよりも著しく低い一方、940 nm ではわずかに高い吸収を示します。この違いは、パルスオキシメーター と呼ばれる機器で患者の血液中の酸素量を測定する際に使用されます。この違いは、低酸素症時に組織が青紫色に変色するチアノーゼの症状にも関係しています。[ 65 ]
脱酸素化ヘモグロビンは常磁性体であり、磁場に弱く引きつけられます。[ 66 ] [ 67 ]一方、酸素化ヘモグロビンは反磁性体であり、磁場から弱く反発します。[ 67 ]
酸素が鉄錯体に結合すると、鉄原子はポルフィリン環の平面の中心に向かって移動します（動図を参照）。同時に、鉄のもう一方の極で相互作用しているヒスチジン残基のイミダゾール側鎖がポルフィリン環に向かって引っ張られます。この相互作用により、環の平面は四量体の外側に向かって横方向に押し出され、また、ヒスチジンを含むタンパク質らせんが鉄原子に近づくにつれて歪みが生じます。この歪みは四量体の残りの3つのモノマーに伝達され、他のヘム部位にも同様の立体構造変化を引き起こし、これらの部位への酸素の結合が容易になります。
酸素がヘモグロビンのモノマーの1つに結合すると、テトラマーの立体構造はT（緊張）状態からR（弛緩）状態に変化します。この変化により、残りの3つのモノマーのヘム基への酸素の結合が促進され、ヘモグロビン分子が酸素で飽和します。[ 68 ]
正常な成人ヘモグロビンの四量体構造では、酸素結合は協同的なプロセスである。ヘモグロビンの酸素結合親和性は、分子の酸素飽和度によって増加し、最初に結合した酸素分子が次の酸素分子の結合部位の形状に影響を与え、結合に有利な方向へと変化させる。この正の協同的結合は、前述のようにヘモグロビンタンパク質複合体の立体構造変化によって達成される。すなわち、ヘモグロビン中の1つのサブユニットタンパク質が酸素化されると、複合体全体の構造変化が起こり、他のサブユニットの酸素親和性が高まる。その結果、ヘモグロビンの酸素結合曲線は、非協同的結合に伴う通常の双曲線曲線とは異なり、シグモイド曲線、すなわちS字型となる。
ヘモグロビンに協同的に結合する酸素リガンドの他に、ヘモグロビンリガンドには、一酸化炭素（CO）などの競合阻害剤や、二酸化炭素（CO 2）や一酸化窒素（NO）などのアロステリックリガンドも含まれる。二酸化炭素はグロビンタンパク質のアミノ基に結合してカルバミノヘモグロビンを形成する。このメカニズムは、哺乳類における二酸化炭素輸送の約10%を占めると考えられている。一酸化窒素もヘモグロビンによって輸送される。一酸化窒素はグロビンタンパク質の特定のチオール基に結合してS-ニトロソチオールを形成し、ヘモグロビンがヘム部位から酸素を放出すると、遊離一酸化窒素とチオールに解離する。この一酸化窒素の末梢組織への輸送は、酸素レベルが低い組織に血管拡張作用のある一酸化窒素を放出することで、組織における酸素輸送を助けると考えられている。[ 70 ]
酸素の結合は、一酸化炭素などの分子（例えば、タバコの喫煙、排気ガス、炉での不完全燃焼など）によって影響を受けます。CO はヘム結合部位で酸素と競合します。ヘモグロビンの CO に対する結合親和性は、酸素に対する親和性の 250 倍です。[ 71 ] [ 72 ]一酸化炭素は無色、無臭、無味のガスであり、潜在的に致命的な脅威となるため、住宅内の危険なレベルを警告する一酸化炭素検知器が市販されています。ヘモグロビンが CO と結合すると、カルボキシヘモグロビンと呼ばれる非常に鮮やかな赤色の化合物が形成され、 CO 中毒の犠牲者の皮膚が死後、白や青ではなくピンク色に見えることがあります。吸入空気中の CO 濃度が 0.02% と低い場合でも頭痛や吐き気が起こり、CO 濃度が 0.1% に上昇すると意識を失います。ヘビースモーカーの場合、酸素活性部位の最大20％がCOによってブロックされる可能性がある。
同様に、ヘモグロビンはシアン化物（CN⁻ ）、一酸化硫黄（SO）、硫化物（S²⁻ ）、および硫化水素（H₂S ）に対しても競合的な結合親和性を示します。これらはすべてヘム中の鉄に結合しますが、その酸化状態は変化しません。しかしながら、酸素結合を阻害し、深刻な毒性を引き起こします。
ヘム基の鉄原子は、酸素やその他のガスの結合と輸送を支えるために、最初は二価鉄（Fe 2+）の酸化状態にある必要があります（酸素が結合している間は一時的に三価鉄に変わります。これは前述のとおりです）。酸素がない状態で三価鉄（Fe 3+）に酸化されると、ヘモグロビンは「ヘム1グロビン」またはメトヘモグロビンに変化し、酸素と結合できなくなります。正常な赤血球中のヘモグロビンは、還元系によって保護されており、このような変化は起こりません。一酸化窒素は、赤血球中のヘモグロビンのごく一部をメトヘモグロビンに変換する能力があります。この反応は、グロビンのより古い一酸化窒素ジオキシゲナーゼ機能の名残です。
二酸化炭素はヘモグロビンの異なる結合部位を占めます。二酸化炭素濃度が高い組織では、二酸化炭素はヘモグロビンのアロステリック部位に結合し、ヘモグロビンからの酸素の放出を促進し、最終的に代謝を受けている組織に酸素が放出された後、体外へ排出されます。静脈血による二酸化炭素へのこの高い親和性は、ボーア効果として知られています。二酸化炭素は炭酸脱水酵素を介して水と反応し、炭酸を生成します。炭酸は重炭酸イオンとプロトンに分解されます。
したがって、二酸化炭素濃度が高い血液はpHも低い（酸性度が高い）。ヘモグロビンはプロトンと二酸化炭素と結合することができ、これによりタンパク質の構造変化が起こり、酸素の放出が促進される。プロトンはタンパク質のさまざまな場所に結合し、二酸化炭素はα-アミノ基に結合する。[ 73 ]二酸化炭素はヘモグロビンに結合してカルバミノヘモグロビンを形成する。[ 74 ]二酸化炭素と酸の結合によるヘモグロビンの酸素親和性の低下は、ボーア効果として知られている。ボーア効果はR状態よりもT状態を好む（O2飽和曲線が右にシフトする）。逆に、血液中の二酸化炭素濃度が低下すると（すなわち、肺毛細血管内）、二酸化炭素とプロトンがヘモグロビンから放出され、タンパク質の酸素親和性が高まる。 pHの低下によりヘモグロビンの酸素結合能が全体的に低下する現象（つまり、曲線が右方向だけでなく下方向にシフトする現象）をルート効果と呼ぶ。これは硬骨魚類に見られる。
ヘモグロビンは結合した酸素を放出する必要がある。そうでなければ、結合する意味がない。ヘモグロビンのS字曲線は、結合（肺でのO2の取り込み）と放出（組織でのO2の放出）の両方において効率性を高めている。 [ 75 ]
高地に順応した人では、血液中の2,3-ビスホスホグリセリン酸（2,3-BPG）の濃度が増加し、酸素分圧が低い状況下でも組織により多くの酸素を供給できるようになります。分子Yが分子Xの輸送分子Zへの結合に影響を与えるこの現象は、ヘテロトロピックアロステリック効果と呼ばれます。高地に生息する生物のヘモグロビンも、2,3-BPGに対する親和性が低下し、R状態へと移行するように適応しています。R状態のヘモグロビンは酸素とより容易に結合するため、酸素分圧が低い状況下でも必要な代謝プロセスを実行できるようになります。[ 76 ]
ヒト以外の動物は、ヘモグロビンに結合して不利な条件下で酸素親和性を変化させるために異なる分子を使用する。魚類はATPとGTPの両方を使用する。これらは魚類のヘモグロビン分子上のリン酸「ポケット」に結合し、緊張状態を安定させ、酸素親和性を低下させる。[ 77 ] GTPはATPよりもはるかにヘモグロビンの酸素親和性を低下させるが、これは緊張状態をさらに安定させる追加の水素結合が形成されるためと考えられている。 [ 78 ]低酸素状態では、酸素親和性を高めるために魚類の赤血球中のATPとGTPの両方の濃度が低下する。[ 79 ]
胎児ヘモグロビン（HbF、α2γ2 ）と呼ばれる変異型ヘモグロビンは、発達中の胎児に存在し、成人ヘモグロビンよりも高い親和性で酸素と結合します。つまり、胎児ヘモグロビンの酸素結合曲線は、成人ヘモグロビンの酸素結合曲線と比較して左にシフトしています（すなわち、より低い酸素分圧で、より多くのヘモグロビンに酸素が結合しています）。その結果、胎盤内の胎児血液は母体血液から酸素を取り込むことができるのです。
ヘモグロビンは、分子のグロビン部分に一酸化窒素（NO）も運びます。これにより末梢での酸素供給が改善され、呼吸の調節に寄与します。NOはグロビンの特定のシステイン残基に可逆的に結合します。結合はヘモグロビンの状態（RまたはT）に依存します。結果として生じるS-ニトロシル化ヘモグロビンは、血管抵抗、血圧、呼吸の調節など、さまざまなNO関連活動に影響を与えます。NOは赤血球の細胞質では放出されず、AE1と呼ばれる陰イオン交換体によって細胞外に輸送されます。[ 80 ]
ヘモグロビン変異体は、正常な胚および胎児の発達の一部です。また、遺伝的変異によって引き起こされる、集団における病的なヘモグロビン変異体である場合もあります。鎌状赤血球貧血などのよく知られたヘモグロビン変異体は、疾患の原因となり、ヘモグロビン症とみなされます。その他の変異体は検出可能な病理を引き起こさないため、非病理的変異体とみなされます。[ 34 ] [ 81 ]
胚において：
胎児の場合：
新生児（出生直後の新生児）の場合：
疾患において発生する異常形態：
赤血球は老化や欠陥により寿命を迎えると、脾臓や肝臓のマクロファージの貪食作用によって循環から除去されるか、循環内で溶血する。遊離ヘモグロビンは、単球またはマクロファージにのみ発現するヘモグロビン輸送体CD163を介して循環から除去される。これらの細胞内でヘモグロビン分子は分解され、鉄はリサイクルされる。このプロセスでは、分解されたヘム分子1つにつき一酸化炭素分子1つが生成される。[ 82 ]ヘム分解は人体における一酸化炭素の唯一の天然源であり、通常の空気を呼吸する人の血中一酸化炭素濃度が正常である原因となっている。[ 83 ]
ヘム分解のもう1つの主要な最終生成物はビリルビンです。赤血球が通常よりも速く破壊されている場合、血液中にこの化学物質の濃度の上昇が検出されます。不適切に分解されたヘモグロビンタンパク質、または血液細胞から急速に放出されたヘモグロビンは、特に腎臓の繊細な血液濾過血管などの細い血管を詰まらせ、腎臓の損傷を引き起こす可能性があります。鉄はヘムから取り除かれ、後で使用するために回収され、組織にヘモジデリンまたはフェリチンとして貯蔵され、ベータグロブリンによってトランスフェリンとして血漿中で輸送されます。ポルフィリン環が分解されると、断片は通常、ビリルビンと呼ばれる黄色の色素として分泌され、胆汁として腸に分泌されます。腸はビリルビンをウロビリノーゲンに代謝します。ウロビリノーゲンは、ステルコビリンと呼ばれる色素として糞便中に体外に排出されます。グロブリンはアミノ酸に代謝され、その後循環に放出されます。
ヘモグロビン欠乏症は、貧血のようにヘモグロビン分子の量が減少すること、または各分子が同じ酸素分圧で酸素と結合する能力が低下することによって引き起こされる可能性があります。ヘモグロビン異常症（ヘモグロビン分子の構造異常を引き起こす遺伝的欠陥）[ 84 ]は、その両方を引き起こす可能性があります。いずれの場合も、ヘモグロビン欠乏症は血液の酸素運搬能力を低下させます。ヘモグロビン欠乏症は、一般的に、血液中の酸素分圧の低下と定義される低酸素血症[ 85 ] [ 86 ] [ 87 ] [ 88 ]とは厳密に区別されますが、どちらも低酸素症（組織への酸素供給不足）の原因となります。
ヘモグロビン値が低下するその他の一般的な原因としては、失血、栄養不足、骨髄障害、化学療法、腎不全、または異常ヘモグロビン（鎌状赤血球症など）が挙げられる。
ヘモグロビン分子が酸素を運搬する能力は、通常、血液のpHや二酸化炭素濃度の変化によって変化し、酸素-ヘモグロビン解離曲線が変化します。しかし、一酸化炭素中毒などでは、病理学的に変化することもあります。
ヘモグロビンの減少は、赤血球の絶対的な減少の有無にかかわらず、貧血の症状を引き起こします。貧血にはさまざまな原因がありますが、鉄欠乏とその結果生じる鉄欠乏性貧血は、欧米諸国で最も一般的な原因です。鉄が不足するとヘム合成が減少するため、鉄欠乏性貧血の赤血球は低色素性（赤いヘモグロビン色素が欠乏）で小球性（正常より小さい）になります。その他の貧血はまれです。溶血（赤血球の急速な分解）では、ヘモグロビンの代謝産物であるビリルビンによって黄疸が引き起こされ、循環するヘモグロビンは腎不全を引き起こす可能性があります。
グロビン鎖の変異の中には、鎌状赤血球症やサラセミアなどのヘモグロビン異常症に関連するものがある。一方、記事の冒頭で述べたように、その他の変異は良性であり、単にヘモグロビン変異体と呼ばれる。
ポルフィリン症と呼ばれる遺伝性疾患群は、ヘム合成の代謝経路における異常を特徴とする。イギリス国王ジョージ3世はおそらく最も有名なポルフィリン症患者であろう。
ヘモグロビンAは、各β鎖の末端バリン（αアミノ酸）でグルコースとゆっくりと結合します。その結果生じる分子は、グリコヘモグロビンであるHb A 1cと呼ばれることがよくあります。ヘモグロビン中のアミノ酸へのグルコースの結合は、多くのタンパク質で（酵素の助けなしに）自然に起こりますが、それが有用な目的を果たしているかどうかは不明です。しかし、血液中のグルコース濃度が上昇すると、Hb AがHb A 1cに変化する割合が増加します。通常、血糖値が高い糖尿病患者では、Hb A 1cの割合も高くなります。Hb Aとグルコースの結合速度が遅いため、Hb A 1cの割合は、赤血球の寿命（約120日）における血糖値の加重平均を反映しています。[ 89 ]グリコヘモグロビン値は、2型糖尿病（T2DM）という慢性疾患の長期管理を監視するために測定されます。T2DMのコントロール不良は、赤血球中のグリコヘモグロビン値の上昇につながります。正常参考範囲は約4.0～5.9%です。7%未満の値を得ることは困難ですが、T2DM患者には推奨されています。9%を超える値はグリコヘモグロビンのコントロール不良と関連しており、12%を超える値は非常にコントロール不良と関連しています。グリコヘモグロビン値を7%付近に維持している糖尿病患者は、（8%以上の値を持つ患者よりも）糖尿病に伴う合併症を回避できる可能性がはるかに高くなります。[ 90 ]さらに、グリコヘモグロビンの増加は酸素に対する親和性を高め、組織での酸素放出を妨げ、極端な場合には低酸素症を引き起こします。[ 91 ]
ヘモグロビン値の上昇は、多血症と呼ばれる赤血球の数や大きさの増加と関連しています。この上昇は、先天性心疾患、肺性心、肺線維症、エリスロポエチンの過剰、または真性多血症によって引き起こされる可能性があります。[ 92 ]ヘモグロビン値の上昇は、高地への曝露、喫煙、脱水（ヘモグロビンを濃縮することによる人工的脱水）、進行した肺疾患、および特定の腫瘍によっても引き起こされる可能性があります。[ 59 ]
ヘモグロビン濃度測定は、最も一般的に行われる血液検査の1つであり、通常は全血球計算の一部として行われます。たとえば、献血の前後に検査されるのが一般的です。結果はg / L、g/ dL、またはmol /Lで報告されます。1 g/dLは約0.6206 mmol/Lに相当しますが、後者の単位は分子のポリマー状態に関する不確実性のため、あまり使用されません。[ 93 ] 16,000 Daの単一グロビン単位の分子量を使用したこの換算係数は、血液中のヘモグロビン濃度でより一般的です。MCHC（平均赤血球ヘモグロビン濃度）では、64,500 Daの四量体重量を使用した換算係数0.155がより一般的です。[ 94 ]正常値は次のとおりです。
妊娠第1期および第3期のヘモグロビンの正常値は少なくとも11 g/dL、第2期では少なくとも10.5 g/dLでなければならない。[ 97 ]
脱水症状や過度の水分摂取は、測定されるヘモグロビン値に大きな影響を与える可能性があります。アルブミン値は水分状態を示す指標となり得ます。
血中濃度が正常値より低い場合、貧血と呼ばれます。貧血は、脊椎動物においてヘモグロビンを含む赤血球の大きさによって分類されます。赤血球が小さい場合は「小球性貧血」、大きい場合は「大球性貧血」、それ以外の場合は「正球性貧血」と呼ばれます。
ヘマトクリットとは、血液量に占める赤血球の割合であり、通常、g/dLで測定したヘモグロビン濃度の約3倍です。たとえば、ヘモグロビンが17 g/dLと測定された場合、ヘマトクリットは51%に相当します。[ 98 ]
臨床検査室でのヘモグロビン検査法では、血液サンプル（動脈血、静脈血、または毛細血管血）を採取し、血液分析装置とCOオキシメーターで分析する必要があります。さらに、パルスCOオキシメトリーと呼ばれる新しい非侵襲的なヘモグロビン（SpHb）検査法も利用可能で、侵襲的な方法と同等の精度があります。[ 99 ]
NIRSを使用すると、オキシヘモグロビンとデオキシヘモグロビンの濃度を連続的に、局所的に、非侵襲的に測定できます。[ 100 ] [ 101 ] [ 102 ] [ 103 ] [ 104 ] NIRS は、頭部と筋肉の両方で使用できます。この技術は、エリートスポーツのトレーニング、人間工学、リハビリテーション、患者モニタリング、新生児研究、機能的脳モニタリング、脳コンピュータインターフェース、泌尿器科（膀胱収縮）、神経学（神経血管カップリング）などの研究によく使用されます。
ヘモグロビン量は、100年以上前から使用されている非放射性一酸化炭素（CO）再呼吸法を用いてヒトで測定できます。この方法では、少量の純粋なCOガスを数分間吸入し、再呼吸します。再呼吸中に、COは赤血球中のヘモグロビンに結合します。再呼吸期間後の血中COの増加に基づいて、希釈原理によりヘモグロビン量を決定することができます。[ 105 ]
血糖値の長期的なコントロールは、 Hb A 1cの濃度によって測定できます。血糖値は一日を通して大きく変動するため、Hb A 1c を直接測定するには多くのサンプルが必要になります。Hb A 1cは、ヘモグロビン A とグルコースの不可逆的な反応によって生成されます。グルコース濃度が高いほど、Hb A 1cも多くなります。この反応は遅いため、Hb A 1cの割合は、赤血球の半減期（通常約 120 日）にわたって平均化された血液中のグルコース濃度を表します。Hb A 1cの割合が 6.0% 以下であれば、長期的な血糖コントロールが良好であることを示し、7.0% を超える値は高値を示します。この検査は、特に糖尿病患者に有用です。[ c ]
機能的磁気共鳴画像法（fMRI）装置は、常磁性体であるため磁場に敏感なデオキシヘモグロビンからの信号を使用します。NIRSとの複合測定では、BOLD信号と比較して、オキシヘモグロビン信号とデオキシヘモグロビン信号の両方と良好な相関関係が示されています。[ 106 ]
ヘモグロビンは非侵襲的に追跡でき、スポーツのパフォーマンスやトレーニングをよりよく理解するために、日常活動による血液濃縮と血液希釈の影響を追跡する個別のデータセットを構築できます。アスリートは、運動の持久力と強度についてよく心配しています。このセンサーは、組織を通して赤色光と赤外線を光検出器に照射する発光ダイオードを使用し、その後、プロセッサに信号を送信してヘモグロビンタンパク質による光の吸収を計算します。[ 107 ]このセンサーは、指にクリップで留める小型のセンシングデバイスで構成されるパルスオキシメータに似ています。
動物界と植物界の生物には、さまざまな酸素輸送・結合タンパク質が存在する。細菌、原生動物、真菌などの生物はすべて、ガス状リガンドの可逆的結合を担う既知の、あるいは予測される役割を持つヘモグロビン様タンパク質を持っている。これらのタンパク質の多くはグロビンとヘム部分（平面ポルフィリン骨格中の鉄）を含むため、全体的な三次構造が脊椎動物のヘモグロビンとは大きく異なっていても、しばしばヘモグロビンと呼ばれる。特に、下等動物では、筋肉を持たない生物もいるため、「ミオグロビン」とヘモグロビンの区別はしばしば不可能である。あるいは、酸素輸送に関わる循環系を持たない生物もいる（例えば、多くの昆虫やその他の節足動物）。これらのすべてのグループにおいて、ガス結合に関わるヘム/グロビン含有分子（単量体グロビンであっても）は、オキシヘモグロビンと呼ばれる。酸素の輸送と感知に加えて、NO、CO 2、硫化物化合物、さらには嫌気性でなければならない環境でのO 2の除去にも対処する可能性があります。 [ 108 ]ヘムを含むP450酵素やペルオキシダーゼと同様の方法で塩素化物質の解毒にも対処する可能性があります。
ヘモグロビンの構造は種によって異なる。ヘモグロビンはすべての生物界に存在するが、すべての生物に存在するわけではない。細菌、原生動物、藻類、植物などの原始的な種は、しばしば単一グロビンヘモグロビンを持つ。多くの線虫、軟体動物、甲殻類は、脊椎動物のものよりもはるかに大きな多サブユニット分子を含む。特に、菌類や巨大環形動物に見られるキメラヘモグロビンは、グロビンと他の種類のタンパク質の両方を含む可能性がある。[ 14 ]
生物におけるヘモグロビンの最も顕著な出現例と用途の一つは、体長2.4メートルにも達し、海洋火山噴出孔に生息する巨大チューブワーム（Riftia pachyptila 、別名Vestimentifera）に見られる。消化管の代わりに、これらのワームは体重の半分を占める細菌群を体内に宿している。細菌は噴出孔から放出されるH₂Sを水中のO₂で酸化し、 H₂OとCO₂から食物を作るためのエネルギーを生成する。ワームの上端は深紅色の扇状構造（「プルーム」）で、水中に伸びており、細菌のためにH₂SとO₂を吸収し、光合成植物と同様に合成原料としてCO₂を取り込む。この構造が鮮やかな赤色をしているのは、それぞれが関連するヘム構造を含む最大144本のグロビン鎖からなる、非常に複雑なヘモグロビンを複数含んでいるためである。これらのヘモグロビンは、硫化物の存在下で酸素を運搬できるだけでなく、他のほとんどの種のヘモグロビンのように硫化物によって完全に「毒」されたり阻害されたりすることなく、硫化物を運搬できるという点で注目に値する。[ 109 ] [ 110 ]
非赤血球細胞（すなわち、赤血球系以外の細胞）の中にはヘモグロビンを含むものがある。脳内では、黒質のA9ドーパミン作動性ニューロン、大脳皮質と海馬のアストロサイト、およびすべての成熟オリゴデンドロサイトが含まれる。[ 12 ]これらの細胞内の脳ヘモグロビンは、「酸素を貯蔵して無酸素状態における恒常性維持機構を提供する」可能性があり、これは特にエネルギー産生に対する要求が高い代謝亢進状態のA9 DAニューロンにとって重要であると示唆されている。[ 12 ]さらに、「A9ドーパミン作動性ニューロンは、ミトコンドリア活性が高いことに加えて、自己酸化および/またはモノアミンオキシダーゼ（MAO）を介したドーパミンの脱アミノ化による過酸化水素の生成と、それに続くアクセス可能な二価鉄の反応による毒性の高いヒドロキシルラジカルの生成によって引き起こされる強い酸化ストレスにさらされているため、無酸素性変性のリスクが特に高い可能性がある」と指摘されている。[ 12 ]これは、パーキンソン病におけるこれらの細胞の変性リスクを説明する可能性がある。[ 12 ]これらの細胞内のヘモグロビン由来の鉄は、これらの細胞の死後の黒色（ラテン語名 substantia nigraの由来）の原因ではなく、むしろニューロメラニンによるものである。
脳以外では、ヘモグロビンは抗酸化物質として、またマクロファージ[ 111 ]、肺胞細胞[ 112 ]、腎臓のメサンギウム細胞[ 113 ]における鉄代謝の調節因子として、酸素運搬以外の機能も有している。
歴史的に、火星はローマの戦いの神と結びついており、血の色と錆の関連性は、火星がオレンジがかった赤色をしており、古代の人々が血を連想したことから生じている。火星の色は、火星の土壌中の酸素と結合した鉄化合物によるものであるが、ヘモグロビンとその酸化物中の鉄が血液に赤い色を与えているというのはよくある誤解である。実際には、色は鉄自体ではなく、鉄が結合しているヘモグロビンのポルフィリン部分によるものである[ 114 ]。ただし、鉄の配位と酸化還元状態は、ポルフィリンのπからπ*またはnからπ*への電子遷移、ひいてはその光学特性に影響を与える可能性がある。
アーティストのジュリアン・ヴォス＝アンドレアは、2005年にタンパク質の骨格を基にした彫刻「鋼鉄の心臓（ヘモグロビン）」を制作した。この彫刻はガラスと耐候性鋼で作られている。当初は光沢があった作品が意図的に錆びているのは、ヘモグロビンの基本的な化学反応である酸素が鉄に結合する様子を反映している。[ 115 ] [ 116 ]
モントリオールの芸術家ニコラ・バイアーは、ヘモグロビン分子の構造を示すステンレス鋼の彫刻「Lustre (Hémoglobine)」を制作しました。これは、モントリオールのマギル大学保健センターの研究センターのアトリウムに展示されています。彫刻の大きさは約10メートル×10メートル×10メートルです。[ 117 ] [ 118 ]
カルボキシヘモグロビン血症の場合、病理を引き起こすのは酸素運搬能力の低下ではなく、結合酸素の標的組織への供給障害であることに注意することが重要です。