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| 臨床データ | |
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| 商号 | ビラムネ |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a600035 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 93% ± 9% |
| 代謝 | 肝臓 |
| 消失半減期 | 45時間 |
| 排泄 | 腎臓: <6% (親薬) 胆管: <5% (親薬) |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| NIAID 化学データベース |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.117.250 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｏ |
| モル質量 | 266.304 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
ネビラピン（NVP ）は、ビラミューンなどのブランド名で販売されており、 HIV/AIDS、特にHIV-1の治療と予防に使用される薬剤です。[5]一般的に、他の抗レトロウイルス薬との併用が推奨されています。[5]出産時の母子感染を予防するために使用される場合がありますが、他の曝露後の使用は推奨されていません。[5]経口摂取します。[5]
一般的な副作用には、発疹、頭痛、吐き気、疲労感、肝臓障害などがあります。[5]肝臓障害と皮膚の発疹は重篤になる場合があり、治療開始から数か月間は検査を受ける必要があります。[5] [6]妊娠中の使用も安全と思われます。 [5]これは非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）であり、逆転写酵素の機能を阻害することで作用します。 [ 5 ]
ネビラピンは1996年に米国で医療用として承認されました。 [5]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[7]ジェネリック医薬品として入手可能です。[5]
医療用途
ネビラピンは、HIV-1に感染した6歳以上の人に対して、抗レトロウイルス薬併用療法（ARTまたはcART）の一環として使用されます。ネビラピン単独療法は、耐性が急速に出現するため適応とされていません。[3] [4]
ネビラピンの3剤併用療法は、初期の抗レトロウイルス療法として使用された場合（すなわち、抗レトロウイルス薬未投与患者の場合）、ウイルス量を効果的に抑制することが示されている。 [8]いくつかの臨床試験では、ネビラピンベースのレジメンによるHIV抑制効果は、プロテアーゼ阻害剤（PI）[9] [10]またはエファビレンツ[11]をベースにしたレジメンで達成される効果と同等であることが実証されている。
この薬剤は、CD4細胞数が非常に低い場合にのみ使用が検討されます。[3]
ウイルス量が多い、またはCD4数が少ない状態で治療を開始する患者に対するネビラピンベースのレジメンについては懸念が提起されているが、いくつかの分析ではネビラピンがこのグループの人々に対して効果的である可能性があることを示唆している。[11]
ネビラピンは、特に以前に NNRTI を服用したことのない患者の場合、通常は 1 つ以上の PI およびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI) と組み合わせて、ウイルス学的失敗後の救済レジメンの有用な要素となることもあります。
小児への投与量は体表面積（BSA）に基づいて決定されますが[3]、体重に基づく投与量アルゴリズムも発表されています。これらのガイドラインには新生児に対する投与量アルゴリズムも含まれています。[12]
母子感染の予防
ウガンダでの臨床試験では、母子両方にネビラピンを1回投与すると、ジドブジン（AZT）による非常に短期間の予防投与と比較してHIV感染率がほぼ50％減少したが[13]、AP通信の調査でその試験は「ずさんな記録管理」とおそらく詐欺に満ちていたことが判明した。[14]その後のタイでの研究では、ジドブジンに加えてネビラピンを1回投与する予防投与は、ジドブジン単独よりも効果的であることが示された。[15]これらの試験やその他の試験の結果、世界保健機関は、母子感染を減らす費用対効果の高い方法として、多くの発展途上国でネビラピンの1回投与予防投与の使用を推奨するに至った。しかし、米国ではウガンダの研究は欠陥があるとみなされ[16]、2006年現在、FDAはそのようなネビラピン予防投与を承認していない。[17]しかし、HIVNET 012実験の支持者は、この実験の欠陥は主に官僚の無能さによるものであると主張したが、この研究から得られたネビラピン単回投与の安全性と有効性に関する知見は科学的に確固たるもので、無視するには重要すぎると主張した。[18]さらに、資源の乏しい状況下で活動するアフリカの研究者に、西洋の研究者と同じ道徳的および手続き的基準を課すことは非現実的であり、科学コミュニティにおけるアフリカの研究者の役割をさらに疎外し、アフリカの科学の進歩を妨げると主張された。[19]別の臨床試験であるネビラピンを使用して授乳中の母子HIV感染を防ぐは、2013年9月に完了した。[20]
このアプローチの主な懸念は、ネビラピンの単回投与後に母親と乳児の両方でNNRTI耐性変異がよく見られ、[21]将来のNNRTIを含むレジメンへの反応が損なわれる可能性があることです。[22]このリスクを軽減するために、米国公衆衛生サービスタスクフォースは、母親へのラミブジン/ジドブジンの短期投与を推奨しています。[23]
非職業性曝露後予防
ネビラピンは重篤な肝毒性があるため、妊婦および非妊娠女性を含む非職業的曝露後予防には禁忌である。[24]
副作用
ネビラピンの最も一般的な副作用は、軽度または中等度の発疹の発生（13％）である。[25] [26]スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死融解症、過敏症など、重度または生命を脅かす皮膚反応が患者の1.5％で観察されている。[25]
ネビラピンは重篤または生命を脅かす肝毒性を引き起こす可能性があり、通常は治療開始後6週間以内に発現する。[25] [27] 2000年に米国食品医薬品局はネビラピンに関する黒枠警告を発し、生命を脅かす肝毒性と皮膚反応を引き起こす可能性があると警告した。[4]特定の患者群（CD4数＞250の女性および＞400の男性）における重篤な肝症状のリスクが容認できないほど高いため[11] [28]、米国保健省は、患者への利益が明らかにリスクを上回らない限り、ネビラピンの使用をより低リスクの患者に制限することを推奨している。[27]ただし、これらのCD4の制限を発見した2NN研究では、その影響はタイから募集された患者にのみ見られました。ネビラピンをCD4細胞数が多い人に使用する最近の研究では、次のような結論が出ています。ART前のCD4細胞数が低く、現在のCD4細胞数が高く、VLが検出限界以下である状態でNVPベースの併用療法を開始した治療経験のある患者は、CD4細胞数が低い未治療の患者と比較して、過敏症反応（HSR）のためにNVP療法を中止する可能性が同程度です。これは、そのような患者ではNVPベースの併用療法を安全に開始できることを示唆しています。しかし、VLが検出限界以下の同様の患者では、現在のCD4細胞数の閾値を遵守し続けることが賢明です。[29]米国公衆衛生局タスクフォースは、妊娠中に悪化する可能性のある毒性の問題があるため、妊娠中のネビラピンの使用には注意を促しています。[23]
この薬剤では免疫再構築症候群や脂肪再分布の症例も観察されている。[4]
米国食品医薬品局は、次のような症状がみられる場合にはネビラピンの服用を中止することを推奨しています。[4]
- 肝炎などの肝臓疾患の兆候と症状
- 発疹や全身症状に加えてトランスアミナーゼの上昇
- 全身症状を伴う発疹の形成
- 重度の皮膚反応または過敏症
さらに、米国FDAは、治療開始後6週間はリスクが高いため、上記の症状について綿密なモニタリングを推奨しています。治療開始後18週間までは継続的なモニタリングが推奨されます。患者が肝炎に加えて発疹やその他の全身症状、または重度の過敏症や皮膚発疹を経験した場合、ネビラピンの投与を再開しないでください。[4]
薬物相互作用
ネビラピンは肝臓のCYP3AおよびCYP2B6酵素の基質である。これらの酵素を阻害する薬剤を併用すると、血清中のネビラピン濃度が著しく上昇する可能性がある。これらの薬剤の例としては、リトナビル、ホサムプレナビル、フルコナゾールなどがある。一方、リファンピシンなどのこれらの酵素を誘導する薬剤は、血清中のネビラピン濃度を低下させる可能性がある。[30] [18]
さらに、 セントジョーンズワート （Hypericum perforatum 、 CYP3A4とCYP1A2を誘導することが示されている[31]）またはセントジョーンズワートを含む製品を併用すると、ネビラピン濃度が大幅に低下する可能性があります。[30]
ネビラピンはシトクロムP450アイソザイムCYP3A4およびCYP2B6の誘導剤である。抗レトロウイルス薬のエファビレンツ、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、サキナビル、クラリスロマイシン、ケトコナゾール、ホルモン避妊薬、メタドンなど、併用されているいくつかの薬剤の濃度を低下させる可能性がある。[25]
作用機序
ネビラピンは、抗レトロウイルス薬の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NNRTI）クラスに分類されます。[ 32] ヌクレオシド系および非ヌクレオシド系 RTI はどちらも同じターゲット、つまりウイルス RNA を DNA に転写する必須のウイルス酵素である逆転写酵素を阻害します。ポリメラーゼ活性部位に結合するヌクレオシド系RTI とは異なり、NNRTI は活性部位から約 10 オングストローム離れた p66 サブドメインの疎水性ポケット（NNRTI ポケットとして知られています）に結合します。したがって、この NNRTI 結合ポケットは、NRTI とは異なる方法で逆転写を阻害します。[33]
ネビラピンはHIV-2に対しては効果がありません。HIV-2逆転写酵素のポケットの構造が異なり、NNRTIクラスに対する固有の耐性を付与するからです。[34]
ウイルスの複製が完全に抑制されない場合、ネビラピンに対する耐性は急速に発達する。[8]ネビラピン治療後に観察される最も一般的な変異はY181CとK103Nであり、これらは他のNNRTIでも観察される。[25] [35]すべてのNNRTIは同じポケット内に結合するため、ネビラピンに耐性のあるウイルス株は通常、他のNNRTI、エファビレンツ、デラビルジンにも耐性がある。しかし、リルピビリンやエトラビリンなどの第二世代NNRTIは、ネビラピンや同じクラスの他の第一世代の薬に耐性のあるHIV株の治療に効果的である。
歴史
ネビラピンは、ベーリンガーインゲルハイムグループ企業のひとつであるベーリンガーインゲルハイムファーマシューティカルズ社のカール・D・ハーグレイブとその同僚によって発見されました。米国特許5,366,972号（2018-09-20にアーカイブ）および対応する外国特許で保護されています。ネビラピンは、米国食品医薬品局（FDA）によって承認された最初のNNRTIでした。成人向けには1996年6月21日に、小児向けには1998年9月11日に承認されました。1997年にはヨーロッパでも承認されました。
社会と文化
ジョージ・W・ブッシュ元米大統領がアフリカのエイズ流行と闘うために提供した5億ドルの PEPFAR資金には、ネビラピンをはじめとする医薬品やプログラムが含まれていた。
南アフリカでは、治療行動キャンペーンが、ネビラピンを広く利用できるようにしなかったとして政府を訴え、勝訴した。保健大臣対治療行動キャンペーンの訴訟で、南アフリカ憲法裁判所は政府に対し、「研究・研修施設ではない公立病院や診療所で、HIVの母子感染リスクを減らす目的でネビラピンを利用できるようにすることを妨げる制限を直ちに撤廃し、HIVの母子感染リスクを減らす目的でネビラピンの使用を許可・促進し、関係施設の医療管理者と協議した主治医の判断で医学的に必要であり、必要な場合は、関係する母親が適切な検査とカウンセリングを受けていることを含む、病院や診療所でこの目的でネビラピンを利用できるようにすること」を命じた。[36] [37]
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