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| 臨床データ | |
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| 商号 | アナフラニール、クロミカルム、その他 |
| その他の名前 | クロミプラミン; 3-クロロイミプラミン; G-34586 [1] |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a697002 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口、静脈内[2] |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 約50% [4] |
| タンパク質結合 | 96～98% [4] |
| 代謝 | 肝臓（CYP2D6）[4] |
| 代謝物 | デスメチルクロミプラミン[4] |
| 消失半減期 | CMI : 19～37時間[4] DCMI : 54～77時間[4] |
| 排泄 | 腎臓（51～60%）[4] 糞便（24～32%）[4] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.005.587 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 19 H 23塩素N 2 |
| モル質量 | 314.86 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
クロミプラミンはアナフラニールなどのブランド名で販売されており、三環系抗うつ薬（TCA）です。[5]強迫性障害をはじめとする様々な疾患の治療に使用されますが、聴覚過敏、パニック障害、うつ病、抜毛症、 [ 6]身体醜形障害[7] [8] [9]、慢性疼痛[5]など、他の多くの疾患にも使用されます。また、早漏[5]やナルコレプシーに伴う脱力発作[10] [11]の治療にも使用されます。
また、カタプレキシー（特に入眠時幻覚と出眠時幻覚）以外にもナルコレプシーを取り巻く特定の基本的な特徴にも対処できる可能性がある。 [12]しかし、これを裏付ける証拠はそれほど強力ではない。
他の抗うつ薬（特に選択的セロトニン再取り込み阻害薬を含む）と同様に、少なくとも治療開始から数週間は、25歳未満の人の自殺リスクを逆説的に高める可能性がある。 [5]
通常は経口投与されるが、静脈内投与されることもある。[13] [14]
一般的な副作用には、口渇、便秘、食欲不振、眠気、体重増加、性機能障害、排尿困難などがあります。[5]重篤な副作用には、25歳未満の自殺行動のリスク増加、発作、躁病、肝臓障害などがあります。[5]突然服用を中止すると、頭痛、発汗、めまいなどの離脱症候群が起こることがあります。[5]妊娠中に使用しても安全かどうかは不明です。[5]作用機序は完全には明らかではありませんが、セロトニンとノルエピネフリンのレベルの上昇が関与していると考えられています。[5]
クロミプラミンは1964年にスイスの製薬会社チバガイギーによって発見されました。[15]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[16]ジェネリック医薬品として入手可能です。[5]
医療用途
クロミプラミンは、以下の治療を含め、医療においてさまざまな用途に使用されています。
- 強迫性障害（OCD）は、米国FDAが認可した唯一の適応症として承認されている。[17] [18]他の規制当局（オーストラリアのTGAや英国のMHRAなど）もクロミプラミンをこの適応症に承認している。[19] [20] [21] [22]
- 大うつ病性障害（MDD）は、米国で適応外使用が一般的です。オーストラリア TGAおよび英国 MHRAによってこの適応症で承認されています。日本でもうつ病に承認されています。[19] [ 20] [21] [22] [23] [24]一部の人は、MDDの治療において他の抗うつ薬と比較してクロミプラミンの有効性が優れている可能性があると示唆しています。[25] [26] [27] [28] [29]特に重症の場合、[30] [31] [32]現時点では、この主張をより完全に実証するには証拠が不十分である可能性があります。[33]
他の三環系抗うつ薬と同様に、治療抵抗性症例を含め、トリヨードチロニンを50mcgの用量で投与すると、抗うつ反応が特に増強される可能性がある。[34] [35] [36] [37]クロミプラミンの場合、強迫性障害の場合も同様のことが言える。[38]
- 広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害。[39] [40]
- 身体醜形障害[41]
- 特に知的障害のある人における反復的な自傷行為。[42] [43]
- 身体現象を特徴とする体系化された妄想のサブタイプ。[44] [45]
- 強迫的な爪噛み（爪噛み症）[46]
- ナルコレプシーに伴う脱力発作。これはTGAおよびMHRAが承認したクロミプラミンの適応症である。[21] [22]
- 自己瀉血[47]
- 早漏[ 48 ]にはパロキセチンよりも効果がある可能性がある[49]
- 離人症・現実感消失障害[50]
- 器質性疾患の有無にかかわらず慢性疼痛、特に緊張型頭痛。[51]
- 発達性吃音[52] [53]
- 睡眠麻痺（ナルコレプシーの有無にかかわらず）
- 小児の夜尿症（睡眠中に不随意に排尿すること）。治療後も効果が持続しない可能性があり、短期的にも長期的にもアラーム療法の方が効果的である可能性がある。[54]三環系抗うつ薬（クロミプラミンなど）と抗コリン薬の併用は、三環系抗うつ薬単独よりも夜尿症の治療に効果的である可能性がある。[54]
- 抜毛癖[55] [56] [57]
- 重度の、特に治療抵抗性のうつ病には、リチウムとトリプトファンとの併用が推奨される。 [58]この併用は、同様に、クロミプラミン抵抗性の強迫性障害にも使用されている。[59] [60] [61]ただし、この治療法と並行して電気けいれん療法が行われる場合（重度のうつ病でチロキシンを併用する場合など）には、リチウムには細心の注意を払う必要がある。[64] [ 65]発作の全体的なリスクは、現在の病気の難治性の重症度と治療の併用の必要性を比較検討する必要があるかもしれない。
- 孤立した脱力発作（ナルコレプシーを伴わない）は確かに稀な疾患である[66]
- クロミプラミンが聴覚過敏症、そしておそらくはミソフォニアの特定の中核的特徴に効果があるかもしれないことを示唆する、逸話的かつ暫定的でまだ文書化されていない情報があります。聴覚過敏症の場合、これは特に150 mg/日を超える用量で当てはまるようです。強迫性障害の場合と同様に、1回の投与で完全な反応が現れるまでに最大12～16週間かかる場合があります。
リチウムは双極性障害の治療に最も関連しているが（全般的な気分安定作用があり、躁病の治療と予防に特に有効であることが知られている）、治療抵抗性うつ病（ ECTで対処されていない他のうつ病よりも重症度が高いことが多い）の管理にも一定の位置づけがあるかもしれない。これらの症例では、リチウムはSSRI（フルオキセチン、パロキセチンなど）、ベンラファキシン、およびさまざまな三環系抗うつ薬（クロミプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、マプロチリンなど）と併用されることが多く、そのためクロミプラミンによるうつ病の管理に関する議論でリチウムが取り上げられることがある。リチウムはまた、一般的に自殺の長期リスクを大幅に低減する。 [67] [68] [69]いずれにせよ、クロミプラミンによる治療においてリチウムの恩恵を受けるためには、双極性感情障害（躁うつ病）と診断されている必要はなく、その微妙な要素（「ソフト双極性」）があると考えられる必要さえない。
フルオキセチン（プロザック）、フルボキサミン（ファベリン/ルボックス）、セルトラリン（ゾロフト）を対象にOCD治療における相対的有効性をテストするさまざまな試験のメタ分析では、クロミプラミンが有意に効果的であることがわかりました。 [70] [71]他の研究でも、バイアスのリスクを排除した場合でも同様の結果が出ています。[72]しかし、潜在的に有意に大きな固有の副作用プロファイルがあるため、OCD治療では第二選択薬となっています。SSRIは一般に忍容性が優れていますが、実際の臨床効果の点では劣っているようです。
禁忌
禁忌には以下のものがある：[20]
- クロミプラミンまたはいずれかの賦形剤に対する既知の過敏症、またはジベンザゼピン系の三環系抗うつ薬に対する交差過敏症
- 最近の心筋梗塞
- あらゆる程度の心ブロックまたはその他の不整脈
- マニア
- 重度の肝疾患
- 狭隅角緑内障
- 未治療の尿閉
- モノアミン酸化酵素阻害剤との併用や、モノアミン酸化酵素阻害剤による治療の前後 3 週間以内には投与しないでください。(モクロベミドを含みますが、クロミプラミンはモクロベミドの投与中止後 48 時間以内であればより早く開始できます。)
妊娠と授乳
妊娠中のクロミプラミンの使用は、新生児の先天性心疾患と関連している。[22] [73]また、新生児の可逆的な離脱症状とも関連している。[74]クロミプラミンは母乳にも移行するため、クロミプラミンを服用しながら授乳することは推奨されない。[18]
副作用
クロミプラミンは、以下の副作用と関連している：[17] [18] [19] [20]
非常に一般的（頻度 > 10%）:
一般的（頻度1～10%）:
- 体重減少
- ジストニア
- 認知障害
- 起立性低血圧
- 洞性頻脈
- 正常な心臓状態の患者における臨床的に無関係な心電図変化（例：T波およびST波の変化）
- 動悸
- 耳鳴り（耳の中で鳴っているような感じ）
- 散瞳（瞳孔が広がる）
- 嘔吐
- 腹部疾患
- 下痢
- 食欲減退
- トランスアミナーゼの上昇
- アルカリホスファターゼの増加
- 言語障害
- 知覚異常
- 筋緊張亢進
- 味覚障害
- 記憶障害
- 筋力低下
- 注意力の障害
- 混乱状態
- 方向感覚の喪失
- 幻覚（特に高齢者やパーキンソン病患者）
- 不安
- 攪拌
- 睡眠障害
- マニア
- 軽躁病
- 侵略
- 非人格化
- 不眠症
- 悪夢
- うつ病の悪化
- せん妄
- 乳汁漏出症（妊娠や授乳に関連しない乳汁分泌）
- あくびによって引き起こされるオーガズム[75] [76] [77]
- ほてり
- アレルギー性皮膚炎（発疹、じんましん）
- 光過敏反応
- 掻痒（かゆみ）
まれ（頻度0.1～1%）:
非常にまれ（頻度<0.01%）:
- 汎血球減少症— 血液中のさまざまな種類の血液細胞（血小板、白血球、赤血球を含む）の量が異常に少ない状態。
- 白血球減少症— 白血球数の低下。
- 無顆粒球症— 白血球減少症のより重篤な形態。好中球数が危険なほど低下し、侵入者から体を守る白血球の役割により、生命を脅かす感染症にかかりやすくなります。
- 血小板減少症— 血液凝固に不可欠な血小板の量が異常に少ないため、内出血を含むあざや出血が起こりやすくなります。
- 好酸球増多症 — 血液中の好酸球（寄生虫感染と戦う細胞）の数が異常に多い状態。
- 抗利尿ホルモン不適切分泌症候群（SIADH）は、腎臓での水分の再吸収を増加させることで尿の生成を防ぐホルモンである抗利尿ホルモンの過剰分泌が原因で、特定の薬剤に対する潜在的に致命的な反応であり、さまざまな電解質異常（低ナトリウム血症 [低血中ナトリウム]、低カリウム血症 [低血中カリウム]、低カルシウム血症[低血中カルシウム]）を引き起こします。
- 緑内障
- 浮腫（局所性または全身性）
- 脱毛症（抜け毛）
- 高熱（41.5℃以上の高熱）
- 肝炎（肝臓の腫れ）。黄疸（肝機能障害により目、皮膚、粘膜が黄色くなる症状）を伴う場合と伴わない場合があります。
- 異常な心電図
- 低血圧を含むアナフィラキシーおよびアナフィラキシー様反応
- 悪性症候群(NMS) — 抗精神病薬、三環系抗うつ薬、制吐薬 (吐き気や嘔吐を抑える薬) などの抗ドーパミン薬の潜在的に致命的な副作用。NMS は数日から数週間かけて発症し、以下の症状を特徴とします。
- アレルギー性肺胞炎（肺炎）（好酸球増多の有無は問わない）
- 紫斑
個々の副作用は治療によって改善できる場合とできない場合があります。後述するように、ベタネコールは抗ムスカリン/抗コリン作用の副作用を軽減する可能性があります。また、クロミプラミン、SSRI、フェネルジンなどに共通する性的副作用を治療する可能性もあります。[78] [79]
トピラマートは、様々な抗うつ薬や抗精神病薬による体重増加を相殺するために使用されてきました。 [80]また、より広義には一般的な減量にも使用されています（ブプロピオンの場合も同様です[80]）。 この選択肢は、クロミプラミン治療前に太りすぎだった患者、またはクロミプラミン治療中に望ましくない量の体重が増加した患者にとって特に魅力的かもしれません。[81] [82] [83] [84] [85]
クロミプラミンを服用している患者の補助治療におけるトピラマートのもう一つの潜在的な利点は、抗けいれん薬としての地位から生まれ、理論的には患者の発作閾値を上昇させる（クロミプラミンは、通常の状況では用量が250 mg/日を超えることを妨げる程度まで発作閾値を低下させ、マプロチリンの225 mg/日の上限も同様である）。したがって、家族歴または個人歴でてんかんまたは他の種類の発作がある患者が、発作閾値を大幅に低下させる抗うつ薬（ブプロピオン、クロミプラミン、アモキサピン、マプロチリン、ベンラファキシン）による治療を必要とするか、それを選択する場合には、抗けいれん薬（トピラマート、ガバペンチンなど）を毎日同時に服用することは、いずれにしても有用であり、重要性が増す可能性がある。
三環系抗うつ薬の過剰摂取により発作が起こった場合、静脈内ロラゼパムを投与することで発作を止められる可能性がある。フェニトインは発作を予防できるかどうかは不明だが、これらの発作に対する適切な急性治療薬としての地位については議論の余地がある。[86] [87] [88]
振戦はβ遮断薬（例：ピンドロール、プロプラノロール、アテノロール）で軽減できる。振戦の特定の症例では、ピンドロールの使用がクロミプラミンの重要な適応症である強迫性障害の有効な増強戦略であるという十分な証拠があるため、特に真剣に検討すべき賢明な選択肢となる可能性がある。[89] [90] [91] [92] [93]
撤退
離脱症状は、三環系抗うつ薬を徐々に、または特に急激に中止する際に発生する可能性がある。起こりうる症状には、吐き気、嘔吐、腹痛、下痢、不眠、頭痛、神経過敏、不安、めまい、精神状態の悪化などがある。[19]元の精神障害の再発とクロミプラミン離脱症状を区別することが重要である。[94]クロミプラミン離脱は重篤になることがある。[95]クロミプラミンを妊娠中に使用すると、新生児に離脱症状が発生することもある。 [74]三環系抗うつ薬からの離脱の主なメカニズムは、三環系抗うつ薬によるコリン作動性受容体の慢性的な抑制の結果としての神経適応による過剰なコリン作動性活動のリバウンド効果によるものと考えられている。抗うつ薬の再開とゆっくりとした漸減が、三環系抗うつ薬離脱の治療法として選択される。いくつかの離脱症状は、アトロピンやベンズトロピンメシル酸塩などの抗コリン剤に反応する可能性がある。[96]
過剰摂取
クロミプラミンの過剰摂取では通常、以下の症状が現れる：[17] [19] [20]
過剰摂取に対する特別な解毒剤はなく、治療はすべて純粋に支持療法と対症療法である。[19] 経口過剰摂取の場合、吸収を制限するために活性炭による治療が行われることがある。[ 19]クロミプラミンの過剰摂取が疑われる人は入院し、少なくとも72時間は厳重な監視下に置くべきである。[19]あるメタ分析では、クロミプラミンは他のほとんどのTCAよりも過剰摂取時の毒性が低いと報告されているが、これはほとんどの過剰摂取を取り巻く状況によるものである可能性が高い。なぜなら、クロミプラミンはOCDなど自殺率がそれほど高くない症状の治療によく使用されるからである。[97]しかし、別のメタ分析では、クロミプラミンは過剰摂取時にかなりの毒性と関連していた。[98]
インタラクション
クロミプラミンは、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、セレギリン、トラニルシプロミンなどのモノアミン酸化酵素阻害剤、抗不整脈剤（クロミプラミンなどのTCAが心臓伝導に及ぼす影響のため。また、クロミプラミンは体内でCYP2D6によって代謝されるため、キニジンとの薬物動態学的相互作用の可能性もあります）、利尿剤（低カリウム血症（血中カリウム濃度の低下）を発症する可能性があり、QT間隔延長やトルサード・ド・ポアントのリスクが高まるため）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤[SSRI]など、さまざまな薬剤と相互作用する可能性があります。セロトニン症候群を引き起こす可能性のある相加的セロトニン作用と、 CYP2D6を阻害するSSRI （フルオキセチン、パロキセチンなど）およびトリプタン、他の三環系抗うつ薬、トラマドールなどのセロトニン作動薬との薬物動態学的相互作用の可能性（セロトニン毒性|セロトニン症候群の可能性があるため）の両方のため。[19]また、 CYP2D6阻害剤を併用している人には、クロミプラミンの血漿レベルが上昇し、その結果として中枢神経系および心臓毒性を引き起こす可能性があるため、使用しないよう勧められています。[19]
フルボキサミンはクロミプラミンのセロトニン作用を高め、同様にクロミプラミンはフルボキサミン濃度を高めます。[99]
薬理学
薬力学
クロミプラミンはセロトニンとノルエピネフリンの再取り込み阻害剤、またはセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（SNRI）です。つまり、これらの神経伝達物質がトランスポーターと相互作用するのを防ぐことでニューロンへの再取り込みを阻害し、シナプス間隙における細胞外濃度を高め、セロトニンとノルアドレナリンの神経伝達を増加させます。[113] [101]さらに、クロミプラミンには抗アドレナリン、抗ヒスタミン、抗セロトニン、抗ドーパミン、抗コリン作用もあります。具体的には、α1アドレナリン受容体、ヒスタミンH1受容体、セロトニン5-HT2A 、 5 -HT2C 、 5 -HT3、5 - HT6、5 - HT7受容体、ドーパミンD1、D2 、D3受容体、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ M1～M5 ）の拮抗薬である。[ 109 ] [102]他のTCAと同様に、クロミプラミンは電位依存性ナトリウムチャネルも弱く遮断する。[113] [ 15] [ 114]
おそらく、大多数の人々において、すべての「抗コリン」副作用は、塩化ベタネコールによってうまく解消される可能性があるが[115] [116] [117]、この可能性に関する知識は残念ながら何十年にもわたって医療界で減少している。しかしながら、しばしば顕著な抗ムスカリン作用を有する三環系抗うつ薬（アミトリプチリン、プロトリプチリン、イミプラミン、クロミプラミン）が処方される場合には、それ（ベタネコール補充）を真剣に検討すべきであると言える。なぜなら、そうでなければ制限的となる可能性のある副作用（かすみ目、口渇、排尿困難／排尿閉など）を軽減する可能性があるからである。この実践により、そうでなければ不可欠な効力を持つ薬が、特定の患者にとってより許容できるものとなり、不必要な苦痛から解放され、したがって全体的な副作用の負担やその懸念が軽減される。
クロミプラミンは、ノルエピネフリントランスポーター（NET）よりもセロトニントランスポーター（SERT）に対して約100～200倍の親和性を示すが、その主要な活性代謝物であるデスメチルクロミプラミン（ノルクロミプラミン）は、NETに非常に高い親和性（Ki = 0.32 nM）で結合し、 SERTに対する親和性は大幅に低下する（Ki = 31.6 nM）。[118] [119]さらに、デスメチルクロミプラミンは、クロミプラミンの約2倍の濃度で循環している。[120]同様に、ヒトおよび非ヒト霊長類を用いた陽電子放出断層撮影研究では、クロミプラミン投与によりSERTとNETの両方が占有されることが示されている。 [121] [122]そのため、クロミプラミンは、単なるセロトニン再取り込み阻害剤（SRI）ではなく、実際にはかなりバランスの取れたSNRIである。[123]
クロミプラミンの抗うつ効果はセロトニンとノルエピネフリンの再取り込み阻害によるものと考えられているが[113]、OCDの治療におけるクロミプラミンの有効性はセロトニンの再取り込み阻害のみによるものと考えられている。逆に、 H 1、α 1アドレナリン、ムスカリンアセチルコリン受容体の拮抗作用は、その副作用に寄与していると考えられている。 [113] H 1受容体の遮断は、クロミプラミンの抗ヒスタミン効果と、鎮静や眠気などの副作用に特に関与している。[113] α 1アドレナリン受容体の拮抗作用は、起立性低血圧やめまいを引き起こすと考えられている。[113]ムスカリン性アセチルコリン受容体の阻害は、口渇、便秘、尿閉、かすみ目、認知障害/記憶障害などのクロミプラミンの抗コリン副作用の原因です。[113]過剰摂取では、脳のナトリウムチャネル遮断がTCAに関連する昏睡と発作を引き起こすと考えられており、心臓のナトリウムチャネル遮断は不整脈、心停止、および死亡を引き起こすと考えられています。 [113] [15]一方、ナトリウムチャネル遮断は、神経障害性疼痛の治療など、TCAの鎮痛効果にも寄与していると考えられています。[124]
クロミプラミンの非常に強力なセロトニン再取り込み阻害作用は、セロトニン受容体（SERTよりも100倍以上低い親和性で結合する）に対する拮抗作用の可能性を排除し、これらの受容体によるシグナル伝達の純粋な減少をもたらす。したがって、シプロヘプタジンやクロルプロマジンなどのセロトニン受容体拮抗薬はセロトニン症候群の解毒剤として有効であるが、[125] [126]クロミプラミンはそれでもこの症候群を引き起こす可能性がある。[123]実際、TCAはすべてSRIであり、程度の差はあるもののセロトニン受容体拮抗薬であるが、セロトニン症候群に関連するTCAはクロミプラミンと、程度は低いがその脱塩素化類似体イミプラミンのみであり、[123] [125]これらはTCAの中で最も強力な2つのSRIである（そしてこれに関連して、セロトニン再取り込み阻害とセロトニン受容体拮抗作用の比率が最も高い）。[127]そのため、他のTCAはモノアミン酸化酵素阻害薬と併用できるが（NET阻害による高血圧性危機のリスクがあるため注意が必要。治療抵抗性うつ病患者で行われることがある）、クロミプラミンはセロトニン症候群と死亡のリスクがあるため併用できない。[113]セロトニン受容体拮抗作用とは異なり、起立性低血圧はクロミプラミンの一般的な副作用であり、α1アドレナリン受容体の遮断がNET阻害によるα1アドレナリン受容体への刺激効果を克服するのに十分強力であることを示唆している。[ 15 ] [ 113]
セロトニン活性
クロミプラミンは、誰が見ても極めて強力なSRIです。[134] [135]ある研究では、SERTに対する親和性が0.14 nMと報告されており、これは他のTCAよりもかなり高い値です。 [102] [127]たとえば、この研究でSERTに対する親和性が次に高かったTCAは、イミプラミン、アミトリプチリン、ドスレピン（ドチエピン）で、Ki値はそれぞれ1.4 nM、4.3 nM、8.3 nMでした。[127]さらに、クロミプラミンの末端半減期は、アミトリプチリンやイミプラミンの約2倍です。[127] [136]ただし、これらの違いにもかかわらず、クロミプラミンは他のセロトニンTCAと同じ通常の用量（100～200 mg/日）で臨床的に使用されています。[127]一部の保健当局は、1日用量を1回または分割投与で30～75mgの範囲とすることを推奨しています。初回投与量は10mg/日から開始し、分割投与または就寝前の1回投与で30～150mg/日まで徐々に増量します。カナダ保健省は、外来患者の最大投与量として200mg/日を推奨しています。[137] 150mg/日を超える投与量（つまり200～250mg/日）では、徐放性の75mg製剤が好ましい場合があります。[138] [139]この薬剤の典型的な循環血中濃度は、他のTCAと範囲が似ていますが、上限はアミトリプチリンやイミプラミンの約2倍です。[127]これらの理由から、クロミプラミンはTCAの中で最も強力なSRIであり、典型的な臨床投与量では他のTCAよりもSRIとしてはるかに強力です。[134] [135]さらに、クロミプラミンはSRIとしてどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）よりも強力であり、最も強力なSSRIであるパロキセチンよりも強力です。[127]
陽電子放出断層撮影研究では、健康なボランティアに10 mgの低用量クロミプラミンを1回投与したところ、SERTの占有率が81.1%となり、フルボキサミン50 mgのSERT占有率84.9%と同等であることがわかった。[121]この研究では、5～50 mgのクロミプラミンの単回投与でSERT占有率が67.2～94.0%となり、12.5～50 mgのフルボキサミンの単回投与ではSERT占有率が28.4～84.9%となった。[121]高用量の慢性治療では、クロミプラミンで最大100.0%、フルボキサミンで最大93.6%のSERT占有率を達成できた。[121]他の研究では、パロキセチン20mg/日でSERT占有率が83% 、シタロプラム20mg/日でSERT占有率が77%であることがわかっています。[121] [140]これらの結果は、非常に低用量のクロミプラミンでもSERTをかなり占有できること、およびクロミプラミンは同等の用量のSSRIよりも高いSERT占有率を達成できることを示唆しています。[121] [132]さらに、クロミプラミンは、少なくともフルボキサミンと比較して、高用量でSERTをより完全に占有できる可能性があります。[121]
SSRI、SNRI、クロミプラミンの80% SERT占有量と承認された臨床用量範囲の比率を計算して比較すると、クロミプラミンが医療用に使用される圧倒的に強力なSRIであると推測できます。[132] [131]クロミプラミンの最小承認用量は、SERT占有量において、最強のSSRIとSNRIの最大承認用量とほぼ同等であると推定できます。[132] [131]当初、その作用機序は不明であり、用量範囲研究は実施されなかったため、第一世代の抗精神病薬は患者に大幅に過剰投与されました。[132]クロミプラミンや他のTCAについても同じことが当てはまった可能性があることが示唆されています。[132]それでも、多くの人が確かにはるかに高い用量から利益を得る可能性があることにほとんど疑いの余地はありません。 250mg/日は、他のところでも述べられているように、典型的な最大推奨用量ですが、クロミプラミンの強力なSNRI能力だけでなく、そのすべての効果を得るには、人によっては300mg/日以上必要な場合もあります。[141]
強迫性障害
クロミプラミンはOCDの治療に効果があると研究され、初めて効果が認められた薬である。[15] [142]さらに、FDAによって承認された最初の薬でもある。米国ではOCDの治療に使用されています。[143]クロミプラミンのOCD治療における有効性は、比較的弱いSRIである他のTCAよりもはるかに高く、メタアナリシスでは治療前と治療後の効果サイズがクロミプラミンで1.55であるのに対し、イミプラミンでは0.67、デシプラミンでは0.11の範囲であることがわかりました。[144]他のTCAとは対照的に、より選択的なSRIであるクロミプラミンとSSRIは、OCDの治療に同様の有効性を持つことが研究でわかっています。[144]しかし、複数のメタアナリシスでは、それでもクロミプラミンはSSRIと比較して有意な有効性の利点を保持していることがわかりました。[145]前述の同じメタアナリシスでは、OCD治療におけるSSRIの効果サイズは、フルオキセチンの0.81からセルトラリンの1.36 （クロミプラミンの1.55と比較して）の範囲でした。[144]しかし、OCDに対するクロミプラミンとSSRIの直接比較では、クロミプラミンの有効性の利点は明らかではありませんでした。[145]有効性に関する知見の違いは、直接比較ではない研究間の方法論の違いによる可能性があります。 [144] [145]
OCDの治療に効果を発揮するには、比較的高用量のSSRIが必要である。[146]研究では、通常推奨される最大用量を超える高用量のSSRIの方が、低用量（例えば、セルトラリン250～400 mg/日対セルトラリン200 mg/日）よりもOCDの治療に有意に効果的であることがわかっている。[146] [147]さらに、クロミプラミンとSSRIの併用もOCDの症状を緩和するのに有意に効果的であることがわかっており、この理由からクロミプラミンはSSRIの増強によく使用されている。[146] [143]研究では、静脈内クロミプラミンは薬物の非常に高い循環濃度と、クロミプラミンとその代謝物デスメチルクロミプラミンの比率が非常に高いことに関連しており、OCDの治療には経口クロミプラミンよりも効果的であることがわかっている。[146] [15] [143]フルオキセチンを大量に過剰摂取した後、約1か月間OCDが完全に寛解したという症例報告があります。フルオキセチンはSSRIであり、作用持続時間が非常に長いことが知られています。 [148]総合すると、セロトニン再取り込み阻害が強いほど、OCDの症状がより緩和されることが一貫して示されており、クロミプラミンは臨床投与量では医療用に使用されるSRIの中で最も強力なため（上記の表を参照）、これがOCD治療におけるその独特の有効性の根底にあると考えられます。
セロトニン再取り込み阻害に加えて、クロミプラミンは高濃度では軽度だが臨床的に重要なドーパミン D 1、D 2、D 3受容体拮抗薬でもある。 [127] [145] [149]強力なドーパミン受容体拮抗薬である抗精神病薬をSSRIに追加すると、OCDの治療における有効性が大幅に増強されることがわかっている。[145] [150]そのため、強力なセロトニン再取り込み阻害に加えて、高用量のクロミプラミンはOCD症状を治療するためにドーパミン受容体も遮断する可能性があり、これがSSRIに対する有効性の優位性に追加的または代替的に関係している可能性がある。[151] [152]このため、SSRIに比べてクロミプラミンでは神経遮断薬の増強（SRI単独療法に対する反応が不十分な場合によく行われる処置）が必要になる頻度が低い可能性もある。SSRIはドーパミン受容体拮抗薬としての顕著な活性を欠いていると思われる。
クロミプラミンはおそらくSSRIに比べてOCDの治療に効果的ですが、SERTに対する選択性がなく、薬理活性が多様であるため、忍容性と安全性の点でSSRIに比べて大幅に劣っています。[145] [153]さらに、クロミプラミンは過剰摂取すると毒性が高く、死に至る可能性がありますが、SSRIの過剰摂取では死亡はほとんど起こりません。[145] [153]これらの理由から、クロミプラミンはSSRIよりも潜在的に優れた有効性があるにもかかわらず、現在ではOCDの治療の第一選択薬としてほとんど使用されず、代わりにSSRIが第一選択薬として使用され、クロミプラミンは一般的に重症の場合と第二選択薬として使用されています。[153]
薬物動態
クロミプラミンの経口バイオ アベイラビリティは約50%です。[17] クロミプラミンを経口摂取した後、約2～6時間（平均4.7時間）で最高血漿濃度に達し、56～154 ng/mL（178～489 nmol/L）の範囲になります。 [17]クロミプラミンの 定常状態濃度は約134～532 ng/mL（426～1,690 nmol/L）、平均は218 ng/mL（692 nmol/L）で、7～14日間の反復投与後に到達します。[17]活性代謝物であるデスメチルクロミプラミンの定常状態濃度は、約230～550 ng/mL（730～1,750 nmol/L）です。[17]クロミプラミンの分布容積（V d）は約17 L/kgです。[18]クロミプラミンは血漿タンパク質に約97～98%結合し、[17] [18]主にアルブミンに結合します。[17]クロミプラミンは肝臓で主にCYP2D6によって代謝されます。[18]末端半減期は32時間であり、[154] [155] N-デスメチル代謝物であるデスメチルクロミプラミンの末端半減期は約69時間です。[18]クロミプラミンは主に尿（60%）と便（32%）中に排泄されます。[18]
クロミプラミンの通常の最大推奨1日総投与量は250mgであるが、治療抵抗性のうつ病[156]および強迫性障害では、255～300mgの範囲内の対応する投与量が必要となる場合がある。実際、時にはベンラファキシン[157]またはアリピプラゾールとの併用で1日375mgの投与が必要であるだけでなく、驚くべきことに、比較的忍容性が高い。しかし、クロミプラミンではマプロチリンを除く他のどの三環系抗うつ薬よりも発作が起こる可能性が高く、通常推奨される上限を超えると発作のリスクがますます高まるため、これを行う際には一般的に注意することが賢明である。1日投与量が250mg以下の場合、発作の発生率は約0.48%程度であると確実に推定できる。[158]（三環系抗うつ薬はすべて技術的には発作閾値を低下させるが、これはアモキサピン、マプロチリン、そしてクロミプラミンでのみ顕著である。[159]）
25mgから150mgの間での用量増加は、クロミプラミンの血中濃度を上昇させる可能性のある重大な薬物間相互作用がない限り、50mg（パニック障害の場合は25mg、早漏[160] [161]およびナルコレプシー性 脱力発作の場合は10～25mg ）ずつ、150mgを超える場合は25mgずつ増量して漸増すべきである。うつ病（軽度または重度）、早漏、脱力発作-ナルコレプシー、強迫性障害、パニック障害、抜毛症の平均最適1日総投与量は、それぞれ（ミリグラム単位）150、50、25～75、150～250、50～150、150～200です。強迫性障害では、これらの薬剤の他の適応症よりもはるかに高いレベルのセロトニン濃度が必要になることが多いため、クロミプラミンの最小最適治療投与量は1日150ミリグラムではなく200ミリグラムであると考える人もいます。早漏の場合、クロミプラミンは性交の3～5時間前に服用できます。
化学
クロミプラミンは三環式化合物、具体的にはジベンザゼピンであり、その化学構造には、３つの環が融合し側鎖が結合している。[162]その他のジベンザゼピンTCAには、イミプラミン、デシプラミン、トリミプラミンなどがある。[162]クロミプラミンは、イミプラミンの誘導体で、環の１つに塩素原子が付加されており、3-クロロイミプラミンとしても知られている。[163]これは第三級アミンTCAであり、側鎖が脱メチル化された代謝物であるデスメチルクロミプラミンは第二級アミンである。[164] [165]その他の第三級アミンTCAには、アミトリプチリン、イミプラミン、ドスレピン（ドチエピン）、ドキセピン、トリミプラミンなどがある。[166] [167]クロミプラミンの化学名は3-(3-クロロ-10,11-ジヒドロ-5 H -ジベンゾ[ b,f ]アゼピン-5-イル) -N,N -ジメチルプロパン-1-アミンであり、その遊離塩基形態は化学式C 19 H 23 ClN 2で、分子量は314.857 g/molである。[1]この薬は、ほとんど塩酸塩としてのみ商業的に使用されており、遊離塩基はほとんど使用されていない。[1] [168]遊離塩基のCAS登録番号は303-49-1であり、塩酸塩のCAS登録番号は17321–77–6である。[ 1 ] [168]
歴史
クロミプラミンは、イミプラミンの塩素化誘導体としてガイギーによって開発された。[15] [169]文献で初めて言及されたのは1961年で、1963年に特許が取得された。[169]この薬は1970年にヨーロッパでうつ病の治療薬として初めて承認され、 [169]主要なTCAの中で最後に市場に出た。[4]実際、クロミプラミンは当初FDAによって「模倣薬」とみなされ、これに関連して米国ではうつ病に対する認可が拒否された。[4]そのため、今日に至るまで、クロミプラミンは米国で入手可能なTCAの中でうつ病の治療薬として承認されていない唯一のものである。しかし、クロミプラミンは非常に効果的な抗うつ薬である。[170] [171]
クロミプラミンは、1989年に米国でOCDの治療薬として最終的に承認され、1990年に発売されました。 [143] [15]これは、OCDの治療に効果があることが調査され判明した最初の薬でした。[15] [142] OCDに対するその効果は、1967年にJuan José López-Iborによって初めて報告され、 [172] [173]クロミプラミンのOCDに対する最初の二重盲検プラセボ対照 臨床試験は1976年に実施され、 [142] 1980年代にはその有効性を確固たるものにするより厳密な臨床試験が実施されました。[15] SSRIが導入されるまで、それは長年OCD治療の「ゴールドスタンダード」であり続けましたが、それ以来、忍容性と安全性が大幅に改善されたため（ただし、有効性は顕著ではありません）、SSRIはそれをほぼ上回りました。[174] [175]クロミプラミンはOCDの治療に効果があることが示されており、FDAによってOCDの治療薬として承認されている唯一のTCAである。他のTCAは、おそらくセロトニン作動薬としての効果が不十分なため、この適応症の臨床試験で失敗した。[176] [177]
社会と文化
一般名
クロミプラミンは、この薬の英語とフランス語の 一般名であり、 INNは、バン、およびDCF一方、クロミプラミン塩酸塩はUSANである。、USP、バンム、およびJAN[1] [168] [178] [179] クロミプラミンはスペイン語、ポルトガル語、イタリア語での一般名であり、そのDCITは一方、クロミプラミンはドイツ語での一般名であり、クロミプラミナムはラテン語での一般名である。[168] [179]
ブランド名
クロミプラミンは、主にアナフラニールとクロミカルムというブランド名で世界中で販売されており、それぞれ人間用と動物用に使用されています。[168] [179]
獣医用途
米国では、クロミプラミンは犬の分離不安症の治療薬としてのみ認可されており、クロミカルムというブランド名で販売されている。[180]猫と犬の強迫性障害の治療に効果があることが証明されている。[181] [182]犬では、尻尾を追いかける行動の治療においてフルオキセチンと同様の有効性も実証されている。[183] 犬では、騒音恐怖症の治療に効果があることを示唆する証拠もある。[184]
クロミプラミンは猫の尿スプレー行動の治療にも効果があることが実証されています。[185]猫の尿スプレー行動/マーキング行動 を軽減するクロミプラミンの効果については、さまざまな研究が行われています。4週間の試験期間で、この行動を最大75%軽減できることが示されています。[186]
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