Loading article…
 | |
 | |
| 臨床データ | |
|---|---|
| 商号 | シネクアン、キタキソン、アポナル、その他[1] |
| その他の名前 | NSC-108160 [2] |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682390 |
| ライセンスデータ |
|
| 妊娠 カテゴリー |
|
投与経路 | 経口、局所、静脈内、筋肉内注射[3] |
| 薬物クラス | 三環系抗うつ薬（TCA） |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 13～45%（平均29%）[5] [6] |
| タンパク質結合 | 76% [7] |
| 代謝 | 肝臓（CYP2D6、CYP2C19）[8] [5] |
| 代謝物 | ノルドキセピン、グルクロン酸抱合体[8] |
| 消失半減期 | ドキセピン：8～24時間（平均17時間）[7] ノルドキセピン：28～31時間[7] [9] |
| 排泄 | 腎臓：約50％[8] [5] 糞便：軽度[5] |
| 識別子 | |
| |
| CAS番号 | |
| パブケム CID |
|
| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
|
| ドラッグバンク |
|
| ケムスパイダー |
|
| ユニ |
|
| ケッグ |
|
| チェビ |
|
| チェムBL |
|
| PDBリガンド |
|
| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
|
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 19 H 21 N O |
| モル質量 | 279.383 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
|
| |
| |
  （これは何ですか？）（確認） | |
ドキセピンは三環系抗うつ薬（TCA）[10]に属する薬剤で、大うつ病、不安障害、慢性じんましん、不眠症の治療に使用されます。[10] [11]じんましんの治療には抗ヒスタミン薬の代替としてはあまり好まれません。[10]睡眠障害には軽度から中等度の効果があります。[12]アトピー性皮膚炎や慢性単純性苔癬によるかゆみのクリームとして使用されます。[13]
一般的な副作用としては、眠気、口渇、便秘、吐き気、かすみ目などがあります。[10]重篤な副作用としては、25歳以下の自殺リスクの増加、躁病、尿閉などがあります。[10]投与量を急激に減らすと離脱症候群が起こる可能性があります。[ 10 ]妊娠中および授乳中の使用は一般的に推奨されません。[14] [15]うつ病の治療にどのように作用するかはまだ研究が進められていますが、ノルエピネフリンのレベルを上昇させ、ヒスタミン、アセチルコリン、セロトニンを阻害することが関係している可能性があります。[10]
ドキセピンは1969年に米国で医療用として承認されました。[10]ジェネリック医薬品として入手可能です。[14] [16] [17] 2022年には、米国で218番目に処方される薬となり、100 万回以上の処方がありました。[18] [19]
医療用途
ドキセピンは、大うつ病性障害、不安障害、慢性じんましんの治療薬として、また就寝後に眠れなくなる症状（不眠症の一種）の短期的な治療薬として使用されています。[10] [7] [11]クリームとしては、アトピー性皮膚炎や慢性単純性苔癬によるかゆみの短期的な治療に使用されます。[13]
不眠症
ドキセピンは不眠症の治療に用いられる。[11] 2016年、アメリカ内科医会は、不眠症の治療はまず併存疾患の治療、次に認知行動療法と行動変容、そして薬物療法で行うよう勧告した。ドキセピンは、弱い証拠に基づき、睡眠維持の短期的な助けとして推奨されるものの一つであった。[20] [21] 2017年のアメリカ睡眠医学会の薬物治療に焦点を当てた勧告も同様であった。[20] 2015年の医療研究・品質局による不眠症治療のレビューでも同様の結果が得られた。[22]
2022年に発表された不眠症治療薬に関する主要なシステマティックレビューとネットワークメタアナリシスでは、不眠症治療におけるドキセピンの効果サイズ（標準化平均差（SMD））は、4週間でプラセボ に対して0.30（95％CI）であったことが判明しました。:ドキセピンに対するベンゾジアゼピンの効果サイズは、一般的にドキセピンよりも大きく（例：SMD 0.45～0.83）、オレキシン受容体拮抗薬（スボレキサントなど）の効果サイズはより類似していた（SMD 0.23～0.44）。[23] エビデンスの確実性は非常に低いと評価され、より長期の治療（3か月）に関するデータは入手できなかった。[23] 比較のため、評価した他の鎮静性抗ヒスタミン薬であるトリミプラミンとドキシラミンの効果サイズ（SMD）は、 それぞれ0.55（95% CI –0.11～1.21）（非常に低い確実性のエビデンス）、0.47（95% CI 0.06～0.89）（中程度の確実性のエビデンス）であった。 [23]ベンゾジアゼピンとZ薬は、一般的にドキセピンよりも大きな効果サイズ（例：SMD 0.45～0.83）を示したが、オレキシン受容体拮抗薬（スボレキサントなど）の効果サイズはより類似していた（SMD 0.23～0.44）。[23]
睡眠目的で使用されるドキセピンの用量は通常3～6mgです が、25～50mgまでの高用量 も使用されることがあります。[24] [25]
その他の用途
2010年のレビューでは、局所用ドキセピンがかゆみの治療に有効であることが判明した。[26]
2010年に行われた慢性じんましんの治療に関するレビューでは、ドキセピンはより優れた薬剤に取って代わられたものの、第二選択薬として依然として有用な場合があることが判明した。[27]
禁忌
既知の禁忌としては以下が挙げられる: [28]
- ドキセピン、他のTCA、または使用される製品内のいずれかの賦形剤に対する過敏症
- 緑内障
- 前立腺肥大症などの尿閉を発症する素因
- 過去14日間のモノアミン酸化酵素阻害剤の使用[29]
妊娠と授乳
妊娠中および授乳中の女性への使用は推奨されていないが、入手可能な証拠によれば胎児の発育に悪影響を及ぼす可能性は低いと示唆されている。[7]しかし、ヒト研究からの証拠が不足しているため、現時点では胎児へのリスクを排除することは不可能であり、胎盤を通過することが知られている。[7]ドキセピンは母乳中に分泌され[3] 、母親のドキセピン使用に関連した新生児の呼吸抑制の症例が報告されている。[30]
副作用
ドキセピンの副作用プロファイルは、より少ない用量（3 mg および 6 mg）での使用が認可されている一部の国では、以下のリストと異なる場合があります。
- 中枢神経系：疲労、めまい、眠気、ふらつき、混乱、悪夢、興奮、不安の増加、睡眠障害、発作（まれ）、一時的な混乱（せん妄） 、まれに軽躁病および精神病の誘発、錐体外路系の副作用（まれ）、多中毒症患者の乱用（まれ）、耳鳴り（耳鳴り）
- 抗コリン作用：口渇、便秘、まれに腸閉塞、排尿困難、発汗、緑内障の発症
- 抗アドレナリン作用：低血圧（患者が横臥位/座位から立ち上がるのが速すぎる場合、起立性低血圧と呼ばれる）、不整脈（例：洞性頻脈、徐脈、房室ブロック）
- アレルギー性/毒性: 皮膚発疹、光線過敏症、胆汁うっ滞型肝障害（まれ）、肝炎（極めてまれ）、白血球減少症または血小板減少症（まれ）、無顆粒球症（非常にまれ）、再生不良性貧血（まれ）
- その他：食欲増進や体重増加が頻繁に起こる、吐き気は稀、高血圧は稀。人によっては血液中の肝酵素値が上昇または低下することがある。[31]
成人および高齢者を対象とした長期臨床試験（28～85日間）における不眠症に対する低用量ドキセピンの副作用は以下の通りであった： [11]
過剰摂取
他のTCAと同様に、ドキセピンは過剰摂取した場合に非常に有毒である。[32]軽度の症状には、眠気、昏迷、かすみ目、口の過度の乾燥などがある。より重篤な副作用には、呼吸抑制、低血圧、昏睡、けいれん、不整脈、頻脈などがある。ドキセピンの過剰摂取で起こりうるその他の症状には、尿閉、消化管運動の低下（麻痺性イレウス）、高体温（または低体温）、高血圧、散瞳、反射亢進などがある。[7]過剰摂取の管理は主に支持療法と対症療法であり、ドキセピンの吸収を減らすために胃洗浄を行うこともある。 [7]呼吸器からの誤嚥を防ぐ支持療法も推奨される。[7]抗不整脈薬は、ドキセピンの過剰摂取に起因する不整脈の治療に適切な手段となる可能性がある。[7]フィゾスチグミンをゆっくりと静脈内投与すると、抗コリン作用などの過剰摂取による毒性作用の一部を逆転させることができる。[7]ドキセピンはタンパク質と結合する度合いが高いため、血液透析は推奨されない。 [7]ドキセピンの過剰摂取後は、心臓伝導異常の可能性があるため、数日間は心電図モニタリングが推奨される。[7]
インタラクション
ドキセピンは、高血圧クリーゼやセロトニン症候群を発症する可能性があるため、フェネルジンなどのモノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）の使用後14日以内は使用しないでください。 [28]フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、ブプロピオン、キニジンなどの強力なCYP2D6阻害剤を服用している人には、完全なCYP2D6触媒活性がない場合に蓄積する可能性があるため、使用しないことをお勧めします。 [28] [33]カルバマゼピン、フェニトイン、バルビツール酸などの肝酵素誘導剤は、ドキセピンなどのTCAを服用している患者には、問題となるほど急速なドキセピンの代謝が起こる可能性があるため、使用しないことをお勧めします。[28]交感神経刺激薬は、ドキセピンなどのTCAによって効果が増強される可能性があります。[28]ドキセピンは、ベンツトロピン、アトロピン、ヒオスシン（スコポラミン）などの抗コリン剤の副作用を増強する可能性もあります。 [28]トラザミドは、ドキセピンと併用した場合、2型糖尿病患者の重度の低血糖の症例に関連付けられています。[28]シメチジンはドキセピンの吸収に影響を与える可能性があります。 [28]アルコールは、ドキセピンのCNS抑制効果の一部を増強する可能性があります。 [28]降圧剤は、ドキセピンによってその効果が緩和される可能性があります。 [ 28]ベンゾジアゼピンなどのCNS抑制剤との併用治療は、相加的なCNS抑制を引き起こす可能性があります。[7]甲状腺ホルモンとの併用治療も、副作用の可能性を高める可能性があります。[7]
薬理学
ドキセピンは三環系抗うつ薬（TCA）である。[10]セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（SNRI）（セロトニンとノルエピネフリンの再取り込み阻害剤）として作用し、さらに抗アドレナリン、抗ヒスタミン、抗セロトニン、抗コリン作用を有する。[34] [35]
薬力学
ドキセピンはセロトニンとノルエピネフリンの再取り込み阻害剤、すなわちセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（SNRI）であり、抗アドレナリン、抗ヒスタミン、抗セロトニン、抗コリン作用を有する。[34] [35]具体的には、ヒスタミンH 1およびH 2受容体、セロトニン5-HT 2Aおよび5-HT 2C受容体、α 1アドレナリン受容体、およびムスカリン性アセチルコリン受容体（M 1 – M 5）の拮抗薬である。 [35]他の三環系抗うつ薬と同様に、ドキセピンはSSRI薬の有効な代替薬として処方されることが多い。ドキセピンは電位依存性ナトリウムチャネルの強力な遮断薬でもあり、この作用が過剰摂取による致死性[46]と鎮痛剤としての有効性（神経障害性疼痛の治療を含む[47]および局所麻酔薬として[ 48 ] ）の両方に関与していると考えられている。受容体拮抗作用の観点から見たドキセピンの効力は以下の通りである：[48] [49]
- 非常に強力：ヒスタミン H 1受容体
- 強力：α1アドレナリン受容体、5-HT 2Aおよびムスカリン性アセチルコリン受容体
- 中程度: 5-HT 2Cおよび5-HT 1A受容体
- 弱い：α2アドレナリン受容体およびD2受容体
IC 50に基づくモノアミン再取り込み阻害値と比較すると、ドキセピンはノルエピネフリン再取り込み阻害に対しては比較的選択的であり、セロトニントランスポーターに対する効果ははるかに弱い。特定のセロトニン結合部位の1つである5-HT 2Aセロトニン受容体サブタイプで顕著な効果が生じるが、ドーパミン再取り込みへの影響は無視できる。[36] [34]
ドキセピンの主代謝物であるノルドキセピン（デスメチルドキセピン）は、同様に薬理学的に活性であるが[8]、ドキセピンと比較すると、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤としての選択性がはるかに高い。[50] [ 51]一般に、ノルドキセピンのような第三級アミンTCAの脱メチル化変異体は、ノルエピネフリン再取り込みの阻害剤としてはるかに強力であるが、セロトニン再取り込みの阻害剤としての効果は低く、抗アドレナリン、抗ヒスタミン、抗コリン作用も弱い。[50] [51] [52]
ドキセピンの抗うつ用量は25～300 mg/日と定義されていますが、通常は75 mg/日以上です。[53] [12]抗ヒスタミン用量は、皮膚科用途や不眠症の鎮静/催眠剤としての使用を含め、3～25 mgと考えられていますが、[54] [12]不眠症の治療には25～50 mg、場合によっては150 mgまでの高用量が使用されています。[55] 25 mg未満の低用量では、ドキセピンは純粋な抗ヒスタミン薬であり、鎮静効果がより強くなります。[53]抗うつ用量が75 mgを超えると、ドキセピンは抗アドレナリン、抗セロトニン、抗コリン作用により刺激性が高まり、これらの作用が副作用に寄与します。[54] [53] [12]
ドキセピンは( E ) および ( Z )立体異性体の混合物であり、その比率はおよそ 85:15 です。[5]ドキセピンが開発されたとき、合成後に混合物を分離またはバランスをとる努力は行われなかったため、非対称の比率となりました。[5] ( Z )-ドキセピンは、( E )-ドキセピンよりもセロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込みの阻害剤としてより活性です。[5]ドキセピンがセロトニンの再取り込みよりもノルエピネフリンの再取り込みを阻害する選択性を持つのは、混合物中に( E )-ドキセピンが 85% 含まれているためと考えられます。[ 5]アミトリプチリンやイミプラミンなどの他のほとんどの第三級アミン TCA は、 E - Z異性体やそのような混合物の非対称性を示さず、比較的セロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込みのよりバランスの取れた阻害剤です。[5] [36]
催眠術として
ドキセピンは非常に強力な抗ヒスタミン薬であり、この点が最も強い作用である。[49] [53] [57] [8]実際、ドキセピンは入手可能なH 1受容体拮抗薬の中で最も強力なもの、あるいは最も強力なものの1つであると言われており、ある研究ではin vitro Kiが0.17 nMであることがわかっている。[37]これはTCAの中で最も強力で選択的なH 1受容体拮抗薬である（ただし、四環系抗うつ薬（TeCA）のミルタザピンの方がわずかに強力である）[54] [58] [59]他の鎮静性抗ヒスタミン薬、例えば市販の ジフェンヒドラミン（Ki = 16 nM）やドキシラミン（Ki = 42 nM）は、比較するとこの受容体に対する親和性がはるかに低い。[8]ドキセピンのH 1受容体に対する親和性は他の部位に対する親和性よりもはるかに高く、[8]抗うつ効果を得るには10～100倍の用量が必要である。[60] [57]従って、その非常に乱雑な結合プロファイルのために「ダーティドラッグ」と呼ばれることが多いが、 [57]ドキセピンは非常に低用量（10 mg未満、通常は3～6 mg）でH 1受容体の高度に選択的な拮抗薬として作用する。 [53] [8] [12]これらの用量では、他のほとんどの鎮静性抗ヒスタミン薬とは異なり、口渇や認知/記憶障害などの臨床的に関連する抗コリン作用が顕著に見られず、同様にアドレナリン受容体やセロトニン受容体などの他の受容体にも影響を及ぼさない。[53] [8] [12]
ドキセピンのH 1受容体拮抗作用は、低用量での催眠効果と不眠症の治療における有効性に関係している。[8] [57]臨床試験では、ドキセピンの副作用の発生率とこれらの用量での安全性はプラセボと同様であった。最も頻度の高い副作用は頭痛と傾眠/鎮静で、発生率はともに5%未満であった。[53] [8]抗ヒスタミン薬に時々関連する他の副作用、例えば日中の鎮静、食欲増進、体重増加などはすべて観察されなかった。[57]不眠症の治療におけるH 1受容体拮抗薬とTCAの臨床的証拠は、有効性がまちまちであり、サンプルサイズが小さい、一般化が難しいなどの弱点により質が限られている。[12] [61]しかし、ドキセピンはユニークで注目すべき例外である。不眠症の治療において十分に研究されており、優れた忍容性と安全性を備え、一貫した効果を示している。[12] [61]睡眠薬として歴史的に承認されているジフェンヒドラミンとドキシラミンを除けば、ドキセピンは米国で不眠症の治療に特に承認されている唯一のH1受容体拮抗薬である。[ 61] [62]
不眠症の治療における極低用量ドキセピンの効果サイズは、小さいものから中程度の範囲である。[ 12 ] これらには、睡眠維持、睡眠時間、睡眠効率の主観的および客観的な指標が含まれる。[12]逆に、極低用量ドキセピンは睡眠開始に対して比較的弱い効果を示し、この指標ではプラセボと有意に乖離しない。[12]これは、入眠潜時の改善にも効果があるベンゾジアゼピン系および非ベンゾジアゼピン系（Z薬）睡眠薬とは対照的である。 [12]しかし、入眠潜時を有意に短縮することがわかっている高用量ドキセピン（50～300 mg/日）とも対照的である。 [12]臨床試験では、1～6 mgのドキセピン用量で睡眠指標に対する正の用量反応関係が観察されたが、副作用の発生率は若年者と高齢者の両方でこの用量範囲で一定であった。[12]しかし、治療期間が長くなるにつれて、副作用の発生率が上昇するようです。[12]ドキセピン1 mg/日という低用量でも、評価された睡眠指標のほとんどが大幅に改善されましたが、3 mg/日および6 mg/日の用量とは異なり、睡眠中の覚醒時間を改善することができませんでした。[12]このことと、高用量でより大きな効果サイズが得られたことから、不眠症に対してドキセピン1 mgではなく3 mgおよび6 mgの用量が承認されたと考えられます。[12]
非常に低用量では、ドキセピンは投与中止や離脱症状、不眠の反跳を示していない。[8]最大12週間の臨床試験で、明らかな耐性なく持続的な有効性が実証された。[61]これは、ジフェンヒドラミンやドキシラミンなどの市販の抗ヒスタミン薬や、他のすべての第一世代抗ヒスタミン薬とは対照的であるように思われる。これらの薬は、耐性と依存性の急速な発現（連続投与3日目または4日目まで）および催眠効果の喪失を伴う。[61]このため、ドキセピンとは異なり、これらは不眠症の慢性的な管理には推奨されておらず、短期的な治療（1週間など）のみに推奨されている。[61]この点においてドキセピンと第一世代抗ヒスタミン薬が異なる理由は完全には明らかではないが、後者のH1受容体に対する選択性の欠如、または最適用量の使用に関係している可能性が示唆されている。 [ 57 ]非常に低用量のドキセピンとは異なり、ほとんどの第一世代抗ヒスタミン薬は、口渇、便秘、尿閉、混乱などの関連する副作用に加えて、顕著な抗コリン作用も有する。[61]これは特に高齢者に当てはまり、抗コリン作用を伴う抗ヒスタミン薬は65歳以上の成人には推奨されない。[61]抗コリン作用は、 H1受容体遮断による睡眠促進効果を特に妨げる可能性がある。[34]
H 1、5-HT 2A、5-HT 2C、およびα 1アドレナリン受容体の拮抗作用は、睡眠促進効果があり、ドキセピンを含むTCAの鎮静効果に関与していると考えられています。[63] [64] [65]ドキセピンは25 mg未満の用量ではH 1受容体に選択的ですが、高用量ではセロトニンおよびアドレナリン受容体の遮断もドキセピンの催眠効果に関与している可能性があります。 [63]しかし、非常に低用量のドキセピンとは対照的に、中用量（25〜50 mg /日）の薬剤では、反跳性不眠症および日中の鎮静がプラセボよりも有意に多く発生します。[12]さらに、ある研究では、このような用量のドキセピンは当初は睡眠指標を改善したものの、慢性治療（4週間まで）ではその効果のほとんどが失われることが判明した。[12]ただし、データが限られているため、中用量のドキセピンの潜在的な耐性と離脱症状に関するさらなる研究が必要である。[12]これらの用量のドキセピンでは、抗コリン作用である口渇がよく見られ（71%）、頭痛（25%）、食欲増進（21%）、めまい（21%）などの他の副作用も頻繁に観察されたが、これらの副作用は、問題の研究ではプラセボと比較して有意に多くは見られなかった。[12]いずれにせよ、総合すると、非常に低用量のドキセピンよりも高用量のドキセピンは、慢性治療による催眠効果の明らかな喪失だけでなく、副作用の発生率の増加と関連している。[57]
ドキセピンを 25 mg/日、3 週間投与すると、慢性不眠症の成人のコルチゾールレベルが 16% 低下し、健康なボランティアのメラトニン産生が 26% 増加することが判明しています。[8]慢性不眠症が原因と考えられる夜間メラトニン欠乏の形で神経内分泌調節異常を呈する個人では、非常に低用量のドキセピンを投与すると、3 週間の治療後にメラトニン レベルがほぼ正常値まで回復することが確認されています。[48]これらの知見は、視床下部-下垂体-副腎系および概日睡眠-覚醒サイクルの正常化が、ドキセピンの睡眠および不眠症に対する有益な効果に関与している可能性があることを示唆しています。[8] [48]
CYP2D6阻害
ドキセピンは、うつ病の治療に75～250 mg/日を投与されたヒト患者の研究において、生体内でCYP2D6の阻害剤であることが確認されている。 [66]ドキセピンはスパルテインとその代謝物の代謝比率を著しく変化させたが、どの患者も異なる代謝表現型（例えば、高度から中等度または不良）に変換しなかった。[66]それでも、ドキセピンによるCYP2D6の阻害は臨床的に重要である可能性がある。[66]
薬物動態
吸収
ドキセピンは消化管からよく吸収されますが、55～87%が肝臓で初回通過代謝を受け、[8]平均経口バイオアベイラビリティは約29%になります。[6] 6 mgという非常に低用量を単回投与した場合、ドキセピンの血漿中濃度のピークは、食事なしで3時間後に0.854 ng/mL (3.06 nmol/L)、食事ありで6時間後に0.951 ng/mL (3.40 nmol/L)です。[8]抗うつ薬用量でのドキセピンの血漿濃度ははるかに高く、50～250 ng/mL (180～900 nmol/L) の範囲です。[67]薬物の曲線下面積レベルは、食事と一緒に摂取すると大幅に増加します。[8]
分布
ドキセピンは全身に広く分布し、その約80%は血漿タンパク質、特にアルブミンとα1酸性糖タンパク質に結合している。[8] [68]
代謝
ドキセピンは、肝臓で酸化とN-脱メチル化によって広範に代謝される。[8]その代謝は高度に立体選択的である。[69]試験管内研究に基づくと、ドキセピンの代謝に関与する主要な酵素はシトクロムP450酵素のCYP2D6とCYP2C19であり、CYP1A2、CYP2C9、およびCYP3A4も程度は低いが関与している。[8] [69]ドキセピンの主要な活性代謝物であるノルドキセピンは、主にCYP2C19（> 50%の寄与）によって生成され、CYP1A2とCYP2C9は程度は低いが関与しており、CYP2D6とCYP3A4は関与していない。[70]ドキセピンとノルドキセピンはどちらも主にCYP2D6によって水酸化され、 [71]ドキセピンとノルドキセピンはどちらもグルクロン酸抱合体に変換されます。[48] [8]ドキセピンの消失半減期は約15〜18時間であるのに対し、ノルドキセピンは約28〜31時間です。[8] [9]白人の最大10％はドキセピンの代謝が大幅に低下しており、その結果、血漿中の薬物濃度が正常時よりも最大8倍上昇することがあります。[49] [48]
ノルドキセピンはドキセピンと同様に（E）および（Z）立体異性体の混合物である。 [5]医薬品としてのドキセピンは（ E）および（Z ）立体異性体の約85：15の比率の混合物として供給され、治療中のドキセピンの血漿濃度はほぼ同じであるが、シトクロムP450酵素によるドキセピンの立体選択的代謝のため、ノルドキセピンの（E）および（Z）立体異性体の血漿濃度は約1：1である。[5]
排除
ドキセピンは主に尿中に排泄され、大部分はグルクロン酸抱合体の形で排泄されますが、投与量の3%未満がドキセピンまたはノルドキセピンとしてそのまま排泄されます。[8]
薬理遺伝学
ドキセピンは主に CYP2D6、CYP2C9、および CYP2C19 によって代謝されるため、これらの酵素をコードする遺伝子内の遺伝的変異が代謝に影響を及ぼし、体内の薬物濃度の変化につながる可能性があります。ドキセピンの濃度が上昇すると、抗コリン作用や神経系の副作用などの副作用のリスクが高まり、濃度が低下すると薬の効力が低下する可能性があります。
個人は、その人が持つ遺伝子変異に応じて、シトクロム P450代謝者のさまざまなタイプに分類できます。これらの代謝者タイプには、低代謝者、中代謝者、高代謝者、超高速代謝者が含まれます。ほとんどの人は高代謝者であり、ドキセピンの代謝は「正常」です。低代謝者と中代謝者は高代謝者と比較して薬物の代謝が低下しているため、これらの代謝者タイプの患者は副作用を経験する可能性が高くなります。超高速代謝者は高代謝者よりもはるかに速くドキセピンを分解するため、この代謝者タイプの患者は薬理学的失敗を経験する可能性が高くなります。
ある研究では、 CYP2D6、CYP2C9、およびCYP2C19酵素に遺伝子多型を持つ健康なボランティアで、ドキセピン75 mgを1回経口投与したときの代謝を評価しました。 [69] CYP2D6の高代謝者、中代謝者、および低代謝者における( E )-ドキセピンの平均クリアランス率は、それぞれ406、247、および127 L/時間でした（高代謝者と低代謝者の間で約3倍の差）。[69]さらに、( E )-ドキセピンの生物学的利用能は、CYP2D6の高代謝者では低代謝者に比べて約2倍低く、 ( E )-ドキセピンの初回通過代謝におけるCYP2D6の重要な役割を示しています。[69] CYP2C9の低代謝者における( E )-ドキセピンのクリアランスも238 L/時間に大幅に減少しました。[69] CYP2C19は( Z )-ドキセピンの代謝に関与しており、クリアランス率はCYP2C19高代謝者で191L/時、低代謝者で73L/時であった（約2.5倍の差）。[69]ノルドキセピンの曲線下面積（0～48時間）レベルはCYP2D6の遺伝子型に依存しており、中央値はCYP2D6高代謝者、中代謝者、低代謝者でそれぞれ1.28、1.35、5.28nM•L/時であった（高代謝者と低代謝者の間で約4倍の差）。[69]まとめると、ドキセピンの代謝は高度に立体選択的であると思われ、CYP2D6の遺伝子型は( E )-ドキセピンの薬物動態に大きな影響を与える。[69]さらに、CYP2D6代謝不良者や、強力なCYP2D6阻害剤（CYP2D6高代謝者を代謝不良者に変える可能性がある）を服用している患者は、薬物のクリアランスが遅いため、ドキセピンの副作用のリスクが高まる可能性がある。[69]
別の研究では、CYP2D6の超速代謝者、広域代謝者、低代謝者を対象に、75 mgの単回経口投与後のドキセピンとノルドキセピンの代謝を評価した。[71]彼らは、異なるグループ間でドキセピンとノルドキセピンへの総曝露量に最大10倍以上の差があることを確認した。[71]研究者らは、同等の曝露量を達成するために、平均用量を100%として、超速代謝者ではドキセピンの用量を250%、広域代謝者では150%、中等度代謝者では50%、低代謝者では30%に調整できると示唆した。[71]
化学
ドキセピンは三環式化合物、具体的にはジベンゾキセピンであり、その化学構造には、3つの環が融合し側鎖が結合している。[48]ジベンゾキセピン環系を持つTCAとして市販されているのはドキセピンのみである。[72]ドキセピンは第三級アミンTCAであり、その側鎖が脱メチル化された代謝物であるノルドキセピンは第二級アミンである。[50] [51]その他の第三級アミンTCAには、アミトリプチリン、イミプラミン、クロミプラミン、ドスレピン（ドチエピン）、トリミプラミンなどがある。[73] [74]ドキセピンは（E）および（Z）立体異性体の混合物であり（後者はシドキセピンまたはシスドキセピンとして知られている）、約85:15の比率で商業的に使用されている。[2] [75]ドキセピンの化学名は ( E / Z )-3-(ジベンゾ[ b , e ]オキセピン-11(6 H )-イリデン) -N , N -ジメチルプロパン-1-アミン[48] [76]であり、その遊離塩基形態は化学式C 19 H 21 NOで、分子量は 279.376 g/mol である。[76]この薬は、ほとんど塩酸塩としてのみ商業的に使用されており、遊離塩基はほとんど使用されていない。[2] [77]遊離塩基のCAS登録番号は 1668-19-5 であり、塩酸塩の CAS 登録番号は 1229-29-4 である。[2] [77]
歴史
ドキセピンは1963年にドイツで発見され、1969年に抗うつ薬として米国に導入されました。[48]その後、2010年に米国で不眠症の治療薬として非常に低用量で承認されました。[12] [77]
社会と文化
一般名
ドキセピンは英語とドイツ語での薬の一般名であり、 INNはおよびBANドキセピン塩酸塩はUSANである。、USP、バンム、およびJAN[2] [77] [78] [1]スペイン語とイタリア語での一般名とDCITフランス語のドキセピナとそのDCFドキセピンはラテン語でdoxepinumである。[1]
ドキセピンのシスまたは（Z）立体異性体はシドキセピンとして知られており、これはそのINNである。一方、シドキセピン塩酸塩はUSANである。[2 ]
ブランド名
ベーリンガー社からはキタキソン、アポナールというブランド名で、ファイザー社からはシネクアンというブランド名で導入された。[79]
ドキセピンは、世界中で多くのブランド名で販売されており、その中には、Adnor、Anten、Antidoxe、Colian、Deptran、Dofu、Doneurin、Dospin、Doxal、Doxepini、Doxesom、Doxiderm、Flake、Gilex、Ichderm、Li Ke Ning、Mareen、Noctaderm、Oxpin、Patoderm、Prudoxin、Qualiquan、Quitaxon、Sagalon、Silenor、Sinepin、Sinequan、Sinquan、Zonalonなどがあります。[1]また、レボメントールとの配合剤としてDoxureというブランド名で販売されています。 [1]
承認
ドキセピンの経口製剤はFDAうつ病や睡眠維持障害の治療薬として承認されており、その局所用製剤は、いくつかの皮膚掻痒症の短期的治療薬としてFDAの承認を受けている。[80]オーストラリアとイギリスでは、認可されている適応症は、大うつ病と湿疹の掻痒症の治療薬のみである。[30] [81]
研究
抗ヒスタミン薬
シドキセピンは、慢性蕁麻疹（じんましん）の治療薬としてエロラック社によって開発されている。[82] 2017年現在、この適応症について第II相 臨床試験が行われている。 [82]この薬は、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎の治療薬としても研究されていたが、これらの適応症での開発は中止された。[82]
頭痛
ドキセピンは、ウィンストン・ファーマシューティカルズ社によって頭痛治療用の鼻腔内製剤として開発中である。[83] 2015年8月現在、この適応症に対する第II相臨床試験が行われている。[83]
神経障害性疼痛
2017年現在、局所ドキセピンが局所神経障害性疼痛の治療に有効であるという十分な証拠はない。[84]
参考文献
- ^ abcde 「ドキセピンの国際ブランド」。Drugs.com 。 2017年10月25日閲覧。
- ^ abcdef Elks J (2014年11月14日). 薬物辞典: 化学データ: 化学データ、構造、参考文献. Springer. pp. 469–. ISBN 978-1-4757-2085-3。
- ^ ab 「ドキセピン塩酸塩」。マーティンデール：完全な医薬品リファレンス。ロンドン、英国：製薬出版社。2013年1月30日。 2013年12月3日閲覧。
- ^ Anvisa (2023 年 3 月 31 日)。 「RDC No. 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes、Psicotropicas、Precursoras e Outras sob Controle Especial」[大学理事会決議 No. 784 - 特別管理下の麻薬、向精神薬、前駆体、およびその他の物質のリスト] (ブラジルポルトガル語)。Diário Oficial da União (2023 年 4 月 4 日発行)。 2023年8月3日のオリジナルからアーカイブ。2023 年8 月 16 日に取得。
- ^ abcdefghijk Lemke TL、Williams DA (2012年1月24日)。「抗うつ薬」。Foyeの医薬品化学の原理。Lippincott Williams & Wilkins。pp. 604– 。ISBN 978-1-60913-345-0。
- ^ ab Yan JH、Hubbard JW、McKay G、Korchinski ED、Midha KK (2002 年 7 月)。「ドキセピンの絶対バイオアベイラビリティと立体選択的薬物動態」 。Xenobiotica; 生物系における外来化合物の運命。32 ( 7 ): 615–23。doi : 10.1080 /00498250210131879。PMID 12162857。S2CID 7400543。
- ^ abcdefghijklmnop 「シネピンカプセル25mg - 製品特性概要（SPC）」。英国電子医薬品概要。2014年1月22日。 2017年10月24日閲覧。
- ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz Weber J、Siddiqui MA、Wagstaff AJ、McCormack PL (2010 年 8 月)。「 低用量ドキセピン:不眠症の治療」。CNS Drugs。24 ( 8 ): 713–20。doi :10.2165/11200810-000000000-00000。PMID 20658801。S2CID 26739281 。
- ^ ab Virtanen R, Scheinin M, Iisalo E (1980年11月). 「健康なボランティアにおけるドキセピンの単回投与薬物動態」. Acta Pharmacologica et Toxicologica . 47 (5): 371–6. doi :10.1111/j.1600-0773.1980.tb01575.x. PMID 7293791.
- ^ abcdefghij 「ドキセピン塩酸塩」。Drugs.com 。アメリカ医療システム薬剤師会。 2019年3月20日閲覧。
- ^ abcde 「サイレンノア（ドキセピン）ラベル」（PDF） . FDA。 2010 年 3 月 17 日。2017 年10 月 25 日に取得。ラベルの更新については、NDA 022036 の FDA インデックス ページを参照してください。
- ^ abcdefghijklmnopqrstu v Yeung WF、Chung KF、Yung KP 、 Ng TH (2015 年 2 月)。「不眠症に対するドキセピン: ランダム化プラセボ対照試験の系統的レビュー」。睡眠医学レビュー。19 :75–83。doi :10.1016/ j.smrv.2014.06.001。PMID 25047681 。
- ^ ab 「ドキセピン塩酸塩クリーム」（PDF）。FDA。2002年12月20日。 2017年10月25日閲覧。ラベルの更新については、NDA 020126のFDAインデックスページを参照してください。
- ^ ab 英国国立処方集：BNF 76（76版）。製薬出版社。2018年。372頁。ISBN 9780857113382。
- ^ 「妊娠中のドキセピンの使用」。Drugs.com 。 2019年3月21日閲覧。
- ^ 「Competitive Generic Therapy Approvals」.米国食品医薬品局(FDA) . 2023年6月29日. 2023年6月29日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2023年6月29日閲覧。
- ^ “First Generic Drug Approvals 2023”.米国食品医薬品局(FDA) . 2023年5月30日. 2023年6月30日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2023年6月30日閲覧。
- ^ “2022年のトップ300”. ClinCalc . 2024年8月30日時点のオリジナルよりアーカイブ。2024年8月30日閲覧。
- ^ 「ドキセピン薬物使用統計、米国、2013年 - 2022年」。ClinCalc 。 2024年8月30日閲覧。
- ^ ab Sateia MJ、Buysse DJ、Krystal AD、Neubauer DN、Heald JL（2017年2月）。「成人の慢性不眠症の薬理学的治療に関する臨床実践ガイドライン：米国睡眠医学アカデミーの臨床実践ガイドライン」。 臨床睡眠医学ジャーナル。13（2）：307–349。doi ：10.5664/jcsm.6470。PMC 5263087。PMID 27998379。
- ^ Qaseem A、Kansagara D、Forciea MA、Cooke M、Denberg TD（2016年7月）。「成人の慢性不眠症の管理：米国内科医会による臨床実践ガイドライン」。Annals of Internal Medicine。165 （ 2 ）：125–33。doi ：10.7326/M15-2175。PMID 27136449。
- ^ Brasure M、MacDonald R、Fuchs E、Olson CM、Carlyle M、Diem S、他 (2015)。「不眠症の管理：概要」。米国医療研究・品質保証機構報告書 No. 15(16)-EHC027-EF。AHRQ 比較有効性レビュー。米国医療研究・品質保証機構 (AHRQ)。PMID 26844312 。
- ^ abcd De Crescenzo F, D'Alò GL, Ostinelli EG, Ciabattini M, Di Franco V, Watanabe N, et al. (2022年7月). 「成人の不眠症の急性期および長期管理に対する薬理学的介入の比較効果：系統的レビューとネットワークメタ分析」. Lancet . 400 (10347): 170–184. doi : 10.1016/S0140-6736(22)00878-9 . hdl : 11380/1288245 . PMID 35843245. S2CID 250536370.
- ^ デュピュイ G、ヴォージョワ JM (2020 年 2 月). 「Les effets anti-H1 intéressants dans les insomnies de maintien : réflexion sur les intérêts comparés de la doxylamine et de la doxépine」 [維持性不眠症における興味深い抗 H1 効果: ドキシルアミンとドキセピンの比較優位性についての考察]。アンセファレ（フランス語）。46 (1): 80-82。土井：10.1016/j.encep.2019.01.006。PMID 30879783。S2CID 151085176 。
- ^ Everitt H, Baldwin DS, Stuart B, Lipinska G, Mayers A, Malizia AL, et al. (2018年5月). 「成人の不眠症に対する抗うつ薬」. Cochrane Database Syst Rev . 2018 (5): CD010753. doi :10.1002/14651858.CD010753.pub2. PMC 6494576 . PMID 29761479.
- ^ Eschler DC、Klein PA（2010 年8月）。 「掻痒の緩和における局所抗ヒスタミン薬の有効性に関するエビデンスに基づくレビュー」。Journal of Drugs in Dermatology。9（8）：992–7。PMID 20684150。
- ^ Fernando S, Broadfoot A (2010年3月). 「慢性蕁麻疹 - 評価と治療」(PDF) . Australian Family Physician . 39 (3): 135–8. PMID 20369115. 2018年11月24日時点 のオリジナル(PDF)からアーカイブ。2017年10月25日閲覧。
- ^ abcdefghijk 「Deptran Doxepin (as hydrochloride)」（PDF）。TGA eBusiness Services。Alphapharm Pty Ltd。2013年5月6日。 2013年12月3日閲覧。
- ^ 「シレノール（ドキセピン）の投与量、適応症、相互作用、副作用など」。Medscape Reference。WebMD。2013年12月3日閲覧。
- ^ ab Rossi, S, 編 (2013).オーストラリア医薬品ハンドブック(2013 版). アデレード: オーストラリア医薬品ハンドブックユニットトラスト. ISBN 978-0-9805790-9-3。
- ^ リッピンコット「看護 2007 薬剤ハンドブック」LWW プレス、2007
- ^ White N、Litovitz T 、 Clancy C (2008年12月)。「自殺を目的とした抗うつ薬の過剰摂取：抗うつ薬 の種類による比較分析」。Journal of Medical Toxicology。4 ( 4): 238–50。doi : 10.1007 /BF03161207。PMC 3550116。PMID 19031375。
- ^ Myers B、Reddy V、Chan S、Thibodeaux Q、Brownstone N、Koo J（2022年2月）。「皮膚科におけるドキセピン療法の最適化：血中濃度モニタリングと遺伝子型検査の導入」。The Journal of Dermatological Treatment。33（1）：87–93。doi ：10.1080/ 09546634.2020.1762841。PMID 32347140。S2CID 216647836 。
- ^ abcdefghijklmnopqrst Krystal AD、 Richelson E、Roth T (2013 年 8 月)。「ヒスタミン システムと H1 拮抗薬の臨床効果のレビュー: 不眠症治療薬の効果を理解するための新しいモデルの基礎」。睡眠医学レビュー。17 (4): 263–72。doi :10.1016/ j.smrv.2012.08.001。PMID 23357028 。
- ^ abcd Roth BL、Driscol J.「PDSP Kiデータベース」。向精神薬スクリーニングプログラム（PDSP）。ノースカロライナ大学チャペルヒル校および米国国立精神衛生研究所。 2017年8月14日閲覧。
- ^ abcde Tatsumi M, Groshan K, Blakely RD, Richelson E (1997年12月). 「抗うつ薬および関連化合物のヒトモノアミントランスポーターに対する薬理学的プロファイル」. European Journal of Pharmacology . 340 (2–3): 249–58. doi :10.1016/s0014-2999(97)01393-9. PMID 9537821.
- ^ abcdefgh Cusack B、Nelson A、 Richelson E (1994年5月)。「抗うつ薬のヒト脳受容体への結合：新世代化合物に焦点を当てる」。精神薬理学。114 (4): 559–65。doi : 10.1007 /bf02244985。PMID 7855217。S2CID 21236268 。
- ^ Pälvimäki EP、Roth BL、Majasuo H、Laakso A、Kuoppamäki M、Syvälahti E、他。 （1996年8月）。 「選択的セロトニン再取り込み阻害剤とセロトニン 5-HT2c 受容体との相互作用」。精神薬理学。126 (3): 234-40。土井：10.1007/bf02246453。PMID 8876023。S2CID 24889381 。
- ^ Gumilar F, Bouzat C (2008年4月). 「三環系抗うつ薬は異なる立体配座状態で作用することによりホモマーCysループ受容体を阻害する」. European Journal of Pharmacology . 584 (1): 30–9. doi :10.1016/j.ejphar.2008.01.023. hdl : 11336/44466 . PMID 18314100.
- ^ Monsma FJ、Shen Y、Ward RP、Hamblin MW、Sibley DR（1993年3月） 。「三環系向精神薬に高い親和性を持つ新規セロトニン受容体のクローニングと発現」分子薬理学。43 （3）：320–7。PMID 7680751。
- ^ abcd Appl H、Holzammer T、Dove S、Haen E、Strasser A、Seifert R (2012 年 2 月)。「組み換えヒトヒスタミン H 1 R、H 2 R、H 3 R、および H 4 R 受容体と 34 種類の抗うつ薬および抗精神病薬との相互作用」Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology。385 (2): 145–70。doi : 10.1007 /s00210-011-0704-0。PMID 22033803。S2CID 14274150 。
- ^ Nguyen T、Shapiro DA、George SR、Setola V、Lee DK、Cheng R、他 (2001 年 3 月)。「ヒスタミン受容体ファミリーの新規メンバーの発見」。分子薬理学。59 (3): 427–33。doi :10.1124/ mol.59.3.427。PMID 11179435 。
- ^ ab Richelson E, Nelson A (1984年7月). 「in vitroにおける抗うつ薬による正常ヒト脳の神経伝達物質受容体の拮抗作用」.薬理学および実験治療学ジャーナル. 230 (1): 94–102. PMID 6086881.
- ^ abcde Stanton T、Bolden-Watson C、Cusack B、Richelson E (1993 年 6 月)。「CHO-K1 細胞で発現した 5 つのクローン化ヒトムスカリン性コリン作動性受容体に対する抗うつ薬および抗ヒスタミン薬の拮抗作用」。生化学薬理学。45 (11): 2352–4。doi : 10.1016 /0006-2952(93)90211-e。PMID 8100134 。
- ^ Duncan RS、McPate MJ、Ridley JM、 Gao Z、James AF、Leishman DJ、他 (2007 年 8 月)。「三環系抗うつ薬ドキセピンによる HERG カリウムチャネルの阻害」。生化学薬理学。74 (3): 425–37。doi : 10.1016/ j.bcp.2007.04.024。PMC 1920586。PMID 17560554。
- ^ Thanacoody HK、Thomas SH (2005)。「三環系抗うつ薬中毒：心血管毒性」。毒性レビュー 。24 ( 3 ): 205–14。doi :10.2165 / 00139709-200524030-00013。PMID 16390222。S2CID 44532041。
- ^ Bertelsen AK、Backonja MM (2007)。「電位依存性ナトリウムおよびカルシウムチャネルを標的とする薬剤」。痛みの百科事典。p . 651。doi :10.1007/ 978-3-540-29805-2_1205。ISBN 978-3-540-43957-8。
- ^ abcdefghi Singh H、Becker PM（2007年8月）。 「低 用量ドキセピン塩酸塩の新たな治療的使用」。治験薬に関する専門家の意見。16 （8）：1295–305。doi ： 10.1517 /13543784.16.8.1295。PMID 17685877。S2CID 32810608。
- ^ abc Lankford A (2011). 「不眠症治療のための低用量ドキセピン（3および6mg）」Future Neurology 6 ( 2): 143–154. doi :10.2217/fnl.10.83. ISSN 1479-6708.
- ^ abc Dawkins K、Manji HK、Potter WZ (1994 年 9 月 20 日)。「抗うつ薬の薬力学」。Cutler NR、Sramek JJ、Narang PK (編)。薬力学と医薬品開発: 臨床薬理学の展望。John Wiley & Sons。pp. 160– 。ISBN 978-0-471-95052-3。
- ^ abc Baumann P、Hiemke C (2012 年 2 月 23 日)。「中枢神経系薬物」。Anzenbacher P、Zanger UM (編)。薬物およびその他の異物代謝。John Wiley & Sons。pp. 302– 。ISBN 978-3-527-64632-6。
- ^ Nelson JS (2009)。「三環式および四環式薬物」。Schatzberg AR、Nemeroff CB (編)。アメリカ精神医学出版の精神薬理学教科書。アメリカ精神医学出版。pp. 264– 。ISBN 978-1-58562-309-9。
- ^ abcdefg Rojas-Fernandez CH、Chen Y（2014 年9月）。「高齢者の不眠症治療における超低用量（≤6mg）ドキセピンの使用」。Canadian Pharmacists Journal。147（5）：281–9。doi ： 10.1177 / 1715163514543856。PMC 4213269。PMID 25364337 。
- ^ abcd Gillman PK (2007年7月). 「三環系抗うつ薬の薬理学と治療薬の相互作用の最新情報」. British Journal of Pharmacology . 151 (6): 737–48. doi :10.1038/sj.bjp.0707253. PMC 2014120. PMID 17471183 .
- ^ Tariq SH、Pulisetty S (2008 年2月)。「不眠症に対する薬物療法」老年医学クリニック。24 (1):93–105、vii。doi : 10.1016/j.cger.2007.08.009。PMID 18035234 。
- ^ Brunton L、Chabner BA、Knollman B（2011年1月14日）。GoodmanとGilmanのThe Pharmacological Basis of Therapeutics（第12版）。McGraw Hill Professional。p. 410。ISBN 978-0-07-176939-6。
- ^ abcdefg Stahl SM (2008年12月). 「選択的ヒスタミンH1拮抗作用：新しい催眠作用と薬理作用が抗ヒスタミン薬の従来の概念に挑戦」CNS Spectrums . 13 (12): 1027–38. doi :10.1017/s1092852900017089. PMID 19179941. S2CID 6849261.
- ^ Richelson E (1979年10月). 「三環系抗うつ薬とヒスタミンH1受容体」. Mayo Clinic Proceedings . 54 (10): 669–74. PMID 39202.
- ^ Nelson JS (2017年5月10日)。「三環系および四環系薬物」。Schatzberg AF、Nemeroff CB (編)。アメリカ精神医学会出版の精神薬理学教科書。アメリカ精神医学出版。pp. 322– 。ISBN 978-1-61537-122-8。
- ^ Stahl SM (2009年2月). 「多機能薬物：精神薬理学の新たな概念」. CNS Spectrums . 14 (2): 71–3. doi :10.1017/s1092852900000213. PMID 19238121. S2CID 2587534.
- ^ abcdefgh Vande Griend JP、Anderson SL (2012)。「不眠症治療におけるヒスタミン-1受容体拮抗作用」。米国薬剤師協会誌。52 (6): e210-9。doi : 10.1331 /JAPhA.2012.12051。PMID 23229983 。
- ^ 「睡眠障害（鎮静催眠薬）医薬品情報 - 米国FDA」。食品医薬品局。2017年6月13日。 2017年8月9日閲覧。
- ^ ab Mets MA, van Deventer KR, Olivier B, Verster JC (2013). 「不眠症治療におけるラメルテオンの批判的評価」. Nature and Science of Sleep . 2 (4): 257–66. doi :10.1016/S2222-1808(13)60080-8. PMC 4027305.一般
に、抗うつ薬の鎮静作用は、セロトニン5HT2、ヒスタミン、およびα-1アドレナリン受容体の拮抗作用に関連している[14]–[16]。
- ^ Landolt HP 、 Wehrle R (2009 年 5 月)。「セロトニン 5-HT2A/2C 受容体の拮抗作用: 睡眠、認知、気分の相互改善?」。 ヨーロッパ神経科学ジャーナル。29 (9): 1795–809。doi :10.1111/ j.1460-9568.2009.06718.x。PMID 19473234。S2CID 17097545 。
- ^ Broese M、Riemann D、Hein L 、 Nissen C (2012 年 9 月)。「α アドレナリン受容体の機能、覚醒および睡眠: メカニズムと治療への影響」。Pharmacopsychiatry。45 ( 6 ): 209–16。doi :10.1055/s - 0031-1299728。PMID 22290201。S2CID 28763568 。
- ^ abc シェブチュク＝ボグスワフスカ M、キーナ A、ベシュジェ JA、オルジェホフスカ＝ジュズウェンコ K、ミレイスキー P (2004)。 「ドキセピンは生体内でCYP2D6活性を阻害する」。ポーランド薬理学ジャーナル。56 (4): 491–4。PMID 15520506。
- ^ Leucht S、Steimer W、Kreuz S、Abraham D、Orsulak PJ、Kissling W (2001 年 8 月)。「ドキセピンの血漿濃度: 治療範囲は本当にあるのか?」。Journal of Clinical Psychopharmacology。21 ( 4 ) : 432–9。doi : 10.1097 /00004714-200108000-00011。PMID 11476128。S2CID 32147467。
- ^ Virtanen R, Iisalo E, Irjala K (1982年8月). 「ドキセピンとデスメチルドキセピンのタンパク質結合」. Acta Pharmacologica et Toxicologica . 51 (2): 159–64. doi :10.1111/j.1600-0773.1982.tb01008.x. PMID 7113722.
- ^ abcdefghij キルヒハイナー J、マイネケ I、ミュラー G、ルーツ I、ブロックメラー J (2002 年 10 月)。 「健康なボランティアにおけるE-ドキセピンおよびZ-ドキセピンの生体内変換に対するCYP2D6、CYP2C9およびCYP2C19の寄与」。薬理遺伝学。12 (7): 571-80。土井：10.1097/00008571-200210000-00010。PMID 12360109。
- ^ Härtter S, Tybring G, Friedberg T, Weigmann H, Hiemke C (2002 年 7 月). 「ドキセピン異性体の N 脱メチル化は主に多形性 CYP2C19 によって触媒される」.製薬研究. 19 (7): 1034–7. doi :10.1023/a:1016478708902. PMID 12180536. S2CID 8089917.
- ^ abcd Kirchheiner J, Henckel HB, Franke L, Meineke I, Tzvetkov M, Uebelhack R, et al. (2005年8月). 「CYP2D6超高速代謝遺伝子型がドキセピンの薬物動態と血小板中のセロトニンに与える影響」.薬理遺伝学とゲノミクス. 15 (8): 579–87. doi :10.1097/01.fpc.0000167331.30905.9e. PMID 16007002. S2CID 41765748.
- ^ Ebadi M (2007年10月31日). 臨床薬理学の参考書、第2版。CRC Press。pp. 329– 。ISBN 978-1-4200-4744-8。
- ^ Anthony PK、Powers A (2002)。「中枢神経系に影響を及ぼす薬物」。Anthony PK (編)。薬理学の秘密。エルゼビア ヘルス サイエンス。pp. 39– 。ISBN 1-56053-470-2。
- ^ Cowen P、Harrison P、Burns T (2012年8月9日)。「薬物およびその他の身体的治療」。Shorter Oxford Textbook of Psychiatry。OUP Oxford。pp. 532– 。ISBN 978-0-19-162675-3。
- ^ Zhou S (2016年4月6日). 「CYP2D6の基質」.シトクロムP450 2D6: 構造、機能、調節および多型. CRC Press. pp. 142–. ISBN 978-1-4665-9788-4。
- ^ ab Chambers M. 「ドキセピン [INN:BAN] - 類似構造検索、同義語、式、リソースリンク、その他の化学情報」。ChemIDplus。米国国立医学図書館。 2019年3月16日閲覧。
- ^ abcd Index Nominum 2000: 国際医薬品ディレクトリ。テイラーとフランシス。 2000 年。370 ページ–。ISBN 978-3-88763-075-1。
- ^ Morton IK、Hall JM（2012年12月6日）。薬理学的薬剤の簡潔な辞典：特性と同義語。Springer Science & Business Media。pp. 106– 。ISBN 978-94-011-4439-1。
- ^ Adis Editorial (1971). 「ドキセピン」.薬物. 1 (3): 194–227. doi :10.2165/00003495-197101030-00002. S2CID 46963857.
- ^ 「PRUDOXIN（塩酸ドキセピン）クリーム」DailyMed、2010年8月。 2013年12月3日閲覧。
- ^ Joint Formulary Committee (2013). British National Formulary (BNF) (65 版). ロンドン、イギリス: Pharmaceutical Press. ISBN 978-0-85711-084-8。
- ^ abc 「シドキセピン」Adisinsight.springer.com . 2019年3月16日閲覧。
- ^ ab 「Doxepin intranasal - Winston Pharmaceuticals」Adisinsight.springer.com . 2019年3月16日閲覧。
- ^ Casale R、Symeonidou Z、Bartolo M（2017 年3月）。「局所神経障害 性疼痛の局所治療」。現在の疼痛および頭痛レポート。21 （3）：15。doi ： 10.1007/s11916-017-0615-y。PMC 5340828。PMID 28271334。
外部リンク
ウィキメディア・コモンズのドキセピン関連メディア
