ムスカリン性アセチルコリン受容体

アセチルコリン（ACh）は、自律神経節内で常に神経伝達物質として使用されます。節後ニューロン上のニコチン受容体は、そのニューロンの初期の急速な脱分極（Fast EPSP）に関与しています。このため、ニコチン受容体はしばしば神経節の節後ニューロン上の受容体として挙げられます。しかし、刺激からの節後ニューロンの回復を表すその後の過分極（IPSP ）と緩やかな脱分極（Slow EPSP）は、実際にはムスカリン受容体、それぞれM2型とM1型_によって媒介_されます（後述）。

末梢自律神経線維（交感神経線維と副交感神経線維）は、解剖学的に節前線維または節後線維に分類され、さらにノルアドレナリンを放出するアドレナリン作動性線維、またはアセチルコリンを放出しアセチルコリン受容体を発現するコリン作動性線維に大別されます。節前交感神経線維と節前副交感神経線維はどちらもコリン作動性です。節後交感神経線維のほとんどはアドレナリン作動性です。神経伝達物質はノルアドレナリンですが、汗腺、体毛の立毛筋、骨格筋細動脈への節後交感神経線維はアドレナリン/ノルアドレナリンを使用しません。

副腎髄質は交感神経節と考えられており、他の交感神経節と同様に、コリン作動性節前交感神経線維によって支配されています。このシナプスではアセチルコリンが神経伝達物質として利用されます。副腎髄質のクロム親和性細胞は「修飾ニューロン」として働き、アドレナリンとノルアドレナリンを神経伝達物質としてではなくホルモンとして血流中に放出します。末梢自律神経系の他の節後線維は副交感神経系に属し、すべてコリン作動性線維であり、神経伝達物質としてアセチルコリンを使用します。

これらの受容体のもう一つの役割は、自律神経系の副交感神経系における、神経支配を受ける組織と節後ニューロンの接合部にある。ここでもアセチルコリンが神経伝達物質として用いられ、神経支配を受ける組織にはムスカリン受容体が主要な受容体として存在する。

交感神経系のごく一部のみがコリン作動性受容体を使用しています。汗腺では、受容体はムスカリン型です。交感神経系には、副腎髄質のクロム親和性細胞に終止する節前神経もあり、これらの細胞はエピネフリンとノルエピネフリンを血流中に分泌します。クロム親和性細胞は、中枢神経系の節後線維が修飾されたものであると考える人もいます。副腎髄質では、アセチルコリンが神経伝達物質として使用され、受容体はニコチン型です。

体性神経系は、神経筋接合部においてアセチルコリンに対するニコチン受容体を利用する。

ムスカリン性アセチルコリン受容体は、局所神経系全体にシナプス後部とシナプス前部の両方に分布している。また、交感神経ニューロン上のシナプス後受容体によって副交感神経系が交感神経系の作用を抑制できるという証拠もいくつか存在する。

ムスカリン性アセチルコリン受容体は、神経筋接合部の体性ニューロンのシナプス前膜にも存在し、そこでアセチルコリン放出の調節に関与していることが知られている。

選択的に放射性標識されたアゴニストおよびアンタゴニスト物質の使用により、ムスカリン受容体の 5 つのサブタイプが決定され、M ₁～_{M 5} (大文字の M と添え字の数字を使用) と命名されました。^{[ 6 ]} M ₁、M ₃、M ₅受容体はG _qタンパク質と共役していますが、M ₂およびM _{4受容体は G i/o}タンパク質と共役しています。 ^{[ 5 ]}他の分類システムもあります。たとえば、ピレンゼピンという薬はムスカリン拮抗薬 (ACh の効果を減少させる) であり、他のサブタイプよりも M ₁受容体に対してはるかに強力です。さまざまなサブタイプの承認は数値順に進められたため、初期の情報源では M ₁および M ₂サブタイプのみが認識されている可能性がありますが、後の研究では M ₃、M ₄、そして最近ではM5_サブタイプが発見された。

一方、遺伝学者と分子生物学者は、ムスカリン受容体をコードすると考えられる5つの遺伝子（m1～m5、小文字のm、添え字なし）を特定した。これらは薬理学的タイプM1～M5をコードしている_。m1と_{m2受容体は、 M1}およびM2_受容体タンパク質の部分配列に基づいて決定された。その他の受容体は、バイオインフォマティクス技術を用いて相同性を検索することで発見された。

Gタンパク質は、受容体の機能に不可欠なαサブユニットを含んでいます。これらのサブユニットは、さまざまな形態をとることができます。Gタンパク質には、G _s、G _i、G _q、G _12/13の4つの主要なクラスがあります。^{[ 7 ]}ムスカリン受容体は、受容体タイプに応じて、結合するGタンパク質が異なります。Gタンパク質は、コレラ毒素（CTX）と百日咳毒素（PTX、百日咳）に対する感受性によっても分類されます。G _sとG _iのいくつかのサブタイプ（G _αtとG _αg）はCTXに感受性があります。G _{iのみがPTXに感受性がありますが、G i}の1つのサブタイプ（G _αz ）は例外で、免疫があります。また、アゴニストと結合した場合にのみ、通常はPTXに感受性のあるGタンパク質もCTXに感受性になります。^{[ 8 ]}

様々なGタンパク質サブユニットは、セカンドメッセンジャーに対して異なる作用を示し、ホスホリパーゼの発現を促進したり、cAMPの発現を抑制したりするなど、様々な働きをする。

CTXとPTXはムスカリン受容体の種類と強い相関関係にあるため、これらの受容体を研究する上で有用な実験ツールとなる。

多数の抗ムスカリン薬のムスカリン性アセチルコリン受容体サブタイプ選択性についてレビューが行われた。 ^{[ 28 ]}

この受容体は、節後神経の神経節で遅いEPSPを媒介することが知られており、 ^{[ 29 ]}外分泌腺やCNSによく見られます。 ^{[ 30 ] [ 31 ]}

これは主に、ホスホリパーゼCのアップレギュレーション、ひいてはイノシトール三リン酸と細胞内カルシウムをシグナル伝達経路として利用するクラスG _{qの G タンパク質に結合していることがわかっています}^{[ 32 ]}。このように結合した受容体は、CTX または PTX の影響を受けません。しかし、G _{i (下流で}cAMPの減少を引き起こす) と G _s (cAMP の増加を引き起こす) も特定の組織での相互作用に関与していることが示されており、それぞれ PTX と CTX の影響を受けます。

M2_{ムスカリン}受容体は心臓と肺に存在します。心臓では、脱分極速度を遅くすることで、心拍数を正常な洞調律よりも遅くする働きをします。ヒトでは、安静時には迷走神経活動が交感神経活動よりも優位です。したがって、M2受容体の阻害_（例えばアトロピンによる）は心拍数の増加を引き起こします。また、心房筋の収縮力を適度に低下させ、房室結節（AV結節）の伝導速度を低下させます。さらに、心室筋の収縮力をわずかに低下させる働きもあります。

M2ムスカリン受容体はGi_{型受容体を}介して作用し、細胞内のcAMPの減少、電位依存性Ca2 ⁺チャネルの阻害、K ⁺の流出の増加を引き起こし、一般的に阻害型効果をもたらします。

M ₃ムスカリン受容体は体内の多くの場所に存在します。血管の平滑筋や肺にも存在します。M ₃受容体は G _qと共役しており、細胞内カルシウムの増加を媒介するため、気管支収縮や膀胱排尿時に見られるような平滑筋の収縮を引き起こします。^{[ 33 ]} しかし、血管に関しては、血管内皮細胞上の M _{3の活性化により}一酸化窒素の合成が増加し、それが隣接する血管平滑筋細胞に拡散して弛緩を引き起こすため、副交感神経刺激薬が血管緊張と細気管支緊張に及ぼす逆説的な効果を説明できます。実際、血管平滑筋を直接刺激する M ₃は、血管内皮が破壊される疾患において血管収縮を媒介します。^{[ 34 ]} M3受容体は多くの腺にも存在し、例えば唾液腺や体内の他の腺の分泌を刺激するのに役立つ_。

M ₁ムスカリン受容体と同様に、M _{3受容体は、}ホスホリパーゼ C を上方制御し、その結果、シグナル伝達経路としてイノシトール三リン酸と細胞内カルシウムを増加させるクラスG _qの G タンパク質である。 ^{[ 5 ]}

M ₄受容体は中枢神経系に存在します。M _{4受容体は末梢組織の赤芽球}前駆細胞にも存在し、cAMP経路を調節して赤芽球前駆細胞の分化を制御します。M _{4受容体を標的とした治療法は、}骨髄異形成症候群やエリスロポエチンに抵抗性の貧血を治療します。^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]}

M4受容体はGi_受容体を介して細胞内のcAMPを減少させ、一般的に抑制効果をもたらします。ムスカリン作動薬によって刺激されると_、気管支痙攣を引き起こす可能性があります。

_M5受容体の位置はよく分かっていない。

_M1およびM3_{ムスカリン}受容体と同様に、 _{M5受容体は}Gq_クラスのGタンパク質と共役しており、シグナル伝達経路としてホスホリパーゼC、ひいてはイノシトール三リン酸および細胞内カルシウムの発現を増加させる。