先端巨大症

先端巨大症
先端巨大症による典型的な歯の間隔を示す下顎。
発音	/ ˌ æ k r ə ˈ m ɛ ɡ əl i , - r oʊ -/ [1][2]
専門	内分泌学
症状	手、足、額、顎、鼻の肥大、皮膚の厚化、声の低音化[3]
合併症	2型糖尿病、睡眠時無呼吸症候群、高血圧、[3]高コレステロール、心臓疾患、特に心臓肥大（心筋症）、変形性関節症、脊髄圧迫または骨折、癌性腫瘍のリスク増加、大腸の内壁の前癌性増殖（ポリープ）。[4]
通常の発症	中年期[3]
原因	成長ホルモン過剰（過成長ホルモン分泌不全症）[3]
診断方法	血液検査、医療画像検査[3]
鑑別診断	皮膚骨膜症[5]
処理	手術、薬物療法、放射線療法[3]
薬	ソマトスタチン類似体、GH受容体拮抗薬[3]
予後	通常は正常（治療あり）、平均余命は10年短い（治療なし）[6]
頻度	5万人あたり3人[3]

先端巨大症は、人体の特定の部分が過剰に成長する病気です。成長板が閉じた後に過剰な成長ホルモン（GH）によって引き起こされます。初期症状は、通常、手足の肥大です。^[3]額、顎、鼻の肥大もみられることがあります。その他の症状としては、関節痛、皮膚の肥厚、声の低音化、頭痛、視力障害などがあります。^{[3]この病気の合併症には}、2型糖尿病、睡眠時無呼吸、高血圧などがあります。^[3]

先端巨大症は通常、下垂体が成長ホルモンを過剰に産生することで引き起こされます。95%以上の症例で、過剰産生は下垂体腺腫と呼ばれる良性腫瘍によるものです。この病気は遺伝しません。先端巨大症が体の他の部位の腫瘍によって起こることはまれです。診断は、ブドウ糖溶液を摂取した後に成長ホルモンを測定するか、血液中のインスリン様成長因子Iを測定することによって行われます。診断後、腺腫が存在するかどうかを判断するために下垂体の医療画像検査が行われます。小児期に成長ホルモンが過剰に産生されると、先端巨大症ではなく巨人症となり、身長が異常に高くなるのが特徴です。^[3]

治療の選択肢には、腫瘍を除去する手術、薬物療法、放射線療法などがあります。通常は手術が好まれる治療法で、腫瘍が小さいほど手術で治癒する可能性が高くなります。手術が禁忌または治癒しない場合は、ソマトスタチン類似体またはGH受容体拮抗薬が使用されることがあります。手術も薬物療法も完全には効果がない場合、放射線療法が使用されることがあります。^[3]治療を行わない場合、平均余命は10年短くなりますが、治療を行った場合は平均余命は短くなりません。^[6]

先端巨大症は5万人に3人程度の割合で発症します。中年期に最も多く診断されます。^[3]男性と女性の発症頻度は同程度です。^[7]先端巨大症は1772年にニコラ・ソースロットによって医学文献に初めて記載されました。^{[8] [9]}この用語はギリシャ語の ἄκρον ( akron ) は「末端」を意味し、μέγα ( mega ) は「大きい」を意味します。^[3]

高レベルのGHまたは腫瘍の拡大によって生じる可能性のある特徴には以下が含まれます：^{[引用が必要]}

• 頭痛– しばしば重度で長期にわたる
• 軟部組織の腫れが目に見えて起こり、手、足、鼻、唇、耳が大きくなり、皮膚全体が厚くなります。
• 内臓の軟部組織の腫れ、特に心臓の筋肉の衰弱、腎臓、また声帯の腫れにより、特徴的な太くて低い声と話す速度の低下が生じる。
• 頭蓋骨の泉門における全般的な拡大
• 顕著な眉毛の突出、しばしば眼球膨張を伴う（前頭隆起）
• 顕著な下顎突出（顎突症）とそれに伴う大舌症（舌の肥大）および歯の間隔
• これらの人々では多毛症、色素沈着、多汗症が起こる可能性があります。^{[10] : 499}
• 皮膚タグ
• 手根管症候群

• 骨や関節の問題、例えば変形性関節症、骨の過成長による神経圧迫症候群、手根管症候群など^[11]
• 高血圧^{[11] [12]}
• 糖尿病^[13]
• 心筋症、心不全を引き起こす可能性がある^[11]
• 大腸がん^[14]
• 睡眠時無呼吸症候群^[11]
• 甲状腺結節と甲状腺癌^[15]
• 性腺機能低下症^[11]
• 下垂体腺腫の増殖による視交叉の圧迫により視覚障害が生じる^[16]

先端巨大症の約98%は、腺腫と呼ばれる下垂体の良性腫瘍による成長ホルモンの過剰産生が原因です。^[17]これらの腫瘍は過剰な成長ホルモンを産生し、大きくなるにつれて周囲の脳組織を圧迫します。場合によっては、視神経を圧迫することもあります。腫瘍の拡大により、頭痛や視覚障害が生じることがあります。さらに、周囲の正常な下垂体組織が圧迫されると、他のホルモンの産生が変化し、女性では月経や乳房分泌物の変化、男性ではテストステロン産生の減少によるインポテンスが生じることがあります。^[18]

GH産生速度と腫瘍の攻撃性には顕著なばらつきがある。一部の腺腫はゆっくりと成長し、GH過剰の症状は何年も気づかれないことが多い。他の腺腫は急速に成長し、周囲の脳領域や下垂体近くにある副鼻腔を侵襲する。一般的に、若い人の方が腫瘍の攻撃性が高い傾向がある。^[19]

下垂体腫瘍のほとんどは自然発生的に発生し、遺伝的に受け継がれるものではありません。多くの下垂体腫瘍は、細胞分裂と腫瘍形成の増加につながる単一の下垂体細胞の遺伝子変異から発生します。この遺伝子変化、つまり突然変異は出生時には存在せず、生涯にわたって獲得されます。突然変異は、下垂体細胞内の化学信号の伝達を制御する遺伝子で発生し、細胞に分裂して成長ホルモンを分泌するように指示する信号を永久にオンにします。細胞内で下垂体細胞の異常な成長と成長ホルモンの過剰分泌を引き起こすイベントは、現在、集中的な研究の対象となっています。^[19]

下垂体腺腫およびびまん性ソマトマモトロフ過形成は、 GNASを活性化する体細胞変異によって引き起こされる可能性があり、これは後天性であるか、またはマッキューン・オルブライト症候群に関連している可能性があります。^{[20] [21]}

少数の人では、先端巨大症は下垂体腫瘍ではなく、膵臓、肺、副腎の腫瘍によって引き起こされます。これらの腫瘍は、腫瘍自体が GH を生成するため、またはより一般的には、下垂体に GH を生成するよう刺激するホルモンであるGHRH (成長ホルモン放出ホルモン) を生成するため、GH の過剰を引き起こします。これらの人では、血液中の過剰な GHRH を測定することができ、先端巨大症の原因が下垂体の欠陥によるものではないことが証明されます。これらの下垂体以外の腫瘍を外科的に除去すると、GH レベルが低下し、先端巨大症の症状が改善します。^{[出典が必要]}

GHRH 産生性の下垂体以外の腫瘍を持つ人では、下垂体が肥大し、腫瘍と間違われる可能性があります。したがって、先端巨大症の患者から摘出されたすべての「下垂体腫瘍」を医師が注意深く分析し、身体の別の場所の腫瘍がこの疾患を引き起こしている可能性を見逃さないようにすることが重要です。^{[引用が必要]}

先端巨大症が疑われる場合は、臨床検査とそれに続く画像診断を行い、臨床検査が陽性であれば、この疾患の存在を確認または除外します。^[要出典]

IGF1 は先端巨大症の診断に最も感度の高い検査で、非常に特殊な検査である経口ブドウ糖負荷後の GH 抑制検査は、IGF1 のスクリーニング検査が陽性であった場合に診断を確定します。GH の単一の値は、その脈動性を考慮すると役に立ちません (血​​中のレベルは健康な人でも大きく異なります)。

75 グラムまたは 100 グラムのブドウ糖負荷試験の 2 時間後に測定された GH レベルは診断に役立ちます。正常な人の GH レベルは 1 μg/L 未満に抑えられており、このカットオフ値より高いレベルは先端巨大症の確定診断となります。^{[引用が必要]}

腫瘍の分泌作用と、腫瘍が正常な下垂体に及ぼす腫瘤効果に対処するために、他の下垂体ホルモンも評価する必要があります。これには、甲状腺刺激ホルモン(TSH)、性腺刺激ホルモン(FSH、LH)、副腎皮質刺激ホルモン、プロラクチンが含まれます。^{[引用が必要]}

ガドリニウム投与後のトルコ鞍に焦点を合わせた脳のMRIでは、下垂体と視床下部、および腫瘍の位置を明確に描写できます。他の多くの過成長症候群でも同様の問題が発生します。^{[引用が必要]}

偽性先端巨大症は、通常の先端巨大症の特徴を伴う疾患ですが、成長ホルモンとIGF-1の増加は見られません。インスリン抵抗性と関連していることが多いです。^[22]異常に高用量のミノキシジルの使用による症例が報告されています。 ^[23]また、インスリンシグナル伝達の選択的受容体後欠陥によっても引き起こされ、代謝シグナル伝達の障害につながりますが、分裂促進シグナル伝達は維持されます。^[24]

治療の目標は、GH の産生を正常レベルまで減らして先端巨大症の徴候や症状を回復または改善し、成長する下垂体腫瘍が周囲の脳領域に及ぼす圧力を軽減し、正常な下垂体機能を維持することです。現在、治療の選択肢には、腫瘍の外科的切除、薬物療法、および下垂体の放射線療法があります。 ^{[引用が必要]}

先端巨大症の現在の主な治療法は、ソマトスタチン類似体、オクトレオチド（サンドスタチン）またはランレオチド（ソマチュリン）を使用することです。これらのソマトスタチン類似体は、GH の生成を止める脳ホルモンであるソマトスタチンの合成形態です。効果的な治療のためには、これらの薬剤の長期作用型を 2 ～ 4 週間ごとに注射する必要があります。先端巨大症のほとんどの人はこの薬に反応します。先端巨大症の多くの人は、注射後 1 時間以内に GH レベルが低下し、数分以内に頭痛が改善します。オクトレオチドとランレオチドは長期治療に効果的です。オクトレオチドとランレオチドは、下垂体以外の腫瘍が原因で先端巨大症を患っている人の治療にも効果的に使用されています。^{[引用が必要]}

ソマトスタチン類似体は手術前に大きな腫瘍を縮小するために使用されることもあります。^[25]

オクトレオチドは胃腸と膵臓の機能を阻害するため、長期使用により患者の3分の1に軟便、吐き気、ガスなどの消化器系の問題が生じる。さらに、先端巨大症患者の約25％に胆石が発生するが、通常は無症状である。^[26]場合によっては、ソマトスタチンとその類似体がインスリンの放出を阻害するため、オクトレオチド治療によって糖尿病を引き起こすことがある。^[要出典]手術が不可能な悪性腺腫ではオクトレオチドに対する耐性が生じる可能性があり、その場合は第2世代SSAであるパシレオチドが腫瘍抑制に使用されることがある。しかし、パシレオチドはインスリン分泌を減少させることで高血糖と関連しているため、インスリンと血糖値は注意深く監視する必要がある。^[27]

ソマトスタチンアナログが効かない人や禁忌の人には、ドパミン作動薬であるブロモクリプチンまたはカベルゴリンのいずれかを使って治療することが可能です。注射剤ではなく錠剤なので、かなり安価です。これらの薬剤は、ソマトスタチンアナログ療法の補助としても使用できます。下垂体腫瘍がプロラクチンを共分泌する人に最も効果的です。これらのドパミン作動薬の副作用には、胃腸障害、吐き気、嘔吐、立ちくらみ、鼻づまりなどがあります。これらの副作用は、就寝時にごく少量から服用を開始し、食事とともに服用し、徐々に治療用量まで増やしていくことで軽減または解消できます。ブロモクリプチンは、先端巨大症患者の半数未満で、 GHおよびIGF-1レベルを下げ、腫瘍サイズを縮小させます。 GH と IGF-1 のレベルがまだ高いにもかかわらず、症状が改善したと報告する人もいます。^{[引用が必要]}

先端巨大症の治療法における最新の進歩は、成長ホルモン受容体拮抗薬の使用です。このファミリーで唯一入手可能なのはペグビソマント(ソマバート) です。この化合物は、内因性成長ホルモン分子の作用を阻害することで、先端巨大症のほぼすべての患者で先端巨大症の疾患活動を制御できます。ペグビソマントは、毎日皮下注射で投与する必要があります。長時間作用型ソマトスタチン類似体とペグビソマントの週 1 回の注射の組み合わせは、ペグビソマントの毎日注射と同等に効果的であるようです。^{[引用が必要]}

下垂体腫瘍の外科的除去は、通常、成長ホルモンレベルを下げるのに効果的です。2 つの外科的処置が利用可能です。1 つ目は経鼻経蝶形骨洞手術で、外科医は鼻腔壁の切開から下垂体に到達します。壁に到達するには、顕微手術器具を使用して鼻孔を通過します。2 つ目の方法は経蝶形骨洞手術で、上唇の下の歯肉に切開を行います。さらに切開して中隔を切断し、下垂体がある鼻腔に到達します。経鼻経蝶形骨洞手術は、従来の経蝶形骨洞手術よりも侵襲性が低く、回復時間も短く、腫瘍全体を除去できる可能性が高く、副作用も少なくなります。そのため、経鼻経蝶形骨洞手術は、より一般的な外科的処置の選択肢となっています。^[要出典]

これらの処置により、通常、周囲の脳領域にかかる圧力が軽減され、GH レベルが低下する。手術前の血中 GH レベルが 40 ng/ml 未満で、下垂体腫瘍の直径が 10 mm 以下の人の場合、手術は最も成功する。成功率は外科医の技術と経験に左右される。成功率は、どの程度の GH レベルが治癒と定義されるかによっても異なる。手術の成功を測る最良の方法は、GH と IGF-1 レベルの正常化である。理想的には、経口ブドウ糖負荷後の GH は 2 ng/ml 未満であるべきである。手術直後に世界中で 1,360 人の GH レベルを調べたところ、60% の人のランダム GH レベルが 5 ng/ml 未満であったことが明らかになった。手術の合併症には、脳脊髄液漏出、髄膜炎、または周囲の正常な下垂体組織の損傷などがあり、生涯にわたる下垂体ホルモン補充が必要となる。^[要出典]

手術が成功し、ホルモンレベルが正常に戻ったとしても、再発の可能性を何年も注意深く監視する必要があります。より一般的には、ホルモンレベルは改善しますが、完全に正常に戻ることはありません。これらの患者は、通常は薬物による追加治療が必要になる場合があります。^{[引用が必要]}

放射線療法は、主な治療として、また手術や薬物療法と組み合わせて使用​​されています。通常、手術後に腫瘍が残っている人のみに使用されます。これらの人は、GH レベルを下げるための投薬も受けることがよくあります。放射線療法は、4 ～ 6 週間にわたって分割して行われます。この治療により、2 ～ 5 年かけて GH レベルが約 50 パーセント低下します。5 年以上経過観察すると、さらに著しい改善が見られます。放射線療法により、時間の経過とともに他の下垂体ホルモンの産生が徐々に低下します。視力喪失や脳損傷が報告されていますが、これは放射線治療の非常にまれな合併症です。^{[引用が必要]}

初期治療の選択は、年齢や腫瘍の大きさなど、患者の特性に応じて個別に行う必要があります。腫瘍が周囲の脳組織にまだ侵入していない場合は、経験豊富な脳神経外科医による下垂体腺腫の除去が通常第一選択です。手術後は、GH レベルの上昇を長期にわたって監視する必要があります。^{[引用が必要]}

手術でホルモンレベルが正常化しない場合や再発が起こった場合、医師は通常、追加の薬物療法を開始します。現在の第一選択薬は一般にオクトレオチドまたはランレオチドですが、ブロモクリプチンとカベルゴリンはどちらも安価で投与も簡単です。これらの薬剤はすべて長期治療が必要です。なぜなら、中止すると GH レベルの上昇や腫瘍の再拡大につながる可能性があるからです。^[要出典]

放射線療法は、一般的に、手術で腫瘍を完全に除去できなかった人、他の健康上の問題のために手術に適さない人、手術や薬物療法に十分な反応を示さない人に対して使用されます。^{[引用が必要]}

先端巨大症の人の平均余命は、この病気がどれだけ早く発見されるかにかかっています。^[28]早期の病気の治療が成功すれば、平均余命は一般人口と同等です。^[29]先端巨大症は診断されるまで何年もかかることが多く、転帰が悪くなりますが、成長ホルモンのコントロールが良好であればあるほど、転帰が良くなることが示唆されています。^[28]外科的治療が成功すると、頭痛や視覚症状は解消する傾向があります。^[12]例外は睡眠時無呼吸症で、約 70% の症例に見られますが、成長ホルモン レベルの治療が成功しても解消する傾向はありません。^[11]高血圧は症例の 40% に合併症として見られますが、通常は血圧の薬を定期的に服用するとよく反応します。^[11]先端巨大症に伴う糖尿病は一般的な薬で治療しますが、成長ホルモン レベルをうまく下げると糖尿病の症状が緩和することがよくあります。^[11]性腺破壊を伴わない性腺機能低下症は治療により可逆的です。^[11]先端巨大症は癌のリスクがわずかに高まることに関連している。^[30]

• サルヴァトーレ・バッカロ（1932年 - 1984年）、イタリアの性格俳優。独特の容貌と自然な共感力により、B級映画、コメディ、ホラーで活躍。 ^[要出典]
• ポール・ベネディクト（1938年 - 2008年）、アメリカの俳優。ジェファーソン家の隣人であるイギリス人のハリー・ベントレーを演じたことで最もよく知られている^[31]
• メアリー・アン・ビーヴァン（1874年 - 1933年）は、先端巨大症を発症した後、 「世界で最も醜い女性」として見世物小屋巡業をしていたイギリス人女性である。 ^{[出典が必要]}
• エディ・カーメル、本名オデッド・ハ・カルメイリ（1936年 - 1972年）は、イスラエル生まれの芸能人で、巨人症と先端巨大症を患い、「ユダヤ人の巨人」として広く知られています。^[要出典]
• テッド・キャシディ（1932年 - 1979年）、アメリカの俳優。テレビのコメディ番組「アダムス・ファミリー」^{でラーチ役を演じたことで最もよく知られている[32]}
• ロンド・ハットン（1894-1946）、アメリカのジャーナリスト、俳優。1930年代から1940年代にかけてのB級ホラー映画でハリウッドの人気者だった。ハットンの容貌の障害は先端巨大症によるもので、第一次世界大戦に従軍していた頃から徐々に進行した。^[33]
• アーウィン・キーズ（1952年 - 2015年）、アメリカの俳優。ジェファーソンズでジョージのボディガードを務めるヒューゴ・モジョロウェスキーを演じたことで有名。^[34]
• リチャード・キール（1939年 - 2014年）、俳優、ジェームズ・ボンド映画2作の「ジョーズ」と『ハッピー・ギルモア』^{のミスター・ラーソン役[35]}
• 世界で最も背の高い存命の男性、スルタン・キョセン。 ^[要出典]
• ニール・マッカーシー（1932年 - 1985年）、イギリスの俳優。 『ズールー』、『タイム・バンディッツ』、その他多くのイギリスのテレビシリーズでの役で知られる^[36]
• インドのプロレスラー、ザ・グレート・カリ（ダリップ・シン・ラナ）は、ザ・グレート・カリというリングネームでWWEに在籍していたことで最もよく知られている。彼は2012年に39歳のときに下垂体腫瘍を摘出した^。[37]
• アンドレ・ザ・ジャイアント（アンドレ・ルシモフ、1946年 - 1993年）は、フランスのプロレスラー、俳優であり、 『プリンセス・ブライド・ストーリー』のフェジック役で知られる。
• マクシミヌス・トラクス、ローマ皇帝（ 173年頃、在位235～238年）。描写や説明から先端巨大症が示唆されているが、遺体はまだ見つかっていない。^[要出典]
• フレンチ・エンジェル（モーリス・ティエ、1903年 - 1954年）は、ロシア生まれのフランスのプロレスラーで、リングネームのフレンチ・エンジェルでよく知られています。^[38]
• カリフォルニア州の最後のメキシコ人知事（1801-1894）ピオ・ピコは、少なくとも1847年から1858年の間、巨人症を伴わない先端巨大症を発症した。1858年以降しばらくして、成長ホルモン産生腫瘍の兆候は、腫瘍が彼に引き起こしたすべての二次的影響とともに消えた。彼は90代になっても正常に見えた。^{[39]彼の驚くべき回復は、おそらく自然発生的な選択的}下垂体腫瘍卒中の一例である。^[40]
• (レオネル)エドムンド リベロ、アルゼンチンの タンゴ歌手、作曲家、興行主。^[要出典]
• トニー・ロビンズ、モチベーションスピーカー^[41]
• アントニオ・「ビッグフット」・シルバ、ブラジルのキックボクサー、総合格闘家。^{[42] [43] [44]}
• オランダ人俳優、カレル・ストルイケン、身長2.13メートル（7.0フィート）は、アダムス・ファミリー映画三部作のラーチ役、ツイン・ピークスの巨人役、新スタートレックのラクサナ・トロイの寡黙な召使いミスター・ホムン役、スティーブン・キングの小説を原作とした映画ジェラルドのゲームでの月光の男役で最もよく知られている。^[45]
• ニコライ・ワルーエフ、ロシアの政治家、元プロボクサー^[要出典]
• ビッグ・ショー（ポール・ワイト）は、アメリカのプロレスラー、俳優であり、WCW、ECW、WWE、現在はAEWで活躍していたことで知られている。^[要出典]
• ロレンツォ・デ・メディチ（1449-92）は先端巨大症を患っていた可能性があると主張されている。歴史的文書や肖像画、そして後に行われた彼の骨格の分析がその推測を裏付けている。^[46]
• ピアニストで作曲家のセルゲイ・ラフマニノフ（1873年 - 1943年）は、ピアノで13度音程を楽に伸ばせる手腕で知られていたが、生涯で先端巨大症と診断されたことはなかったが、2006年の医学論文では、彼が先端巨大症を患っていた可能性があることを示唆している。^[47]
• マシュー・マグロリー（1973年 - 2005年）は、2003年のティム・バートン監督の映画『ビッグ・フィッシュ』でカール・ザ・ジャイアント役を演じたアメリカの俳優。また、ハワード・スターン・ショーでワック・パックの一員として出演し、オリジナル・ビッグフットとして知られた。^[48]
• マルヨン・ファン・イワルデン- オランダの歌手。^{[49] [より良い情報源が必要]}
• ゲオルゲ・ムレシャン、ルーマニアの元バスケットボール選手、あだ名は「巨人」

• 視床下部-下垂体-体細胞軸
• マクログナティズム

• カーリーの先端巨大症
• 2011年米国臨床内分泌学会ガイドライン 2017年8月29日アーカイブウェイバックマシン
• 内分泌・代謝疾患情報サービス