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| 臨床データ | |
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| 商号 | シュルモンティル、その他 |
| その他の名前 | トリメプロプリミン; IF-6120; IL-6001; RP-7162; 2'-メチルイミプラミン; β-メチルイミプラミン |
| AHFS / Drugs.com | |
| メドラインプラス | a602010 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口、筋肉内注射、静脈内注射 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 41% [2] [3] [4] [5] |
| タンパク質結合 | 94.9% [2] [3] [4] [5] |
| 代謝 | 肝臓[2] [3] [4] [5] |
| 消失半減期 | 23～24時間[2] [3] [4] [5] |
| 排泄 | 腎臓[2] [3] [4] [5] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.010.917 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２ |
| モル質量 | 294.442 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
トリミプラミンは、 Surmontilなどのブランド名で販売されており、うつ病の治療に使用される三環系抗うつ薬（TCA）です。[6] [7] [8] [9]また、鎮静作用、抗不安作用、弱い抗精神病作用のため、不眠症、不安障害、精神病の治療にそれぞれ使用されています。[6] [7] [8] [9]この薬は、他のTCAとは異なり、かなり弱いモノアミン再取り込み阻害剤であるため、非定型または「第2世代」 TCAと呼ばれています。[10]ただし、他のTCAと同様に、トリミプラミンには抗ヒスタミン作用、抗セロトニン作用、抗アドレナリン作用、抗ドーパミン作用、抗コリン作用があります。[6] [7] [8] [9]
医療用途
トリミプラミンの医療における主な用途は、大うつ病性障害の治療である[11] [12] 。特に、その顕著な鎮静効果により鎮静が有効な場合である。 [12]この薬は抗不安薬としても有効であり、不安の治療に使用できる。[8] [9]うつ病や不安に加えて、トリミプラミンは不眠症の治療にも有効であり、他のほとんどの睡眠薬とは異なり、正常な睡眠構造を変化させない。[8]特に、レム睡眠を抑制せず、治療中は夢が「明るくなる」と言われている。[8] [13]
トリミプラミンにはクロザピンと同様の作用プロファイルを持つ弱い抗精神病作用もあり、妄想性うつ病、統合失調感情障害、統合失調症などの精神病症状の治療に有効である可能性がある。[6] [7]
2022年に発表された不眠症治療薬に関する主要なシステマティックレビューとネットワークメタアナリシスでは、不眠症治療におけるトリミプラミンの効果サイズ（標準化平均差（SMD））は、4週間でプラセボ に対して0.55（95％CI）であったことが判明しました。エビデンスの確実性は非常に低いと評価され、より長期の治療（3か月）に関するデータは入手できなかった。[ 14]比較のために、評価された他の鎮静性抗ヒスタミン薬であるドキセピンとドキシラミンは、4週間での効果サイズ（SMD）がそれぞれ0.30（95％CI –0.05〜0.64）（非常に低い確実性のエビデンス）、0.47（95％CI 0.06〜0.89）（中程度の確実性のエビデンス）であった。[14]
うつ病におけるトリミプラミンの有効投与量は150～300 mg/日である。[9]不眠症に使用されるトリミプラミンの投与量は25～200 mg/日である。[15] [16] [17]しかし、投与量はできる限り低く抑えることが推奨されており、25 mg/日の低用量が推奨されている。[15]
禁忌
禁忌には以下のものがある：[2] [3] [4] [5] [11] [12]
- 最近の心筋梗塞
- あらゆる程度の心ブロックまたはその他の不整脈
- マニア
- 重度の肝疾患
- 授乳中
- トリミプラミンまたはいずれかの賦形剤に対する過敏症
副作用
トリミプラミンの副作用は、他の第三級アミンTCAと類似しており、抗コリン作用と鎮静作用が優勢であると言われている。[9]しかし、トリミプラミンは他のTCAと比較して異なる副作用プロファイルに関連しており、一般的に副作用が少ないとも言われている。これは主にノルエピネフリン再取り込み阻害がなく、抗コリン作用が比較的低いためである（それでも強力な抗コリン薬ではあるが）。[7] [9] 眠気は、この薬の最も一般的な副作用である。[9] 口渇は、最も一般的な抗コリン作用の副作用であるが、便秘、尿閉、かすみ目などの他の副作用も存在する。[9]いずれにしても、このような影響はベタネコールで治療できる可能性がある。[18] [19]
クロミプラミンと比較した場合、少なくともクロミプラミンと比べると、起立性低血圧は最小限か全くないと説明されているが、 α1遮断薬としてのその強力で同等の活性にもかかわらず[ 6] [7]、他のTCAと同程度の起立性低血圧の発生率があるとも言われている。[9] トリミプラミンは他のTCAよりもてんかん誘発性が低いと言われているが、それでも発作が報告されている。[7]また、他のTCAよりも心毒性が低く[7]、心毒性は最小限で「非常に好ましいプロファイル」であると言われている。[9]
あらゆる三環系抗うつ薬への多量の曝露は、11～15年後の乳がん発生率の上昇と関連していた。[21]しかし、ショウジョウバエを対象とした試験では、非遺伝毒性TCA（アミトリプチリン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン）と 遺伝毒性TCA（アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン）が特定された。[21]
副作用一覧
一般的な副作用としては以下が挙げられる: [2] [3] [4] [5] [11] [12]
- 鎮静作用 — 他のTCAと比較してトリミプラミンで特によく見られる
- 抗コリン作用には以下が含まれます:
- - 口の渇き
- - 視界がぼやける
- - 散瞳
- - 涙液分泌の減少
- - 便秘
- - 排尿困難または排尿困難
- - 消化管運動の低下
- - 頻脈（心拍数の増加）
- - 抗コリン性せん妄（特に高齢者およびパーキンソン病患者）
- 体重増加
- 起立性低血圧
- 勃起不全、性欲減退、その他の性的副作用を含む性的機能障害
- 震え
- めまい
- 発汗
- 不安
- 不眠症
- 攪拌
- 発疹
発生率が不明な副作用としては、以下のものがある：[2] [3] [4] [5] [11] [12]
まれな副作用としては、以下のものがある：[2] [3] [4] [5] [11] [12]
- 発作
- 抗利尿ホルモン不適切分泌症候群
- 血液疾患には以下が含まれます:
- 心筋梗塞
- ハートブロック
- QTc間隔の延長
- 突然の心臓死
- うつ病の悪化
- 自殺願望
過剰摂取
他のTCAと比較すると、トリミプラミンは過剰摂取しても比較的安全ですが、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）やセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）よりも危険ですが、過剰摂取の場合の危険性はブプロピオンより低いです。 [22]
インタラクション
トリミプラミンは、エピネフリン（アドレナリン）、エフェドリン、イソプレナリン、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミンなどの交感神経刺激薬と併用しないでください。
バルビツール酸系薬剤は代謝速度を速める可能性があります。
トリミプラミンは甲状腺機能亢進症の治療を受けている患者には慎重に投与する必要がある。[2] [3] [4] [5] [11] [12]
薬理学
薬力学
トリミプラミンの抗うつ効果の作用機序は他のTCAとは異なり、完全には明らかではありません。[25] [8]抗不安効果の作用機序も同様に不明です。[8]トリミプラミンは、セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミンの再取り込み阻害剤であり（下記参照）、[25]他のほとんどのTCAとは異なり、臨床的に重要なモノアミン再取り込み阻害作用がないと言われています。[10] [7] [6]この薬の効果は、主に受容体拮抗作用によるものと考えられています。[20] [28] [26]
- 非常に強い: H 1
- 強力：5-HT 2A、α 1 -アドレナリン
- 中程度: D 2、mACh
- 弱い：5-HT 2C、D 1、α 2 -アドレナリン
トリミプラミンは非定型的な性質と異なる作用プロファイルにもかかわらず、他の抗うつ薬と直接比較した臨床試験で同等の有効性を持つことが示されています。他の抗うつ薬には、他のTCA（アミトリプチリン、イミプラミン、ドキセピン、アミネプチンなど）、四環系抗うつ薬（TeCA）（マプロチリンなど）、モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）（フェネルジン、イソカルボキサジドなど）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（フルオキセチンなど）が含まれますが、これらに限定されません。[6] [7]さらに、トリミプラミンは、直接比較において、アミトリプチリンやドキセピンなどの他のTCAよりも抗不安作用が大きいことがわかっています。 [8]実際、その顕著な抗不安作用は、他のほとんどのTCAと区別されると言われています。[9]トリミプラミンのモノアミン再取り込み阻害作用の欠如に関する非定型性は、うつ病におけるモノアミン仮説に疑問を投げかけるものとして説明されている。[7]
トリミプラミンの主代謝物であるデスメチルトリミプラミンは、他の脱メチル化第三級アミンTCA変異体と同様の薬理活性を有すると考えられている。[25]
モノアミン再取り込み阻害
研究では、トリミプラミンによるセロトニンとノルエピネフリンの再取り込みの阻害は一般的に非常に弱いことがわかっており、[25]この薬剤はモノアミン再取り込み阻害作用がないと様々な研究者によって説明されている。[10] Richelson & Pfenning (1984) は、ラット脳シナプトソームにおける NET のK iが 510 nM と比較的高いことを発見し[32]、Tatsumi et al. (1997) は、ヒトHEK293細胞における SERT のK Dが 149 nM と比較的高いことを発見したが[24] 、他の研究者や、より最近の改良されたデザインの研究では、同じ結果は得られなかった。[25]最も最近の研究である Haenisch et al. (2011) では、研究者らは、Tatsumi et al. の研究と矛盾する結果は、これらの研究の相違は方法論の違いによるものであり、特に相互作用を研究するために実際の機能的再取り込み阻害（IC 50 ）ではなく単離膜での放射性リガンド結合（K D）が使用されたことによるものである。[25]
トリミプラミンは広範に代謝されるため、その代謝物はモノアミン再取り込み阻害を含む薬理作用に寄与している可能性がある。[25] [33]トリミプラミンの代謝物の活性プロファイルを評価したこれまでの唯一の研究において、Haenischら (2011) は、トリミプラミンに加えてデスメチルトリミプラミン、2-ヒドロキシトリミプラミン、トリミプラミン-N-オキシドを測定し、これらの代謝物がトリミプラミンと同様のSERT、NET、およびDATのIC 50値を示したことを発見した（右の表を参照）。 [25] [33]他の第二級アミンTCAと同様に、デスメチルトリミプラミンはノルエピネフリン再取り込み阻害においてトリミプラミンよりもわずかに強力であったが、セロトニン再取り込み阻害においてはそれほど強力ではなかった。[25]しかし、デスメチルトリミプラミンは依然としてNETに対する非常に弱い阻害しか示さなかった。[25]
トリミプラミンの治療濃度は0.5～1.2 μM（150～350 ng/mL）であるため、トリミプラミンまたはその代謝物ではモノアミン再取り込みの顕著な阻害は期待できません。[25]しかし、トリミプラミンの活性代謝物も考慮に入れると、これらの濃度は2倍近く高くなり、他のTCAの研究では、それらが血液脳関門を通過して脳内に末梢の10倍まで蓄積することがわかっています。[25]そのため、トリミプラミンとその代謝物は、治療濃度でセロトニンやノルエピネフリンの再取り込みを少なくとも部分的に阻害する可能性がありますが、ドーパミンの再取り込みは阻害しない可能性があり、これが抗うつ効果に少なくとも部分的に寄与しているという仮説が立てられます。[25] [33]これは、Haenisch et al.これらは現在知られているトリミプラミンの抗うつ効果を説明できる、あるいは少なくともその一因となる唯一の作用であると述べている。[25]とはいえ、ミルタザピンと同様に、 5-HT 2A、5-HT 2C、およびα 2アドレナリン受容体の遮断も抗うつ効果に関与していると考えられている。[34] [35] [10] [36 ]
いずれにせよ、トリミプラミンがモノアミンの再取り込みを阻害しないという臨床的および動物的証拠もある。[7]他のTCAとは異なり、 β3アドレナリン受容体をダウンレギュレーションし ないため、起立性低血圧を引き起こさない可能性が高い。[7] [6] MAOIと安全に併用でき、セロトニン症候群や高血圧クリーゼのリスクは明らかにない。[7]実際、ウサギでは、高熱（セロトニン症候群の症状）はイミプラミンとMAOIで発生し、アミトリプチリンとMAOIでも程度は低いが発生
抗ヒスタミン作用
トリミプラミンは非常に強力な抗ヒスタミン薬であり、TCAおよび四環系抗うつ薬（TeCA）の中では、ミルタザピン（K i = 0.14 nM）およびドキセピン（K i = 0.24 nM）に次いで、H 1 受容体に対する親和性が3番目に高い（K i = 0.27 nM） 。[20] [37] TeCAのミアンセリン（K i = 0.40）およびTCAのアミトリプチリン（K i = 1.0）も非常に強力なH 1受容体拮抗薬であるが、[20] [37] [38]他のTCAおよびTeCAはそれほど強力ではない。[10]トリミプラミンを含むこれらのTCAとTeCAは、標準的な抗ヒスタミン薬であるジフェンヒドラミンよりもはるかに強力であり（ドキセピンの約800倍、トリミプラミンの約250倍）、[39]現在入手可能な抗ヒスタミン薬の中で最も強力なものの一つである。[38] [40]
トリミプラミンもH2受容体拮抗薬ですが、効力は低く、十二指腸潰瘍の治療に効果があることがわかっています。[9]
催眠術として
H1受容体の遮断はトリミプラミンや他のTCAの鎮静効果と不眠症治療における有効性に関係している。[41]
ほとんどの抗うつ薬は、うつ症状の緩和と並行して、レム睡眠を抑制します（ただし、抗うつ効果にはレム睡眠の抑制は必須ではありません）。[6]これには、TCA（アミトリプチリン、ノルトリプチリンなど）、TeCA（ミアンセリン、マプロチリンなど）、MAOI（クロルギリン、パルジリンなど）、SSRI（フルオキセチン、ジメリジン、インダルピンなど）が含まれます。[6]トリミプラミンは例外であり、レム睡眠を損なうことなく、またはレム睡眠に影響を与えることなく抗うつ効果を発揮するという点で独特です。[6] [9]トリミプラミンを最大2年間長期間投与しても、レム睡眠が抑制されないことが確認されています。[42]さらに、トリミプラミンは、うつ病患者の夜間のコルチゾール値を正常まで低下させ、コルチゾール反応を正常化することが判明しています。そのため、視床下部-下垂体-副腎系を正常化するが、イミプラミンや他の抗うつ薬は夜間のコルチゾール分泌を増加させる傾向がある。[27]
臨床試験では、不眠症患者において、トリミプラミンを1日50～200 mg投与すると、睡眠効率と総睡眠時間が大幅に増加し、最大3週間にわたり覚醒時間が減少することが確認されている。[6]また、主観的に知覚される睡眠の質と日中の幸福感も改善した。[6]トリミプラミンの投与中止後の患者のモニタリングでは、睡眠の主観的評価において、反跳性不眠症や睡眠の質の悪化は見られなかったが、客観的な測定では、トリミプラミンの投与中止中の患者のサブセットで総睡眠時間がベースラインを下回っていたことが確認された。[6]
抗ドーパミン作用
トリミプラミンは、ドーパミンD 1およびD 2受容体に対する弱いが有意な拮抗薬であり、D 4受容体にも結合する（Ki = 275 nM）。[6] [25] D 2および5-HT 2A受容体を含むさまざまなモノアミン受容体に対する親和性は、非定型抗精神病薬クロザピンのものと非常によく似ている。[6]同様に、高用量のトリミプラミンは統合失調症患者に抗精神病作用があり、特に錐体外路症状を引き起こさないことがわかっており、トリミプラミンは最近、妄想性うつ病患者の精神病症状を軽減するのに有効であることがわかった。[6] [25]トリミプラミンで錐体外路症状がみられないのは、D 4受容体に対する親和性と関係している可能性があり、これらは両方ともクロザピンと共有する特性である。[27]他のTCAとは異なり、抗精神病薬を彷彿とさせるトリミプラミンは、75mg/日の用量で血漿プロラクチン濃度（ D2受容体拮抗作用のマーカー）を著しく増加させ、75mg/日および200mg/日の用量で夜間プロラクチン分泌を増加させることがわかっています。 [6]これらの知見は、トリミプラミンの重要な抗ドーパミン作用を示唆しています。 [6] [25]
他の様々なTCAとは異なり、トリミプラミンはシナプス前 ドパミン 自己受容体に顕著な拮抗作用を示し、ドパミン 神経伝達の増加につながる可能性があります。 [ 7 ]この効果は、チオリダジンやクロルプロチキセンなどの低効力三環系抗精神病薬でも観察されています。 [7]注目すべきことに、これら2つの抗精神病薬は抗うつ効果も持つと何度も主張されてきました。[7] [ 42 ]そのため、抑制性ドパミン自己受容体の遮断、ひいてはドパミン作動性シグナル伝達の促進が、トリミプラミンの抗うつ効果に関与している可能性があります。[7] [42]しかし、他の著者は、前述の2つのような抗精神病薬の抗うつ効果はα2アドレナリン受容体拮抗作用によるものだとしていますが、トリミプラミンはこの受容体に対して特に弱い親和性しかありません。[7]抗うつ効果とは別に、低用量の抗精神病薬はレム睡眠を増加させることが判明しており、そのため、レム睡眠と睡眠構造に関してトリミプラミンの独特な効果にはドーパミン自己受容体拮抗作用が関与している可能性がある。[42]
薬物動態
投与後、最高濃度に達するまでの時間は2 ～4時間です。 [9]抗うつ薬としてのトリミプラミンの一般的な治療濃度範囲は150～300 ng/mLです。[43]トリミプラミンの終末半減期は、最短で8時間（血漿中）[7]、最長で24時間[9]と様々な報告があります。いずれにせよ、トリミプラミンの終末半減期は他のTCAよりも短いと言われており、不眠症の治療に最適です。[9] [7]
トリミプラミンは2つのエナンチオマーを持つラセミ化合物である。[1] CYP2C19は、(D)-および(L)-トリミプラミンをそれぞれ(D)-(L)-デスメチルトリミプラミンに脱メチル化する役割を担い、CYP2D6は、(D)-および( L ) -デスメチルトリミプラミンをそれぞれ(D)-および(L)-2-ヒドロキシデスメチルトリミプラミンに2-ヒドロキシ化する役割を担う。[44] CYP2D6は、(L)-トリミプラミンを(L)-2-ヒドロキシトリミプラミンに代謝する役割も担う。[44 ]
化学
トリミプラミンは三環式化合物、具体的にはジベンザゼピンであり、その化学構造には、3つの環が融合し側鎖が結合している。[45]その他のジベンザゼピンTCAには、イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミンなどがある。[45]トリミプラミンは、側鎖にメチル基が付加されたイミプラミンの誘導体であり[46]、2'-メチルイミプラミンまたはβ-メチルイミプラミンとしても知られている。[45] [47]名前の接頭辞「トリ」は、側鎖に3つのメチル基があることを暗示している可能性がある。トリミプラミンは第三級アミンTCAであり、側鎖が脱メチル化された代謝物であるデスメチルトリミプラミンは第二級アミンである。[48] [49]その他の第三級アミンTCAには、アミトリプチリン、イミプラミン、クロミプラミン、ドスレピン（ドチエピン）、ドキセピンなどがある。[50] [51]トリミプラミンの化学名は3-(10,11-ジヒドロ-5 H -ジベンゾ[ b、f ]アゼピン-5-イル) -N、N、2-トリメチルプロパン-1-アミンであり、その遊離塩基形態はC 20 H 26 N 2の化学式を持ち、分子量は294.434 g/molである。[52]この薬物はマレイン酸塩として商業的に使用されている。[52] [53]遊離塩基のCAS登録番号は739-71-9であり、マレイン酸塩のCAS登録番号は521-78-8である。[52] [53]
歴史
トリミプラミンはローヌ・プーランク社によって開発されました。[54] 1959年に特許を取得し、1961年に初めて文献に登場しました。 [54]この薬は1966年にヨーロッパで初めて医療用に導入されました。[54] [55]米国では1979年か1980年になってようやく導入されました。[56] [57]
社会と文化
一般名
トリミプラミンは薬の一般名であり、 INNは、USAN、バン、およびDCFトリミプラミンマレイン酸塩はUSANである。、USP、バンム、およびJAN[52] [53] [58] [59]その属名はラテン語ではtrimipraminum、ドイツ語ではtrimipramin、スペイン語ではtrimipraminaである。[53] [59]
ブランド名
トリミプラミンは、主にSurmontilというブランド名で世界中で販売されています。 [ 53] [59 ]トリミプラミンの他の有名なブランド名には、Herphonal、Rhotrimine、Sapilent、Stangyl、Tydamineなどがあります。[53] [59]
可用性
トリミプラミンは以前はオーストラリアで販売されていましたが、現在は販売されていません。[60] [61]
映画の中で
処方箋なしで娯楽目的でトリミプラミンを服用した場合の鎮静効果は、1987年の映画『ウィズネイルと私』で描写されており、同名の登場人物が「これが計画だ。私たちはそこに行き、酔っ払って、ポークパイを食べ、それぞれサーモンティル50を2、3錠飲む。つまり、月曜日は休んでも、火曜日の朝には笑顔で起きられるということだ」と宣言している。[62]
参考文献
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