マプロチリン

マプロチリン

臨床データ
商号	ルディオミル、他
その他の名前	マプロチリン塩酸塩; マプロチリンメタンスルホン酸塩; Ba 34276 [1] [2] [3]
AHFS / Drugs.com	モノグラフ
メドラインプラス	a682158
投与経路	経口、筋肉内、静脈内
ATCコード	N06AA21 ( WHO )
法的地位
法的地位	AU : S4 (処方箋のみ) BR : クラスC1（その他の規制物質） [4] 米国: ℞のみ
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ	66～70%
タンパク質結合	88%
代謝	肝臓の
作用発現	6時間
消失半減期	27～58時間
排泄	尿（57%）と胆汁（30%）はグルクロン酸抱合体として、3～4%は未変化体として
識別子
IUPAC名 N-メチル-9,10-エタノアントラセン-9(10 H )-プロパンアミン
CAS番号	10262-69-8 10347-81-6 (塩酸塩) 58902-67-3 (メシル酸塩) はい
パブケム CID	4011
国際連合食糧農業機関（IUPHAR）	2402
ドラッグバンク	DB00934 はい
ケムスパイダー	23719117 いいえ
ユニ	2U1W68TROF
ケッグ	D02566 はい
チェムBL	チェルノブイリ原子力発電所 はい
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID7045029
ECHA 情報カード	100.030.532
化学および物理データ
式	炭素20水素23窒素
モル質量	277.411 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像
笑顔 CNCCC[C@]12CC[C@H](c3ccccc31)c1ccccc12
InChI InChI=1S/C20H23N/c1-21-14-6-12-20-13-11-15(16-7-2-4-9-18(16)2) 0)17-8-3-5-10-19(17)20/h2-5,7-10,15,21H,6,11-14H2,1H3/t15-,20+ いいえ キー:QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N いいえ
いいえはい （これは何ですか？）（確認）

マプロチリンは、ルディオミルなどのブランド名で販売されており、うつ病の治療に使用される四環系抗うつ薬（TeCA）です。^[5]あるいは、三環系抗うつ薬（TCA）、具体的には第二級アミンに分類されることもあります。^[5]化学的および薬理学的には、マプロチリンはノルトリプチリンやプロトリプチリンなどの第二級アミンTCAと密接に関連しており、同様の効果があります。 ^{[6] [5]}ただし、より明確な抗不安作用があります。^{[7] [8] [9]}さらに、プロトリプチリンはやや刺激性が高く、いずれにしても明らかに多かれ少なかれ鎮静作用がないのに対し、^[10]マプロチリンでは軽度の鎮静作用が現れることがあります。^[11]

マプロチリンは、興奮や不安を伴ううつ病などの治療に使用され、抗うつ薬モクロベミドと同様の有効性があります。^{[12]この知見は、マプロチリンと}モクロベミドのそれぞれの有効性と忍容性を比較した一般開業医のグループによっても検証されています。^[13]

• あらゆる形態および重症度のうつ病（内因性、精神病性、退行性、神経症性）の治療、特に興奮または不安を伴ううつ病の治療
• パニック障害
• 神経障害性疼痛には、糖尿病患者と非糖尿病患者の両方における疼痛性多発神経障害が含まれる。 ^[14]
• 双極性感情障害のうつ期の治療
• 不安、緊張、不眠症の症状緩和

小児患者の夜尿症治療におけるマプロチリンの使用は、これまで体系的に研究されておらず、その使用は推奨されていません。^[15]小児集団全般における安全性と有効性は確立されていません。小児または青年におけるマプロチリンの使用を検討する人は、潜在的なリスクと臨床上の必要性とのバランスを取る必要があります。

非常に小規模な研究でも、マプロチリンが糖尿病性腎臓病の治療に効果があるかどうかが検討されており^[16] 、この点ではアミトリプチリンと比較されています^{[17] 。}

マプロチリンとフルオキセチンは、特定の研究分野では、バーキットリンパ腫型の特定の癌に対して非常に強力な抗プロファイリング効果があることもわかっています。^{[18] [19]ある研究では、マプロチリンが}コレステロールの生合成と肝細胞癌の進行の両方を抑制する能力に関して、一定レベルの証拠も示されました。

マプロチリンは、ストレスに対して異なる条件付けをした2種類のニワトリ（黒色）を含む、ヒトの治療抵抗性うつ病の提案された治療法での実験モデルにおいて、イミプラミン、フルオキセチン、ケタミンと比較しても測定されました。 ^[20]

一般的に、60歳以上の患者には低用量が推奨されます。1日50～75mgの用量は、高用量に耐えられない高齢患者に対する維持療法としては通常満足のいくものです。^{[21] [22]}いずれにしても、225mg/日がこの薬の絶対最大推奨用量であり、それ以上の用量を投与すると、発作がより顕著に起こりやすくなる可能性があります。150mgは、全用量に耐えられる健康な患者の場合の平均最適1日用量です。

• コーティング錠：10mg、25mg、50mg、75mg
• 注射用濃縮液、25 mg

一般論では、マプロチリンは（トリミプラミン^{[23] [24] [25]}およびおそらくクロミプラミン以外の他の三環系抗うつ薬と同様に）統合失調症の特定の症状をいくらか悪化させる可能性があるため、統合失調症患者に処方する際や抗精神病薬による治療（リスペリドンまたはオランザピンなど）の継続には注意が必要である。しかし、一定の証拠から、マプロチリンは統合失調症の陰性症状、つまり「麻酔」症状の一部、そしておそらくは顕著な統合失調症（身だしなみや外見の特徴的な悪化を含む）の治療に有用な補助薬であることがわかっている。^{[26] [27]}また、この全体的な点（統合失調症の陰性症状の治療）においてフルボキサミンと比較され、^[28]フルボキサミンはこの点で明らかに優れていることが証明されている。しかし、マプロチリンは、失語症（思考および/または会話の貧困）の「陰性症状」に特に有効である可能性があり、この点で、ある研究では他の対照薬（アルプラゾラム、ブロモクリプチン、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ノルトリプチリン）よりも明らかに優れていることがわかりました。^[29]シタロプラム、クロミプラミン、フルボキサミンは、感情鈍麻を軽減するために特に有効であるように思われ、アルプラゾラム（ザナックス）とマプロチリンは同率で次にランクされました。

双極性感情障害の患者は、いかなる状況においても躁病期（軽躁病を含む）の間は抗うつ薬を服用すべきではない。（同様に、双極性統合失調感情障害の患者は、躁病の間はマプロチリンや他の抗うつ薬を服用すべきではない。）これは、抗うつ薬が急性躁病を悪化させたり、非常に脆弱な素因を持つ人々において急性躁病を誘発したりするリスクがあることが知られているためである。^{[30] [31]}

それら（抗うつ薬）は、混合性双極性障害（純粋または統合失調感情障害）の治療に悪影響を及ぼす可能性があり、そのような場合には電気けいれん療法^{[32] [33]}（一般に両側性）、バルプロ酸^[34]および抗精神病薬の方が有益であることが証明されている（リチウムは重度の混乱を引き起こす可能性があるため、 ECT治療と同時に投与すべきではない^[35]）。^[36]しかし、マプロチリン（高用量）は、ある特定の症例で有効に活用された。その症例では、非常に可能性が高い混合性躁病エピソードを呈し、抑うつ症状が著しく優勢であった（顕著な自己愛特性を伴ううつ病として現れ、外罰的傾向/責任転嫁、特権意識および対人関係の搾取を含み、暫定的に自己愛性うつ病と考えられた）。^[37]マプロチリンはミルタザピン（低用量）、バルプロ酸ナトリウム、アリピプラゾールと併用された。

• マプロチリンまたは他のTCAおよびTeCAに対する過敏症
• 排尿困難を伴う前立腺肥大
• 閉塞隅角緑内障

• MAO阻害剤との併用治療
• 肝臓と腎臓の機能の重大な障害
• てんかんおよび発作閾値を低下させるその他の状態（活動性脳腫瘍、アルコール離脱、その他の薬剤）
• 重篤な心血管疾患（不整脈、心不全、心筋梗塞後の状態など）
• 18歳未満の患者の治療^[38]

他の抗うつ薬と同様に、マプロチリンは、大うつ病性障害（MDD）およびその他の精神疾患の短期研究において、プラセボと比較して小児、青年、若年成人の自殺念慮および自殺行動（自殺傾向）のリスクを増加させました。小児、青年、若年成人にマプロチリンまたはその他の抗うつ薬の使用を検討する人は、このリスクと臨床上の必要性とのバランスを取る必要があります。短期研究では、24歳を超える成人では抗うつ薬をプラセボと比較して自殺傾向のリスクが増加することは示されていません。65歳以上の成人では、抗うつ薬をプラセボと比較してリスクが減少しました。うつ病および他の特定の精神疾患は、それ自体が自殺リスクの増加と関連しています。抗うつ薬療法を開始するすべての年齢の患者は、適切に監視され、臨床的悪化、自殺傾向、または異常な行動の変化がないか注意深く観察される必要があります。家族や介護者は、処方医との綿密な観察とコミュニケーションの必要性についてアドバイスを受けるべきである。マプロチリンは小児患者への使用は承認されていない。^[39]

生殖に関する研究は、雌の実験用ウサギ、マウス、ラットでそれぞれ最大 1 日投与量の 1.3、7、9 倍の投与量で実施され、マプロチリンによる生殖能力の低下や胎児への害の証拠は明らかにされていません。ただし、妊婦を対象とした適切かつ十分に管理された研究はありません。動物の生殖研究は必ずしも人間の反応を予測できるわけではないため、この薬は妊娠中に明らかに必要な場合にのみ使用してください。

マプロチリンは母乳中に排泄されます。定常状態では、母乳中の濃度は全血中の濃度とほぼ一致します。塩酸マプロチリンを授乳中の女性に投与する場合は注意が必要です。

副作用プロファイルは他のTCAやTeCASと類似しており、以下の多くは抗コリン作用（ほとんどのTCAよりも目立たない）と抗ヒスタミン作用によるものです。^[15]最もよく見られるのは以下のものです。

• めまい
• 眠気
• 眠気
• 倦怠感
• 口の渇き（および長期にわたる口の渇きの制御不能による虫歯などの合併症）
• 便秘
• めまい
• 吐き気（まれ、発生率は約2％）および嘔吐
• 食欲増加と体重増加
• 起立性低血圧、高血圧、洞性頻脈、心ブロック、不整脈およびその他の心臓への影響
• 男性の性機能障害：インポテンス、持続勃起症、射精遅延、無射精、性欲減退
• 女性の性機能障害：性欲減退、膣乾燥、性交痛、無オルガスム症
• 発疹やじんましんなどのアレルギー性皮膚反応（他の抗うつ薬よりも高い頻度）。まれに、多​​形紅斑などの重度の皮膚反応が起こることがあります。
• 光線過敏症
• 興奮、混乱
• 双極性感情障害を基礎疾患とする患者における軽躁病または躁病の誘発
• 精神病症状
• 震え
• 錐体外路症状
• 頭痛
• 発作（高用量の場合）
• まれな血液学的合併症：白血球減少症および無顆粒球症（白血球の危険な減少）
• 熱
• 尿閉

マプロチリンは、初期に強い鎮静作用（治療開始後2～3週間）を示すため、興奮状態にある患者や自殺リスクのある患者の治療に適応があります。抗コリン作用による副作用（口渇、便秘、排尿困難など）は、アミトリプチリンよりもはるかに低い頻度で発生します。当初、製造業者は、マプロチリンは他のTCAやTeCAよりも忍容性が高いと主張していました。しかし、マプロチリンでは、同等の薬剤（アミトリプチリン、プロトリプチリン、ミルタザピンなど）よりも発作、白血球減少症、皮膚反応がより多く発生します。実際、マプロチリンでは、クロミプラミンを含む他のすべての三環系抗うつ薬（75 mgから増加し、1日用量200 mg以上で顕著になる）よりも発作のリスクが懸念されます^[40]。したがって、てんかんやその他の発作の病歴がある人には、特に（極度ではないにせよ）注意して処方する必要があります。いずれにしても、1 日の総投与量は 225 ミリグラム以下に抑える必要があります。

マプロチリンには乱用や精神的依存の可能性は知られていません。

マプロチリンによる治療を突然中止すると頻繁に見られる離脱症状（興奮、不安、不眠、時には躁病の活性化または反跳性うつ病）は、マプロチリンの1日投与量を毎週約25％ずつ徐々に減らすことで回避できます。医学的な理由で治療を直ちに中止しなければならない場合は、必要に応じて最大4週間ベンゾジアゼピン（ロラゼパム、クロナゼパム、ジアゼパムなど）を使用すると、通常は離脱症状を抑えることができます。

マプロチリンには、さまざまな相互作用の可能性があります。TCA および TeCA に典型的なものもあれば、マプロチリンの特定の代謝効果 (例: 高い血漿タンパク質結合) によって引き起こされるものもあります。

薬物作用の増加:

• その他の抗うつ薬、バルビツール酸、麻薬、鎮静性抗ヒスタミン薬、抗けいれん薬、アルコール – 中枢性抑うつが増強されるため、マプロチリンとこれらの薬を併用する場合は注意が必要です。
• 抗ムスカリン作用/抗コリン作用の可能性がある薬剤（抗パーキンソン病薬、アトロピン、アマンタジン、クロザピン、マプロチリン以外の三環系抗うつ薬） – 抗ムスカリン作用（口渇、便秘など）が増強される可能性があります。
• 交感神経刺激薬（ノルアドレナリンのような局所麻酔薬にも使用されるもの） – 交感神経刺激作用が増強されます（血圧、脈拍数の増加、皮膚の蒼白など）。
• 硝酸塩および降圧剤（例：ベータ遮断薬） - 降圧作用が増強され、血圧が著しく低下する

三環系抗うつ薬（ SSRIも同様）とMAOIの併用は、数十年にわたって様々な医療および製薬業界で特に危険で、致命的であるとされてきたが、この考え方の前提は、一般的に受け入れられているものの、誤っている可能性がある。これに関する専門家による研究^[41]および三環系抗うつ薬とMAOIの併用に関する実際の臨床経験から、MAOIとの併用が危険なのは、特異的なセロトニン再取り込み阻害作用が強い三環系抗うつ薬（クロミプラミン、および程度は低いがイミプラミン）のみであることが示唆されている。その他の抗うつ薬は、それ以外の点で有意なセロトニン作動性背景を有する場合と有さない場合があるが、いずれにしても特異的な再取り込み阻害が特に顕著ではない（例、ミルタザピン、アミトリプチリン、トラゾドン、ロフェプラミン、ノルトリプチリン）。マプロチリンはMAOIと併用しても安全である可能性があるが、ベンラファキシン、SSRI、クロミプラミンなどはそうではない。マプロチリンに関しては、モクロベミド[42]とよく比較^され、ある程度類似していると考えられている薬剤、また暫定的にブロファロミン^[43]（研究段階のMAOIだが、本格的なマーケティング開発には至らなかった）と併用しても安全であることが実証されている。しかし、特にモクロベミドはマプロチリンの血漿中濃度を上昇させる可能性があり^[44]、用量調節が必要になる可能性がある。

しかし、いずれにしても、MAOI を含む既存の治療計画に三環系抗うつ薬を追加すると高血圧危機に陥るリスクが大幅に高まる可能性があるため、MAOI を（適合性のある）三環系抗うつ薬に追加することを強くお勧めします。その逆は避けてください。

薬物作用の減少:

• グアネチジン、レセルピン、グアンファシン：降圧効果の低下
• クロニジン：降圧効果が低下し、（重篤な）リバウンド高血圧のリスクが高まります。

その他の種類のインタラクション:

• 肝臓で特定の酵素を誘導する薬剤、例えばバルビツール酸塩、フェニトイン、カルバマゼピン、経口避妊薬などは、マプロチリンの排出を促進し、その抗うつ効果を減少させます。さらに、フェニトインまたはカルバマゼピンの血中濃度が上昇し、副作用の発生率が高まる可能性があります。
• マプロチリンと神経遮断薬を併用すると、マプロチリンの血中濃度が上昇し、発作を引き起こす可能性があります。マプロチリンとチオリダジンを併用すると、重度の不整脈を引き起こす可能性があります。
• さらに、特定のβ遮断薬（例：プロプラノロール）を同時に投与すると、マプロチリンの血中濃度が上昇する可能性があります。
• マプロチリンはクマリン系抗凝固剤（ワルファリン、フェンプロクモンなど）の作用を増強する可能性があります。明らかな出血を避けるために、血漿プロトロンビン活性を注意深く評価する必要があります。
• マプロチリンは経口抗糖尿病薬（スルホニル尿素剤）とインスリンの作用を高める可能性があります。糖尿病患者は血糖値を定期的に評価する必要があります。
• フルオキセチンまたはフルボキサミンとの併用は、マプロチリンの血漿濃度の大幅な上昇につながる可能性があり、それに応じて（そして大幅に）マプロチリンの副作用の発生率も高まります。フルオキセチンとフルボキサミンの半減期が長いため、この影響はかなりの期間持続する可能性があります。

マプロチリンはノルエピネフリン再取り込み阻害剤として強力な効果を発揮するが、セロトニンとドーパミンの再取り込みには弱い作用を示す。^{[55] [15]また、} H ₁受容体の強力な拮抗薬、 5-HT 2_およびα 1_{アドレナリン}受容体の中程度の拮抗薬、D ₂およびムスカリン性アセチルコリン受容体の弱い拮抗薬でもある。マプロチリンは、最近では5-HT ₇受容体の強力な拮抗薬としても特定されており、この作用が抗うつ効果に重要な役割を果たしている可能性がある。^[56]この薬は強力な抗ヒスタミン薬であるが、ほとんどのTCAとは異なり、抗コリン作用は最小限である。^[57]

マプロチリンの薬理学的プロファイルは、抗うつ、鎮静、抗不安、および交感神経刺激作用を説明しています。薬理学的特性に従って、マプロチリンは興奮または不安に関連するうつ病などのうつ病の治療に使用されます。さらに、他の「古典的な」抗うつ薬と同様に、動物実験ではレセルピン誘発効果に対して強い拮抗作用を示します。マプロチリンはほとんどの点で「第一世代の抗うつ薬」として機能しますが、一般的に「第二世代の抗うつ薬」と呼ばれています。

マプロチリンの仮説的メカニズムは、神経終末におけるノルエピネフリンの再取り込みを阻害することにより、主に中枢アドレナリンシナプスを増強することによって作用するというものである。この薬理作用は、この薬の抗うつ効果および抗不安効果の主な原因であると考えられている。マプロチリンは強力なノルエピネフリン再取り込み阻害剤であり、セロトニンおよびドーパミンの再取り込みには弱い効果しか及ぼさない。しかし、高用量では、マプロチリンはセロトニン伝達を増加させ、利用可能なセロトニンのレベルを増加させる。^[58]

経口摂取後の吸収は良好です。血漿タンパク質に 80～90% 結合します。最大血漿濃度は使用後 6 時間で達します。ピークに達するまでの平均時間は 12 時間です。平均半減期は 51 時間です。

マプロチリンは四環式化合物であり、TeCA に分類されます。^{[6] [5]}その化学名はN -メチル-9,10-エタノアントラセン-9(10 H )-プロピルアミンです。 ^[59]この薬剤はジベンゾビシクロ[2.2.2]オクタジエン (9,10-ジヒドロ-9,10-エタノアントラセン)​​環系、つまり中心環を横切るエチレン架橋を持つ三環式 アントラセン環系を持っています。^{[6] [5]}その結果、独特の三次元中心環 (ビシクロ[2.2.2]オクタンまたは 1,4-エンドエチレンシクロヘキサン環) を持ち、三環式化合物ではなく四環式化合物になります。^[6]ただし、三環式化合物、つまり TCA であると考えられる場合もあります。^[5]マプロチリンは、その複素環系に加えて、他のTCAと同様にアルキルアミン側鎖を有しています（ただし、他のTeCAとは著しく異なります）。^{[6] [5]}側鎖に関しては、第二級アミンであり、^[5]中央環のエチレン結合を除けば、その化学構造は、ノルトリプチリンやプロトリプチリンなどの第二級アミンTCAのものと類似しています。^{[6] [59]}したがって、マプロチリンの薬理学は、第二級アミンTCAのものと非常に類似しています。^{[6] [5]}

マプロチリンは、抗不安薬、鎮静薬、筋弛緩薬であるベンゾクタミン（タシチン）と構造が非常に似ています。 ^{[6] [60]} 2つの化合物の唯一の構造上の違いは、側鎖の長さです。^{[6] [60]}しかし、この変更により、薬理学的効果と治療効果にかなりの違いが生じます。^{[6] [60]}

マプロチリンはチバ社（現在はノバルティス社が運営）によって開発された。 ^[61] 1966年に特許を取得し、1969年に初めて文献に記載された。^[61]この薬は1974年に医療用に導入された。 ^{[61] [62]現在では} ジェネリック医薬品が広く入手可能である。マプロチリンは他のほとんどのTCAよりも後に導入されたが、最初に開発され販売されたTeCAであり、その後すぐにTeCAのミアンセリンとアモキサピンが続き、ミルタザピンが後に導入された。^{[61] [62]}

マプロチリンは、この薬の英語とフランス語の 一般名であり、 INNはツールチップ国際非営利名称、USANツールチップ 米国の養子名、バンツールチップ 英国承認名、およびDCFツールチップ 宗派コミューン フランセーズ一方、マプロチリン塩酸塩はUSANである。ツールチップ 米国の養子名、USPツールチップ 米国薬局方、バンムツールチップ 英国承認名とJANツールチップ日本語許容名^{[1] [2] [63] [3]}スペイン語とイタリア語での一般名とDCITツールチップ デノミナツィオーネ コムーネ イタリアーナマプロチリナ、ドイツ語ではマプロティリン、ラテン語ではマプロチリナムである。[ 2 ^{] [3]}メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）は非公式にはマプロチリンメタンスルホン酸塩として知られている。^{[2] [3]}

マプロチリンは、主にルディオミルというブランド名で世界中で販売されています。^{[2] [3]}また、デプリレプト、マプロル、プシミオンなど、さまざまなブランド名でも販売されています。^{[2] [3]}

マプロチリンは現在でも世界中で入手可能ですが、イギリスでは2006年7月に製造中止となりました。マプロチリンの米国主要メーカーであるマイラン社は、2021年6月に生産を中止しました。^[64]