赤血球

哺乳類やヒトを含む脊椎動物の大多数は赤血球を持っています。これらの赤血球は血液中に存在する酸素運搬細胞です。赤血球を持たないことが知られている唯一の脊椎動物はワニアイスフィッシュ（Channichthyidae科）です。ワニアイスフィッシュは酸素が非常に豊富な冷水に生息し、血液中に自由に溶け込んだ酸素を運搬します。^{[ 11 ]}ワニアイスフィッシュはもはやヘモグロビンを使用していませんが、ヘモグロビン遺伝子の痕跡がゲノム中に見られます。^{[ 12 ]}

脊椎動物の赤血球は主にヘモグロビンから構成されており、ヘモグロビンはヘム基を含む複雑な金属タンパク質で、その鉄原子は肺や鰓で酸素分子（O ₂ ）と一時的に結合し、全身に放出します。酸素は赤血球の細胞膜を容易に拡散できます。赤血球中のヘモグロビンは、老廃物である二酸化炭素の一部を組織から運び戻しますが、ほとんどの老廃物である二酸化炭素は、血漿に溶解した重炭酸イオン（HCO ₃ ⁻）として肺の毛細血管に運ばれます。ヘモグロビンに関連する化合物であるミオグロビンは、筋肉細胞に酸素を貯蔵する働きをします。^{[ 13 ]}

赤血球の色はヘモグロビンのヘム基によるものです。血漿単体では麦わら色ですが、赤血球はヘモグロビンの状態によって色が変わります。酸素と結合するとオキシヘモグロビンが生成され、鮮やかな赤色になります。酸素が放出されるとデオキシヘモグロビンが生成され、濃い赤褐色になります。ただし、血管壁や皮膚を通して見ると、血液は青みがかって見えることがあります。^{[ 14 ]}パルスオキシメトリーは、ヘモグロビンの色の変化を利用して、比色法を用いて動脈血酸素飽和度を直接測定します。ヘモグロビンは一酸化炭素に対しても非常に高い親和性があり、非常に鮮やかな赤色のカルボキシヘモグロビンを形成します。顔が紅潮し、錯乱しているにもかかわらず、パルスオキシメトリーで飽和度が100%と表示される患者は、一酸化炭素中毒にかかっている場合があります。

酸素運搬タンパク質が特殊な細胞内に存在すること（体液に溶解している酸素運搬体とは対照的に）は、血液の粘度を下げ、酸素濃度を高め、血液から組織への酸素の拡散を改善するため、脊椎動物の進化において重要なステップであった。赤血球の大きさは脊椎動物種によって大きく異なり、赤血球の幅は平均して毛細血管の直径より約25%大きく、これが赤血球から組織への酸素の移動を改善するという仮説が立てられている。^{[ 15 ]}

哺乳類の赤血球は、通常、中央が平らで窪んだ両凹円盤の形をしており、断面はダンベル型で、円盤の縁にはトーラス型の縁があります。この形状により、表面積対体積比（SA/V）が高くなり、ガスの拡散が促進されます。^{[ 16 ]}しかし、偶蹄目（ウシ、シカ、およびそれらの近縁種を含む偶蹄類）の形状にはいくつかの例外があり、ラマやラクダ（ラクダ科）では小さくて非常に楕円形の細胞、マメジカ（トラグリ科）では小さな球形の細胞、アカシカやワピチ（シカ科）では紡錘形、披針形、三日月形、不規則な多角形、その他の角張った形をとる細胞など、さまざまな奇妙な赤血球形態を示します。この目に属する生物は、明らかに哺乳類の標準とは大きく異なる赤血球の発達様式を進化させてきた。^{[ 10 ] [ 17 ]}一般的に、哺乳類の赤血球は、微細な毛細血管を通り抜けるために非常に柔軟で変形しやすく、また、葉巻のような形をとることで対向面を最大化し、効率的に酸素を放出する。^{[ 18 ]}

哺乳類の赤血球は脊椎動物の中で独特で、ほとんどの種は成熟すると核を持たない。^{[ 19 ]}赤血球は造血の初期段階では核を持つが、成熟するにつれて核を排出し、ヘモグロビンのためのスペースを増やす。核を持たない赤血球は網状赤血球と呼ばれ、その後、ミトコンドリア、ゴルジ体、小胞体などの他のすべての細胞小器官を失う。

脾臓は赤血球の貯蔵庫として機能するが、ヒトにおいてはその効果はやや限定的である。イヌやウマなどの一部の哺乳類では、脾臓は大量の赤血球を蓄え、運動などのストレス時に血液中に放出することで、酸素運搬能力を高める。

典型的なヒトの赤血球は、円盤状の直径が約6.2～8.2μm ^{[ 20 ]}、最大厚さが2～2.5μm  、中心部の最小厚さが0.8～ 1μmであり、他のほとんどのヒト細胞 よりもはるかに小さい。これらの細胞は平均体積が約90fL ^{[ 21 ]}、表面積が約136μm2であり^、膜の膨張なしに150fLの体積を含む球形まで膨張することができる。

 成人の人間の血液中には常に約20兆～30兆個の赤血球が存在し、これは全細胞の約70%を占めています。 ^{[ 22 ]}女性は 血液1マイクロリットル（立方ミリメートル）あたり約400万～500万個の赤血球を持ち、男性は約500万～600 万個です。酸素分圧の低い高地に住む人は、赤血球の数が多くなります。したがって、赤血球は他の血液粒子よりもはるかに多く、1マイクロリットルあたり約4,000～11,000個の白血球と約150,000～400,000個の血小板があります。

ヒトの赤血球は平均して60秒で1回の循環を完了します。^{[ 5 ] [ 9 ] [ 23 ]}

血液の赤色は、ヘモグロビン中のヘム鉄イオンのスペクトル特性によるものです。各ヘモグロビン分子は4つのヘム基を持ち、ヘモグロビンは細胞全体の体積の約3分の1を占めます。ヘモグロビンは体内の酸素の98%以上を運搬する役割を担っています（残りの酸素は血漿に溶解して運ばれます）。平均的な成人男性の赤血球には、合計で約2.5グラムの鉄が蓄えられており、これは体内に含まれる鉄の総量の約65%に相当します。^{[ 24 ] [ 25 ]}

哺乳類の赤血球は成熟すると無核となり、細胞核を欠く。これに対し、他の脊椎動物の赤血球には核がある。既知の例外は、プレソドン科のサンショウウオ（5つの異なる系統群で様々な程度の無核赤血球が進化している（ほとんどはバトラコセプス属のいくつかの種で進化している））とマウロリクス属の魚類のみである。^{[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]}

脊椎動物の赤血球における核の消失は、ゲノムにおける非コードDNAのその後の蓄積の説明として提案されてきた。^{[ 17 ]}その議論は次の通りである。効率的なガス輸送には、赤血球が非常に狭い毛細血管を通過する必要があり、これが赤血球のサイズを制限する。核の消失がない場合、反復配列の蓄積は核が占める体積によって制限され、その体積はゲノムサイズとともに増加する。

哺乳類の有核赤血球は、 2つの形態から構成されています。1つは正常な赤血球の前駆細胞である正赤芽球、もう1つは巨赤芽球性貧血で発生する異常に大きな前駆細胞である巨赤芽球です。

赤血球は変形可能で柔軟性があり、他の細胞に付着することができ、免疫細胞と相互作用することができます。その膜は、これらの機能において多くの役割を果たしています。これらの機能は、膜の構成に大きく依存しています。赤血球膜は、3つの層から構成されています。外側の糖衣層は炭水化物が豊富です。脂質二重層は、脂質を主成分として多くの膜貫通タンパク質を含みます。膜骨格は、脂質二重層の内表面に位置するタンパク質の構造ネットワークです。ヒトおよびほとんどの哺乳類の赤血球の膜質量の半分はタンパク質です。残りの半分は脂質、すなわちリン脂質とコレステロールです。^{[ 29 ]}

膜脂質

赤血球膜は、ほぼすべてのヒト細胞に見られる典型的な脂質二重層から構成されています。簡単に言うと、この脂質二重層はコレステロールとリン脂質が重量比でほぼ等量ずつ含まれています。脂質の組成は、膜の透過性や流動性といった多くの物理的特性を決定するため重要です。さらに、多くの膜タンパク質の活性は、二重層中の脂質との相互作用によって調節されています。

コレステロールは内膜と外膜に均等に分布しているのに対し、5種類の主要なリン脂質は、以下に示すように非対称に配置されている。

外側の単分子層

• ホスファチジルコリン（PC）
• スフィンゴミエリン（SM）。

内側の単分子層

• ホスファチジルエタノールアミン（PE）
• ホスホイノシトール（PI）（少量）。
• ホスファチジルセリン（PS）

この二重層におけるリン脂質の非対称分布は、複数のエネルギー依存性およびエネルギー非依存性リン脂質輸送タンパク質の機能の結果である。「フリッパーゼ」と呼ばれるタンパク質はリン脂質を外側の単層から内側の単層へ移動させ、一方、「フロッパーゼ」と呼ばれるタンパク質は、濃度勾配に逆らってエネルギー依存的にその逆の操作を行う。さらに、「スクランブラーゼ」と呼ばれるタンパク質は、リン脂質を濃度勾配に沿って両方向に同時に、エネルギー非依存的に移動させる。赤血球膜におけるこれらの膜維持タンパク質の正体については、依然として多くの議論が続いている。

二重層における非対称なリン脂質分布（例えば、PSとPIが内側単層にのみ局在するなど）の維持は、いくつかの理由から細胞の完全性と機能にとって極めて重要である。

• マクロファージは、外表面にホスファチジルセリン（PS）を露出させた赤血球を認識して貪食する。したがって、細胞が細網内皮系、特に脾臓のマクロファージとの頻繁な遭遇に耐えるためには、PSが内層に閉じ込められていることが不可欠である。
• サラセミアや鎌状赤血球の早期破壊は、脂質非対称性の乱れによって外側の単層にホスファチジルセリンが露出することと関連付けられている。
• PSが露出すると、赤血球の血管内皮細胞への接着が促進され、微小血管系における正常な血流が阻害される可能性がある。したがって、微小循環における正常な血流を確保するためには、PSが二重膜の内側層のみに存在するように維持することが重要である。
• PSとホスファチジルイノシトール4,5-ビスリン酸（PIP2）は、スペクトリンやタンパク質4.1Rなどの骨格タンパク質との相互作用により、膜の機械的機能を調節することができます。最近の研究では、スペクトリンとPSの結合が膜の機械的安定性を促進することが示されています。PIP2はタンパク質バンド4.1RとグリコフォリンCの結合を促進しますが、タンパク質バンド3との相互作用を減少させるため、脂質二重層と膜骨格の結合を調節する可能性があります。

赤血球膜に「脂質ラフト」と呼ばれる特殊な構造が存在することは、最近の研究で報告されている。これらは、コレステロールとスフィンゴ脂質が豊富に含まれる構造で、フロチリン、STOMatins（バンド7）、Gタンパク質、βアドレナリン受容体などの特定の膜タンパク質と関連している。非赤血球細胞における細胞シグナル伝達に関与している脂質ラフトは、赤血球細胞においてβ2アドレナリン受容体シグナル伝達を媒介し、 cAMPレベルを上昇させ、マラリア原虫の正常赤血球への侵入を調節することが示されている。^{[ 30 ] [ 31 ]}

膜タンパク質

膜骨格を構成するタンパク質は、赤血球の変形性、柔軟性、耐久性を担っており、赤血球の直径の半分以下の毛細血管（7～8μm）を通過することを可能にし、ゴム製の物体と同様に、圧縮力が加わらなくなるとすぐに円盤状の形状に戻る。

現在、50種類以上の膜タンパク質が知られており、赤血球1個あたり数百個から100万個まで存在します。これらの膜タンパク質のうち約25種類は、A、B、Rh抗原など、さまざまな血液型抗原を担っています。これらの膜タンパク質は、赤血球膜を介したイオンや分子の輸送、内皮細胞などの他の細胞との接着や相互作用、シグナル伝達受容体としての機能、その他現在不明な機能など、非常に多様な機能を発揮します。人間の血液型は、赤血球の表面糖タンパク質の変異によって決まります。これらの膜タンパク質の異常は、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、遺伝性口内炎、発作性夜間ヘモグロビン尿症など、多くの疾患と関連しています。^{[ 29 ] [ 30 ]}

赤血球膜タンパク質を機能別に整理したもの：

輸送

• バンド3 – 陰イオン輸送体は、赤血球膜の重要な構造成分でもあり、細胞膜表面の最大25%を占め、各赤血球には約100万個のコピーが含まれています。ディエゴ血液型を定義します。^{[ 33 ]}
• アクアポリン1 – 水輸送体であり、コルトン血液型を決定する。
• Glut1 – グルコースおよびL-デヒドロアスコルビン酸トランスポーター。
• MCT1 –乳酸を肝臓へ輸送するモノカルボン酸トランスポーター。コリ回路を参照。^{[ 34 ]}
• キッド抗原タンパク質– 尿素トランスポーター；
• RHAG – ガス輸送体（おそらく二酸化炭素）であり、Rh血液型および関連する異常血液型表現型Rh _nullを定義する。
• Na ⁺ /K ⁺ -ATPase ;
• Ca2 ⁺ -ATPase ;
• Na ⁺ K ⁺ 2Cl ⁻ – 共輸送体。
• Na ⁺ -Cl ^- – 共輸送体。
• Na-H交換体；
• K-Cl共輸送体；
• ガルドスチャンネル

細胞接着

• ICAM-4はインテグリンと相互作用する。
• BCAMは、ルーテル血液型 を規定する糖タンパク質であり、 Luまたはラミニン結合タンパク質としても知られています。

構造的役割– 以下の膜タンパク質は骨格タンパク質と結合し、脂質二重層と膜骨格間の凝集を調節する上で重要な役割を果たしている可能性があり、膜の崩壊（小胞形成）を防ぐことで赤血球が有利な膜表面積を維持できるようにしていると考えられます。

• アンキリンを基盤とする巨大分子複合体 – 細胞質ドメインとアンキリンとの相互作用を介して二重層を膜骨格に連結するタンパク質。
  • バンド3は、様々な解糖系酵素、推定CO2_トランスポーター、炭酸脱水酵素を「メタボロン」と呼ばれる巨大分子複合体に組み立て、赤血球代謝やイオンおよびガス輸送機能の調節において重要な役割を果たす可能性がある。
  • RHAG - 輸送にも関与しており、関連する異常血液型表現型 Rh _modを定義します。
• タンパク質4.1Rをベースとした巨大分子複合体 –タンパク質4.1Rと相互作用するタンパク質。
  • タンパク質4.1R –ゲルビッチ抗原の弱い発現；
  • グリコフォリンCおよびD – 糖タンパク質であり、ゲルビッチ血液型を定義する。
  • XK – ケル血液型とマクラウド異常表現型（Kx抗原の欠如およびケル抗原の発現の著しい低下）を定義する。
  • RhD/RhCE – Rh血液型および関連する異常血液型表現型Rh _nullを定義します。
  • ダフィータンパク質はケモカインの除去に関連していると考えられている。 ^{[ 35 ]}
  • アドゥシン– バンド3との相互作用；
  • デマチン- Glut1グルコーストランスポーターとの相互作用。

^{[ 29 ] [ 30 ]}

ゼータ電位は、細胞膜の表面に露出した分子の正味の電荷によって決まる細胞表面の電気化学的特性です。赤血球の正常なゼータ電位は-15.7 ミリボルト（mV）です。[ ^{36 ]この}電位の大部分は、膜に露出したシアル酸残基によってもたらされているようです。これらを除去すると、ゼータ電位は-6.06 mVになります 。

呼吸は、炭水化物の単位を用いて模式的に示されているように、消費する酸素分子 O ₂とほぼ同数の二酸化炭素分子 CO ₂を生成することを思い出してください。^{[ 37 ]}

${\displaystyle {\ce {HCOH + O2 -> CO2 + H2O}}}$

したがって、循環系の機能は、酸素の輸送と同様に二酸化炭素の輸送にも関わっています。この記事の他の箇所で述べたように、血液中の二酸化炭素のほとんどは重炭酸イオンの形をしています。重炭酸イオンは重要なpH緩衝剤を提供します。^{[ 38 ]}_{したがって、 O2}輸送のためのヘモグロビンとは異なり、特定の_CO2輸送分子を持たないことには生理学的な利点があります。

しかしながら、赤血球は、2 つの理由から CO ₂輸送プロセスにおいて重要な役割を果たします。第一に、ヘモグロビンに加えて、細胞膜の内側に炭酸脱水酵素のコピーが多数含まれているためです。 ^{[ 39 ]}炭酸脱水酵素は、その名前が示すように、炭酸と二酸化炭素 (炭酸の無水物)の交換の触媒として機能します。触媒であるため、多くの CO ₂分子に影響を与えることができ、ヘモグロビンによる O ₂輸送に必要なほど多くのコピーを必要とせずに、その重要な役割を果たします。この触媒が存在すると、二酸化炭素と炭酸は、赤血球が毛細血管内を移動している間に非常に速やかに平衡に達します。したがって、CO ₂の大部分が重炭酸イオンとして輸送されることを保証するのは赤血球です。^{[ 40 ] [ 41 ]}生理的 pH では、平衡は炭酸に 強く有利であり、炭酸は主に重炭酸イオンに解離します。^{[ 42 ]}

${\displaystyle {\ce {CO2 + H2O <=>> H2CO3 <=>> HCO3- + H+}}}$

赤血球内でこの急速な反応によって放出されたH+イオンは、毛細血管内にある間にヘモグロビンの酸素結合親和性を低下させる働きをし、ボーア効果を引き起こします。

赤血球が二酸化炭素輸送に果たす2つ目の大きな役割は、二酸化炭素がヘモグロビンのグロビンタンパク質成分と直接反応してカルバミノヘモグロビン化合物を形成することです。組織で酸素が放出されると、より多くのCO2が_{ヘモグロビン}に結合し、肺で酸素が結合すると、ヘモグロビンに結合したCO2が置き換えられます_。これはハルデーン効果と呼ばれます。静脈血中の_CO2のうちヘモグロビンに結合しているのはごくわずかですが、静脈血と動脈血の_CO2含有量の変化の大部分は、この結合した_CO2の変化によるものです。^{[ 43 ]}つまり、前述のpH緩衝剤としての役割により、静脈血と動脈血の両方に常に重炭酸塩が豊富に存在します。

要約すると、細胞呼吸によって生成された二酸化炭素は、濃度が低い領域、特に近くの毛細血管に非常に速く拡散します。^{[ 44 ] [ 45 ]} 赤血球に拡散すると、CO2_は赤血球膜の内側にある炭酸脱水酵素によって急速に重炭酸イオンに変換されます。重炭酸イオンは、赤血球膜に共存するバンド 3 アニオン輸送タンパク質によって促進され、血漿中の塩化物イオンと交換して赤血球から出ていきます。重炭酸イオンは毛細血管から拡散して出ることはなく、肺に運ばれます。肺では、肺胞内の二酸化炭素分圧が低いため、二酸化炭素は毛細血管から肺胞に急速に拡散します。赤血球内の炭酸脱水酵素は、重炭酸イオンを二酸化炭素と平衡に保ちます。二酸化炭素が毛細管から出て、ヘモグロビン上の CO _{2が O 2}に置き換えられると、平衡を維持するために十分な重炭酸イオンが急速に二酸化炭素に変換されます。^{[ 39 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ]}

赤血球が狭くなった血管内でせん断応力を受けると、 ATPが放出され、血管壁が弛緩して拡張し、正常な血流が促進される。^{[ 49 ]}

赤血球のヘモグロビン分子が脱酸素化されると、S-ニトロソチオールが放出され、血管を拡張する働きもします^{[ 50 ]。}これにより、酸素が不足している体の部位に血液がより多く送られます。

赤血球は、内皮細胞と同様に、L-アルギニンを基質として酵素的に一酸化窒素を合成することもできます。^{[ 51 ]}赤血球が生理的なレベルのせん断応力にさらされると、一酸化窒素合成酵素が活性化され、一酸化窒素が放出されます。^{[ 52 ]}これは血管緊張の調節に寄与する可能性があります。

赤血球は、血管壁を弛緩させるシグナルガスである硫化水素も生成することができます。ニンニクの心臓保護効果は、赤血球が硫黄化合物を硫化水素に変換することによるものと考えられています。^{[ 53 ]}

赤血球は体の免疫反応にも関与している。細菌などの病原体によって溶血されると、ヘモグロビンがフリーラジカルを放出し、それが病原体の細胞壁と膜を破壊して死滅させる。^{[ 54 ] [ 55 ]}

ミトコンドリアを含まないため、赤血球は運搬する酸素を一切使用しません。代わりに、グルコースの解糖と、生成されたピルビン酸の乳酸発酵によってエネルギーキャリアであるATPを生成します。 [ 56 ] [ 57 ]さらに、ペントースリン^{酸経路は赤血球において重要}な役割を果たします。詳細については、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症を参照してください。

赤血球には核がないため、これらの細胞ではタンパク質生合成は行われないと考えられている。

核や細胞小器官がないため、成熟した赤血球にはDNAが含まれておらず、RNAを合成することもできません（ただしRNAは含まれています）^{[ 58 ] [ 59 ]}。そのため、分裂できず、修復能力も限られています。^{[ 60 ]}タンパク質合成ができないということは、ウイルスが進化して哺乳類の赤血球を標的にすることができないことを意味します。^{[ 61 ]}しかし、パルボウイルス（ヒトパルボウイルスB19など）による感染は、ウイルス粒子や封入体を持つ巨大前赤芽球の存在によって認識されるように、DNAがまだ存在する赤血球前駆細胞に影響を与える可能性があり、その結果、一時的に血液中の網状赤血球が枯渇し、貧血を引き起こします。^{[ 62 ]}

赤血球生成は、新しい赤血球が作られる過程であり、約7日間続きます。この過程を通して、赤血球は大きな骨の赤色骨髄で継続的に生成されます。（胎児期には、肝臓が赤血球生成の主要部位です。）赤血球生成は、腎臓で合成されるホルモンであるエリスロポエチン（EPO）によって刺激されます。骨髄を出る直前と直後に発生する細胞は網状赤血球と呼ばれ、循環赤血球の約1%を占めます。

赤血球の機能的寿命は約100～120日であり、その間、赤血球は循環系内を絶えず移動している。^{[ 64 ]}

老化した赤血球は細胞膜に変化が生じ、マクロファージによる選択的認識を受けやすくなり、単核食細胞系（脾臓、肝臓、リンパ節）で貪食作用を受けやすくなるため、古くなった欠陥のある細胞が除去され、血液が継続的に浄化される。この過程は赤血球プログラム細胞死、すなわちエリュプトーシスと呼ばれる。 ^{[ 65 ]}この過程は通常、赤血球生成による産生と同じ速度で起こり、循環する赤血球の総数を均衡させる。エリュプトーシスは、敗血症、溶血性尿毒症症候群、マラリア、鎌状赤血球貧血、βサラセミア、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、リン酸欠乏症、鉄欠乏症、ウィルソン病など、さまざまな疾患で増加する。赤血球アポトーシスは、浸透圧ショック、酸化ストレス、エネルギー枯渇に加え、様々な内因性メディエーターや異物によっても誘発される。過剰な赤血球アポトーシスは、cGMP依存性プロテインキナーゼI型またはAMP活性化プロテインキナーゼAMPKを欠損する赤血球で観察される。赤血球アポトーシスの阻害因子には、エリスロポエチン、一酸化窒素、カテコールアミン、高濃度の尿素などがある。

結果として生じる分解産物の多くは体内で再循環される。ヘモグロビンのヘム成分は鉄（Fe ³⁺）とビリベルジンに分解される。ビリベルジンはビリルビンに還元され、血漿中に放出されてアルブミンと結合し肝臓に再循環される。鉄は血漿中に放出され、トランスフェリンと呼ばれるキャリアタンパク質によって再循環される。ほとんどすべての赤血球は、溶血するほど古くなる前にこのようにして循環から除去される。溶血したヘモグロビンは、ハプトグロビンと呼ばれる血漿中のタンパク質と結合し、腎臓から排泄されない。^{[ 66 ]}

赤血球に関わる血液疾患には以下のようなものがある。

• 貧血とは、赤血球数の減少、あるいは赤血球やヘモグロビンの異常によって、血液の酸素運搬能力が低下することを特徴とする疾患である。

• 鉄欠乏性貧血は最も一般的な貧血であり、食事からの鉄の摂取量や吸収量が不十分な場合に発生し、鉄を含むヘモグロビンが形成されなくなる。

• 悪性貧血は自己免疫疾患の一種で、体内でビタミンB12_を食物から吸収するために必要な内因子が欠乏する状態です。ビタミン_B12は赤血球とヘモグロビンの生成に不可欠です。

• 鎌状赤血球症は、異常なヘモグロビン分子が生じる遺伝性疾患です。これらのヘモグロビン分子は組織内で酸素を放出すると不溶性となり、赤血球の形状が異常になります。鎌状に変形した赤血球は変形しにくく粘弾性も低いため、硬くなり、血管閉塞、痛み、脳卒中、その他の組織損傷を引き起こす可能性があります。

• サラセミアは、ヘモグロビンサブユニットの比率が異常になる遺伝性疾患である。

• 遺伝性球状赤血球症候群は、赤血球の細胞膜の欠陥を特徴とする遺伝性疾患群であり、ドーナツ型で柔軟な赤血球が小さく球形で脆くなる。これらの異常な赤血球は脾臓によって破壊される。赤血球膜の他のいくつかの遺伝性疾患が知られている。^{[ 67 ]}

• 再生不良性貧血は、骨髄が血液細胞を産生できないことによって引き起こされる。

• 純粋赤芽球癆は、骨髄が赤血球のみを産生できないことによって引き起こされる。

• 溶血とは、赤血球が過剰に破壊される状態の総称です。溶血には様々な原因があり、溶血性貧血を引き起こす可能性があります。

• マラリア原虫は、そのライフサイクルの一部を赤血球内で過ごし、ヘモグロビンを栄養源として赤血球を破壊し、発熱を引き起こします。鎌状赤血球症とサラセミアは、マラリア流行地域でより多く見られますが、これはこれらの遺伝子変異がマラリア原虫に対するある程度の防御力をもたらすためです。

• 多血症（または赤血球増加症）は、赤血球が過剰になることを特徴とする疾患です。血液の粘度が上昇することで、さまざまな症状が現れることがあります。

• 真性多血症では、赤血球数の増加は骨髄の異常によって引き起こされる。

• 播種性血管内凝固症候群や血栓性微小血管症など、いくつかの微小血管疾患では、破砕赤血球と呼ばれる特徴的な（診断上の）赤血球断片が認められます。これらの病態では、血栓を通過しようとする赤血球を切断するフィブリン線維が生成されます。

赤血球は輸血の一部として投与されることがあります。血液は他の人から献血される場合もあれば、受血者が以前に保存しておいたものの場合もあります。献血された血液は通常、献血者が血液媒介性疾患のリスク因子を持っていないか、または献血によって自身が感染しないことを確認するためにスクリーニングされます。血液は通常、採取され、B型肝炎、C型肝炎、HIVなどの一般的なまたは重篤な血液媒介性疾患について検査されます。血液型（A、B、AB、またはO）または血液製剤が特定され、輸血反応の一種である急性溶血性輸血反応の可能性を最小限に抑えるために受血者の血液と適合されます。これは、細胞表面の抗原の存在に関連しています。このプロセスの後、血液は保存され、短期間のうちに使用されます。血液は全血製剤として、または赤血球を分離した濃縮赤血球として投与されます。

貧血が判明している場合、出血が止まらない場合、または手術前など重度の出血が予想される場合に、輸血が行われることがよくあります。輸血を行う前に、輸血を受ける人の少量の血液を輸血する血液と適合させる検査が行われます。この検査は交差適合試験と呼ばれます。

2008年に、ヒト胚性幹細胞を実験室で赤血球に分化させることに成功したと報告された。難しかったのは、細胞に核を排出させることだった。これは、骨髄由来の間質細胞上で細胞を培養することで達成された。これらの人工赤血球が将来的に輸血に利用されることが期待されている。^{[ 68 ]}

2022年に、ドナーの血液から採取した幹細胞を培養した血液を用いたヒト臨床試験が実施された。^{[ 69 ]}

血液検査には赤血球が関係するものがいくつかあります。これには、赤血球数（血液量あたりの赤血球数）、ヘマトクリット値（血液量に占める赤血球の割合）、および赤血球沈降速度の測定が含まれます。血液型は、輸血や臓器移植に備えるために判定する必要があります。

赤血球が関わる多くの疾患は、血液塗抹標本（または末梢血塗抹標本）を用いて診断されます。これは、顕微鏡スライドに薄い血液層を塗抹するものです。これにより、赤血球の形状の異常であるポイキロサイトーシスが明らかになることがあります。赤血球が平らな面同士が積み重なって現れることがあります。これはルーロー形成として知られており、炎症時など特定の血清タンパク質のレベルが上昇している場合に多く発生します。

赤血球は、血液分画と呼ばれるプロセスで細胞を血漿から分離する遠心分離によって全血から得ることができます。このようにして血漿を除去した全血から作られた濃縮赤血球は、輸血医療で使用されます。^{[ 70 ]}血漿献血中は、赤血球はすぐに体内に戻され、血漿のみが採取されます。

アスリートの中には、血液ドーピングによってパフォーマンスを向上させようとした者もいる。まず、約1 リットルの血液を採取し、赤血球を分離して凍結保存し、競技直前に再注入する。（赤血球は-79 ℃または-110 °Fで5週間、または凍結保護剤を使用すれば10年以上保存できる^{[ 71 ]}）この方法は検出が難しいが、結果として生じる高粘度の血液に対応できない人間の心血管系を危険にさらす可能性がある。血液ドーピングの別の方法として、赤血球の産生を刺激するためにエリスロポエチンを注射する方法がある。どちらの方法も世界アンチ・ドーピング機構によって禁止されている。