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| 臨床データ | |
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| 発音 | / ˈ k l ɔː r ə k w iː n / |
| 商号 | アラレン、その他 |
| その他の名前 | クロロキンリン酸 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| ライセンスデータ |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| 代謝 | 肝臓 |
| 消失半減期 | 1～2ヶ月 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| NIAID 化学データベース |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.000.175 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 18 H 26塩素N 3 |
| モル質量 | 319.88 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
クロロキンは、マラリアが依然としてその影響を受けやすい地域でマラリアの予防と治療に主に使用される薬です。 [1]特定の種類のマラリア、耐性株、および複雑な症例では、通常、異なる薬または追加の薬が必要です。[1]クロロキンは、腸管外で発生するアメーバ症、関節リウマチ、および全身性エリテマトーデスにも時々使用されます。[1]妊娠中の正式な研究は行われていませんが、安全であると思われます。[1] [2]パンデミックの初期にはCOVID-19の治療薬として研究されていましたが、これらの研究は2020年の夏に大部分中止され、NIHはこの目的での使用を推奨していません。[3]経口摂取します。[1]
一般的な副作用には、筋肉障害、食欲不振、下痢、皮膚の発疹などがあります。[1]重篤な副作用には、視力障害、筋肉損傷、発作、血球レベルの低下などがあります。[1] [4]クロロキンは、 4-アミノキノリンという薬物クラスに属します。[1]抗マラリア薬として、赤血球内でのマラリア原虫のライフサイクルの段階にある無性生殖型に対して作用します。[1]関節リウマチや全身性エリテマトーデスにどのように作用するかは不明です。[1]
クロロキンは1934年にハンス・アンダーサグによって発見されました。[5] [6]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[7]ジェネリック医薬品として入手可能です。[1]
医療用途
マラリア
o クロロキン耐性マラリアまたは多剤耐性マラリアの発生増加
o クロロキン耐性マラリアの発生
o熱帯熱マラリア原虫 またはクロロキン耐性なし
o マラリアなし
クロロキンは、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫によるマラリアの治療と予防に使用されている。熱帯熱マラリア原虫には耐性が広く見られるため、通常は使用されない。 [9] [10]
クロロキンは大量投薬に広く使用されており、耐性の出現と拡大に寄与している可能性がある。クロロキンを使用する前に、その地域でクロロキンがまだ有効かどうかを確認することが推奨される。[11]耐性が存在する地域では、代わりにメフロキンやアトバコンなどの他の抗マラリア薬が使用される場合がある。疾病管理予防センターは、より効果的な併用があるため、クロロキン単独でのマラリア治療は推奨していない。[12]
アメーバ症
アメーバ性肝膿瘍の治療では、メトロニダゾールまたは他のニトロイミダゾールで5日以内に改善が見られない場合、またはメトロニダゾールまたはニトロイミダゾールに不耐性がある場合に、クロロキンを他の薬剤の代わりまたは追加で使用することができます。[13]
リウマチ性疾患
クロロキンは免疫系を軽度に抑制するため、関節リウマチなどの一部の自己免疫疾患に使用され、また適応外適応症として全身性エリテマトーデスにも使用されています。 [ 1]
副作用
副作用には、視力低下、吐き気、嘔吐、腹部のけいれん、頭痛、下痢、脚や足首の腫れ、息切れ、唇や爪や皮膚の蒼白、筋力低下、あざや出血のしやすさ、聴力、精神障害などがあります。[14] [15]
- 望まない/制御できない動き（舌や顔のけいれん、ディスケネシア、ジストニアを含む）[14] [16]
- 難聴または耳鳴り[14]
- 吐き気、嘔吐、下痢、腹部のけいれん[15]
- 頭痛[14]
- 精神・気分の変化（混乱、性格の変化、異常な思考・行動、抑うつ、監視されていると感じる、幻覚など）[14] [15]
- 重篤な感染症の兆候（高熱、ひどい悪寒、持続的な喉の痛みなど）[14]
- 皮膚のかゆみ、皮膚の色の変化、脱毛、皮膚の発疹[15] [17]
- クロロキン誘発性痒疹は黒人アフリカ人（70%）に非常に多いが、他の人種ではそれほど多くない。年齢とともに悪化し、薬物療法の遵守を妨げるほど重篤である。マラリア熱のときに悪化し、その重篤度は血液中のマラリア原虫の量と相関している。いくつかの証拠は、それが遺伝的根拠を持ち、中枢または末梢のオピオイド受容体に対するクロロキンの作用に関連していることを示唆している。[18]
- 乾癬患者における重度の乾癬発作の誘発[16]
- 不快な金属味
- これは多重乳剤などの「味を隠蔽し放出を制御する」製剤によって回避できる可能性がある。[19]
- クロロキン網膜症（不可逆的な網膜障害）[16]
- 心電図変化[20]
- 汎血球減少症、再生不良性貧血、可逆性無顆粒球症、血小板減少症、好中球減少症[16]
- ポルフィリン症患者の症状の悪化[16]
妊娠
クロロキンは、マラリア予防に推奨される用量で使用した場合、胎児に有害な影響がないことが示されています。[21]少量のクロロキンは授乳中の女性の母乳中に排泄されます。しかし、この薬は乳児に安全に処方することができ、その影響は有害ではありません。マウスの研究では、放射性標識クロロキンは胎盤を急速に通過し、胎児の目に蓄積し、薬が体の他の部分から除去されてから5か月後もそこに留まりました。 [ 16] [22]妊娠中または妊娠を計画している女性は、マラリアリスク地域への旅行は控えるようアドバイスされています。[21]
お年寄り
クロロキンが65歳以上の人に投与されても安全かどうかを判断する十分な証拠はありません。クロロキンは腎臓で排泄されるため、腎機能が低下している人（高齢者に多い）では毒性を注意深く監視する必要があります。[16]
薬物相互作用
クロロキンには、臨床的に懸念される可能性のある薬物間相互作用が数多くある： [要出典]
- アンピシリン – クロロキンによってレベルが低下する可能性がある。[16]
- 制酸剤 – クロロキンの吸収を低下させる可能性がある。[16]
- シメチジン – クロロキンの代謝を阻害し、体内のクロロキン濃度を上昇させる可能性がある。[16]
- シクロスポリン – クロロキンによってレベルが上昇する可能性がある。[16 ]
- メフロキン – けいれんのリスクを高める可能性があります。[16]
過剰摂取
クロロキンは、過剰摂取すると死亡リスクが約20％あります。[23]クロロキンは腸から急速に吸収され、通常1時間以内に症状が現れます。[24]過剰摂取の症状には、眠気、視覚変化、発作、呼吸停止、心室細動や低血圧などの心臓障害などがあります。[23] [24] 低血中カリウムも起こる可能性があります。[23]
治療に使用されるクロロキンの通常の投与量は10mg/kgですが、20mg/kgで毒性が現れ始め、30mg/kgで死亡する可能性があります。[23]小児の場合、1錠でも致命的となる可能性があります。[24] [16]
治療の推奨事項には、早期の機械的人工呼吸、心臓モニタリング、活性炭などがあります。[23] 静脈内輸液と血管収縮薬が必要になる場合があり、血管収縮薬としてはエピネフリンが好んで使用されます。 [23]発作はベンゾジアゼピンで治療できます。 [ 23]静脈内塩化カリウムが必要になる場合もありますが、病気の経過中に血中カリウム濃度が高くなる可能性があります。 [23] 透析は有用ではないことがわかっています。[23]
薬理学
クロロキンの吸収は速く、主に消化管で起こります。[25]クロロキンは体組織に広く分布しています。[26]血漿中のタンパク質結合率は46%から79%です。[27]代謝は部分的に肝臓で行われ、主な代謝物であるデエチルクロロキンが生成されます。[28]尿中に未変化体として排泄される割合は50%以上で、尿の酸性化により排泄量が増加されます。[要出典]体内の脂肪組織に拡散するため、分布容積が非常に大きいです。[要出典]
薬物が蓄積すると沈着物が形成され、視力低下や失明につながる可能性があります。[29]この薬物と関連キニーネは、特に長期間高用量で投与された場合、網膜毒性の症例に関連付けられています。[引用が必要]長期投与の場合は、眼科医への定期的な診察が推奨されます。[引用が必要]
クロロキンはリソソーム向性剤でもあり、体内の細胞のリソソームに優先的に蓄積する。 [引用が必要]クロロキンのキノリン窒素の pKa は 8.5 であり、これは生理学的 pH で約 10% 脱プロトン化されていることを意味する (ヘンダーソン-ハッセルバルヒの式による)。[引用が必要]これはリソソーム pH 4.6 では約 0.2% に減少する。[引用が必要]脱プロトン化形態はプロトン化形態よりも膜透過性が高いため、化合物はリソソームに定量的に「捕捉」される。[引用が必要]
作用機序
マラリア
クロロキンの抗マラリア作用の多くは、そのリソソーム向性によるものだと考えられています。この薬剤は寄生虫の酸性食物胞に濃縮され、必須のプロセスを阻害します。そのリソソーム向性の特性により、細胞内脂質関連疾患、 [30] [31]オートファジー、アポトーシスに関する試験管内実験にも使用できます。 [32]
赤血球内では、当時無性生殖段階にあったマラリア原虫は、ヘモグロビンを分解して、原虫自身のタンパク質の構築とエネルギー代謝に必要な必須アミノ酸を獲得しなければならない。消化は寄生細胞の液胞内で行われる。[要出典]
ヘモグロビンは、タンパク質ユニット（寄生虫によって消化される）とヘムユニット（寄生虫によって使用されない）で構成されています。このプロセス中に、寄生虫は有毒で可溶性の分子ヘムを放出します。ヘム部分は、Fe(II)-プロトポルフィリンIX（FP）と呼ばれるポルフィリン環で構成されています。この分子による破壊を避けるために、寄生虫はヘムを生体結晶化して、無毒の分子であるヘモゾインを形成します。ヘモゾインは不溶性の結晶として消化液胞に集まります。[引用が必要]
クロロキンは単純な拡散によって赤血球に入り、寄生虫細胞と消化液胞を阻害する。消化液胞は酸性（pH 4.7）であることが知られているため、クロロキン（CQ）はプロトン化（CQ 2+ ）され、クロロキンは拡散によって外に出ることができなくなる。クロロキンはヘモゾイン分子をキャップしてヘムのさらなる生体結晶化を防ぎ、ヘムの蓄積につながる。クロロキンはヘム（またはFP）に結合してFP-クロロキン複合体を形成する。この複合体は細胞に対して非常に有毒であり、膜機能を阻害する。有毒なFP-クロロキンとFPの作用により、細胞が溶解し、最終的に寄生虫細胞が自己消化される。[33]ヘモゾインを形成しない寄生虫は、したがってクロロキンに耐性がある。[34]
マラリアに対する耐性
1950 年代に初めてP. falciparumのクロロキン耐性が記録されて以来、東アフリカ、西アフリカ、東南アジア、南アメリカ全域で耐性株が出現しています。寄生虫の耐性株が進化するにつれて、 P. falciparumに対するクロロキンの有効性は低下しています。
耐性寄生虫は、膜貫通ポンプを使用して消化液胞からクロロキンを急速に除去することができます。クロロキン耐性寄生虫は、クロロキン感受性寄生虫の40倍の速度でクロロキンを排出します。ポンプは、熱帯マラリア原虫クロロキン耐性トランスポーター（PfCRT）遺伝子によってコード化されています。[35]クロロキンポンプの本来の機能はペプチドを輸送することです。クロロキンを排出できるようにするポンプの変異は、ペプチドポンプとしての機能を損ない、寄生虫にコストをかけて適応性を低下させます。[36]
耐性寄生虫は、 ABCトランスポーターである P. falciparum多剤耐性（PfMDR1 ）遺伝子の変異も頻繁に起こしていますが、これらの変異はPfCRTに比べて二次的な重要性しかないと考えられています。変異したクロロキントランスポータータンパク質CG2はクロロキン耐性と関連していますが、他の耐性メカニズムも関与しているようです。[37]
Ca2 +チャネル遮断薬であるベラパミルは、クロロキンの濃縮能力とこの薬剤に対する感受性の両方を回復させることがわかっています。マラリアにおけるクロロキン耐性を逆転させることが示されている他の薬剤には、クロルフェニラミン、ゲフィチニブ、イマチニブ、タリキダール、ゾスキダールがあります。[38]
2014年現在、クロロキンはタイの家禽マラリア[アップデート]に対して依然として有効である。Sohsuebngarmらは2014年にチュラロンコン大学でP. gallinaceumを検査し、この寄生虫は耐性がないことを確認した。[39] : 1237 セルトラリン、フルオキセチン、パロキセチンはクロロキン耐性を逆転させ、併用治療で使用すると耐性バイオタイプを感受性にする。[40]
抗ウィルス薬
クロロキンは、いくつかのウイルスに対して抗ウイルス効果があります。 [41]クロロキンは後期エンドソームとリソソームのpHを上昇させ、エンドソームまたはリソソームからのウイルスの放出を阻害します。ウイルスの放出には低いpHが必要です。そのため、ウイルスは遺伝物質を細胞内に放出して複製することができません。[42] [43]
クロロキンは亜鉛イオノフォアとしても作用し、細胞外の亜鉛が細胞内に侵入し、ウイルスRNA依存性RNAポリメラーゼを阻害すると考えられている。[44] [45]
他の
クロロキンはチアミンの取り込みを阻害する。[46]クロロキンはトランスポーターSLC19A3に特異的に作用する。
関節リウマチに対しては、リンパ球の増殖、ホスホリパーゼ A2、樹状細胞における抗原提示、リソソームからの酵素の放出、マクロファージからの活性酸素種の放出、およびIL-1の産生を阻害することによって作用します。[医学的引用が必要]
歴史
ペルーでは、先住民がキナの木（Cinchona officinalis）[47]の樹皮を抽出し、17世紀に悪寒や発熱を抑えるためにその抽出物を使用していました。1633年にこの生薬はヨーロッパに導入され、そこでも同様の用途が与えられ、マラリアにも使用されるようになりました。キノリン系抗マラリア薬キニーネは1820年に抽出物から単離されました。[48] : 130–131
第一次世界大戦後、ドイツ政府はキニーネの代替品を模索した。1934年、ハンス・アンダーザックとバイエル研究所の同僚らが、同じ作用機序を持つ合成類似体のクロロキンを発見し、レゾチンと名付けた。[49] [50]これは人体に使用するには毒性が強すぎると考えられていたため、10年間無視されていた。その代わりに、第二次世界大戦では、ドイツアフリカ軍団がクロロキン類似体の3-メチルクロロキン、通称ソントチンを使用した。連合軍がチュニスに到着した後、ソントチンはアメリカ人の手に渡り、彼らはそれを分析のために米国に送り返したため、クロロキンへの関心が再燃した。[51] [52]米国政府が後援した抗マラリア薬開発 の臨床試験では、クロロキンが抗マラリア薬として大きな治療価値があることが明確に示された。[48] : 61–66 1947年にマラリア予防治療のために臨床実践に導入されました。[53]
化学合成
クロロキンの最初の合成は、 1937年にIGファルベン社が出願した特許で公開されました。[54]最終段階では、4,7-ジクロロキノリンと1-ジエチルアミノ-4-アミノペンタンを反応させました。
1949年までにクロロキンの製造工程が確立され、広く使用されるようになりました。[55]
社会と文化
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処方
クロロキンはリン酸塩、硫酸塩、塩酸塩の錠剤の形で販売されています。クロロキンは通常、リン酸塩として処方されます。[56]
名前
ブランド名にはクロロキンFNA、レゾチン、ダワキン、ラリアゴなどがある。[57]
その他の動物
クロロキンは、様々な化学形態で、イソギンチャクや藻類の表面成長や、水槽内の多くの原生動物感染症の治療や制御に使用されています[58] 。例えば、魚類寄生虫アミロディニウム・オセラタム[59 ] 。また、家禽マラリアにも使用されています。[39] : 1237
研究
クロロキンはSARSの治療薬として提案されており、試験管内試験では重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV）を阻害した。[60] [61] 2004年10月に発表された報告書では、クロロキンは試験管内におけるSARS-CoVの複製の効果的な阻害剤として作用すると述べられていた。[60] 2005年8月、査読を受けた研究でその結果が確認され、さらに拡張された。[62]
クロロキンは2003年に前臨床モデルにおいてチクングニア熱に対する潜在的な薬剤として検討されていました。 [63]
COVID-19（新型コロナウイルス感染症
クロロキンとヒドロキシクロロキンは抗マラリア薬であり、一部の自己免疫疾患にも使用されている。[64] クロロキンはヒドロキシクロロキンとともに、COVID-19の初期の実験的治療薬であった。[65] どちらの薬もSARS-CoV-2感染の予防や治療には役に立たなかった。[66] [67] [68] [69] [70] [71]クロロキンまたはヒドロキシクロロキンをCOVID-19患者に単独療法として、またはアジスロマイシンと併用して投与すると、 QT延長などの有害な結果が伴う。[72] [73] 2024年現在、[update]ヒドロキシクロロキン（アジスロマイシンの追加の有無にかかわらず）がCOVID-19の治療管理に有効であることを科学的証拠は実証していない。[72]
ウイルスが細胞内に侵入するために必要なSARS-CoV-2 S2 スパイクタンパク質の切断は、細胞膜上に位置するプロテアーゼ TMPRSS2 、またはエンドリソソーム内のカテプシン（主にカテプシンL）によって行われます。[74]ヒドロキシクロロキンはエンドリソソーム内のカテプシンLの作用を阻害しますが、カテプシンLの切断はTMPRSS2の切断に比べて小さいため、ヒドロキシクロロキンはSARS-CoV-2感染をほとんど阻害しません。[74]
いくつかの国では当初、クロロキンまたはヒドロキシクロロキンをCOVID-19で入院した患者の治療に使用していたが（2020年3月現在）、この薬は臨床試験で正式に承認されていなかった。[75] [76] 2020年4月から6月にかけて、米国では緊急使用許可が出され、 [77]この病気の潜在的な治療薬として適応外使用された。[ 78 ] 2020年4月24日、FDAは「深刻な心拍リズムの問題」のリスクを理由に、COVID-19の治療薬として「病院や臨床試験以外」での使用に対する警告を出した。[79]
国際的なSolidarity試験とUK RECOVERY試験で、COVID-19の重症入院患者に効果がないことが証明されたため、COVID-19感染症の治療薬としての使用は取り下げられた。[80] [81] 2020年6月15日、FDAは緊急使用許可を取り消し、この薬がCOVID-19に有効である、またはその利点が「既知および潜在的なリスク」を上回ると「信じることはもはや合理的ではない」と述べた。[82] [83] [84] 2020年秋、国立衛生研究所は、臨床試験の一環としてを除き、COVID-19にヒドロキシクロロキンを使用しないことを推奨する治療ガイドラインを発行した。[64]
2021年、インドではヒドロキシクロロキンが軽症患者の治療に推奨されていました。[85]
2020年には、COVID-19に対するヒドロキシクロロキンの投機的使用により、適応症（マラリアや自己免疫疾患）が確立している人々へのヒドロキシクロロキンの供給が脅かされた。[68]他の
クロロキンの放射線増感作用と化学増感作用は、ヒトの抗癌戦略として評価されている。[86] [87]生物医学では、クロロキンはタンパク質産物のリソソーム分解を阻害するための試験管内実験に使用されている。クロロキンとその改変体は、関節リウマチや炎症性腸疾患などの炎症性疾患の治療選択肢としても評価されている。[88]
参考文献
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外部リンク
Scholia にはChloroquineのトピックプロファイルがあります。
ウィキメディア・コモンズには、クロロキンに関連するメディアがあります。
- 「旅行中のマラリア予防薬 - クロロキン（アラレン）」（PDF）（ファクトシート）。米国疾病予防管理センター（CDC）。
ウィクショナリーのクロロキンの辞書定義
