Loading article…
 | |
| 臨床データ | |
|---|---|
| 商号 | ナヴァネ |
| その他の名前 | チオチキセン ( USAN US ) |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682867 |
| 妊娠 カテゴリー |
|
投与経路 | 経口摂取 |
| 薬物クラス | 定型抗精神病薬 |
| ATCコード |
|
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 約100% |
| 代謝 | 肝臓 |
| 消失半減期 | 10～20時間 |
| 排泄 | 消化管、糞便 |
| 識別子 | |
| |
| CAS番号 |
|
| パブケム CID |
|
| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
|
| ドラッグバンク |
|
| ケムスパイダー |
|
| ユニ |
|
| ケッグ |
|
| チェムBL |
|
| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
|
| ECHA 情報カード | 100.233.356 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓ２ |
| モル質量 | 443.62 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
|
| |
| |
| （確認する） | |
チオチキセン（またはチオチキセン）は、現在ナバネというブランド名で販売されている典型的な抗精神病薬であり、主に急性および慢性の統合失調症の治療に使用されています。[2]主な適応症以外にも、抗不安、抗うつ、抗攻撃性など、神経遮断薬に共通するさまざまな効果を発揮します。 [3]
この薬は1967年に製薬会社ファイザーによって初めて合成され、販売されました。[2] [4] [5] [6]この薬の使用はここ数十年で減少していますが、米国とカナダでは引き続き製造され、処方されています。[6]
チオキサンテン類に属し、クロルプロチキセン、クロペンチキソール、フルペンチキソール、ズクロペンチキソールなどの他の代表的な神経遮断薬と化学的に関連しています。チオキセンは、フェノチアジン類に属するチオプロペラジンやピポチアジンとも構造的に類似しています。
医療用途
チオチキセンは、統合失調症、双極性障害、躁病、行動障害などのさまざまな精神疾患の治療に広く使用されている薬です。 [7]この薬は行動や思考を調節し、抗うつ効果も発揮します。[3] [8]
副作用プロファイルは、関連する抗精神病薬と同様で、体重増加、精神的苦痛、じっと座っていられないなどの症状がみられます。その他の可能性のある症状としては、不眠症、視力低下、口渇などの抗コリン作用による副作用があります。 [9] [10]あまり一般的ではない副作用としては、パーキンソン症候群や遅発性ジスキネジアなどの薬物誘発性運動障害があります。[11] [12]
様々な用量反応研究（10～60 mg）の結果によると、低用量では刺激効果が見られ、高用量を投与するとその効果は減少することが示されています。[13]全体的に、チオチキセンの有効性は、他の抗精神病薬と比較した場合、最適用量に関係なく、少なくとも同等の効果があると評価されました。[13] [14] [15]
薬理学
薬物動態
三環系精神療法薬に共通する通り、チオチキセンは急速に広範囲に吸収されます。[16]薬物の血清中濃度のピークは1～3時間後に達成されます。 [17]吸収後、化合物とその代謝物は体全体に広く分布します。
この薬物の代謝は主に肝臓で急速に進行する。[2] [16] N-デメチルチオキセンが主な代謝物として特定されているが、代謝メカニズムは不明である。 [2] [18]代謝後、物質の大部分は糞便中に排泄される。[16]
薬力学
チオキセンは、基本的に統合失調症の制御に使用されている関連チオキサンテンと作用機序を共有しています。それらの作用機序には、5-HT（セロトニン）、ドーパミン、ヒスタミン、アドレナリン受容体などのさまざまな受容体の阻害が含まれます。[24]これらの受容体をブロックすると、精神病中の脳の異常な興奮に関与するドーパミン、セロトニン、その他の神経伝達物質のシナプスレベルが低下します。 [24] [25]この異常な神経伝達活動の減少は、統合失調症に関連する精神病の兆候を緩和する傾向があります。[26]
チオチキセンは、主にドーパミンD 2およびD 3受容体（サブナノモル親和性）の非常に強力な拮抗薬として作用します。 [19]また、ヒスタミンH 1、α 1アドレナリン、セロトニン5-HT 7受容体（低ナノモル親和性）の拮抗薬であり、その他さまざまな受容体に対しても、はるかに弱い程度（より低い親和性）で拮抗薬です。[19]抗コリン作用はありません。[19] D 2受容体の拮抗作用が、チオチキセンの抗精神病薬効果の原因であると考えられています。
毒物学
チオチキセンは動物実験や単離されたヒト組織において毒性が実証されており、様々な細胞タイプに対して細胞毒性効果を示している。観察された毒性効果には、マウス線維芽細胞の増殖阻害、ヒト神経膠腫細胞によるタンパク質合成の阻害、白血球DNA合成の阻害などがある。[27] [28]
チオキサンテン類の他の化合物はげっ歯類実験で肝毒性を示しており、チオキサンテン誘発性肝不全の事例報告はあるものの、相関関係に関する科学的データは不足している。 [29]発表された文献にはチオキサンテンに関する観察研究や長期にわたるヒト研究がないため、治療用量での毒性効果の重要性について結論を導くことができない。
化学
チオチキセンは、チオキサンテン核と（4-メチルピペラジン-1-イル）プロピリデン側鎖からなる三環式化合物である。[30]チオチキセンの合成法は文献にいくつか記載されており、いずれも（4-メチルピペラジン-1-イル）プロピリデン側鎖が構築されるさまざまなチオキサントン誘導体に依存している。[2] [16] [31]
ワイアットらは、 4つの異なる経路によるチオチキセンの合成について報告したが、そのうち3つは、ミューレンらの以前の研究結果に由来するものである。1つの方法は、9-リチオ-N、N-ジメチルチオキサンテン-2-スルホンアミドのアセチル化によるチオチキセンの合成について報告した。アセチル化、縮合反応、アミン交換の後、中間体ケトンが得られた。この中間体は、 NaBH 4による還元、続いてPOCl 3 -ピリジンによる脱水によってE-およびZ-チオチキセンに変換された。[2] [31]
Murenらが報告した別の方法は、 N , N-ジメチルスルファモイル-Z-チオキサンテン-9-オンを出発物質として用いた。ピペラジニルプロピリデン側鎖の導入はウィッティヒ反応によって行われた。これに続いて、ピペラジニルプロピリデン側鎖のメチル化を様々なアルキル化剤を用いて行い、E-およびZ-チオチキセンを得た。[31]
ワイアットらが説明した最後の方法は、ミューレンとブルームの研究を応用したもので、出発物質としてベンゼンチオレートカリウムと2-ブロモ-5-ジメチルスルファモイル安息香酸を使用した。得られた酸を銅とPPAで処理してチオキサントン中間体を形成した。このケトン中間体にピペラジニルプロピリデン側鎖を加え、水分子を失わせてZ-およびE-チオチキセンを形成した。[2]
DC Hobbs が考案した 4 番目の方法は、チオフェノールを 2-クロロ-5-ジメチルスルファモイル安息香酸とアルカリ性DMF溶液中で 130～140 °C で縮合させるというものでした。ポリリン酸で 70 °C で閉環反応させた後、ケトン中間体 ( N , N -ジメチルスルファモイル-Z -チオキサンテン-9-オン) が得られました。ウィッティヒ反応を使用して中間体をピペラジニルプロピリデン側鎖と結合させ、 Z -およびE -チオチキセン異性体の両方を形成しました。[16] [32]
参考文献
- ^ アンビサ(2023-03-31). 「RDC No. 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes、Psicotropicas、Precursoras e Outras sob Controle Especial」[大学理事会決議 No. 784 - 特別管理下の麻薬、向精神薬、前駆体、およびその他の物質のリスト] (ブラジルポルトガル語)。Diário Oficial da União (2023-04-04 公開)。 2023-08-03 のオリジナルからアーカイブされました。2023-08-16に取得。
- ^ abcdefg ワイアット DK、グレイディ LT (1990-01-01)。 「チオチキセン」。 Florey K、Al-Badr AA、Forcier GA、Brittain HG (編)。原薬の分析プロファイル。 Vol. 18. 学術出版物。 527–565ページ。土井：10.1016/s0099-5428(08)60680-2。ISBN 978-0-12-260818-6。
- ^ ab Mann JJ (2009-08-03). 「プロザック以前：精神医学における気分障害の困難な歴史」。臨床研究ジャーナル。119 ( 8 ) : 2117。doi : 10.1172 /JCI40286。ISSN 0021-9738。PMC 2719946 。
- ^ Poulsen MØ、Dastidar SG、Roy DS、Palchoudhuri S、Kristiansen JE、Fey SJ (2021年12月)。 「両刃の剣: チオキサンテンは心とマイクロバイオームの両方に作用します。」分子。27 (1): 196.土井: 10.3390/molecules27010196。PMC 8746497。PMID 35011432。
- ^ William Andrew Publishing (2013年10月22日)。医薬品製造百科事典。エルゼビア。pp. 3214– 。ISBN 978-0-8155-1856-3。
- ^ ab Eslami Shahrbabaki M, Dehnavieh R , Vali L, Sharafkhani R, et al. (Cochrane Schizophrenia Group) (2018年10月). 「統合失調症に対するクロルプロマジンとピペラセタジンの比較」。コクラン・システマティック・レビュー・データベース。10 (10): CD011709. doi :10.1002/14651858.CD012790. PMC 6483621. PMID 30378678 .
- ^ Xin C、Lihong W、Qiuyuan L、Hongzhuo L（2014年7月）。「統合失調症の治療のための塩酸チオチキセンの注射用長期制御放出インサイチュゲル：調製、in vitroおよびin vivo評価」。International Journal of Pharmaceutics。469（1）：23–30。doi ： 10.1016 /j.ijpharm.2014.04.044。PMID 24751344 。
- ^ Robertson MM、 Trimble MR (1982年9月) 。「抗うつ剤として使用される主要な精神安定剤。レビュー」。Journal of Affective Disorders。4 (3): 173–193。doi :10.1016/0165-0327(82)90002-7。PMID 6127357 。
- ^ Browne MW (1968年1月). 「チオチキセンの経験」.英国精神医学ジャーナル. 114 (506): 123. doi :10.1192/bjp.114.506.123. PMID 5636080.
- ^ Sarai K, Okada M (1987 年 2 月). 「二重盲検試験による統合失調症に対するゾテピンとチオチキセンの有効性の比較」. Pharmacopsychiatry . 20 (1 Spec No): 38–46. doi :10.1055/s-2007-1017128. PMID 2883680. S2CID 20384816.
- ^ Overall JE、Hollister LE、Shelton J、 Kimbell I、Pennington V（1969年1月）。「精神療法薬の広域スペクトルスクリーニング：抗精神病薬および抗うつ薬としてのチオチキセン」。臨床薬理学および治療学。10 （1 ）： 36–43。doi ：10.1002/cpt196910136。PMID 4884295。S2CID 23287102。
- ^ Yesavage JA 、Tanke ED、Sheikh JI (1987 年 10 月)。「遅発性ジスキネジアとチオチキセンの定常血清レベル」。一般精神医学アーカイブ。44 (10): 913–915。doi :10.1001/archpsyc.1987.01800220085012。PMID 2889439 。
- ^ ab Gardos G、Cole JO (1973 年8 月)。「チオチキセンの二重作用」。一般精神医学アーカイブ。29 (2): 222–225。doi : 10.1001 /archpsyc.1973.04200020056007。PMID 4741513 。
- ^ Gallant DM、Bishop MP、 Shelton W (1966年9 月)。「P-4657B の予備評価: チオキサンテン誘導体」。アメリカ精神医学ジャーナル。123 (3): 345–346。doi :10.1176/ajp.123.3.345。PMID 5921658 。
- ^ Bishop MP、Fulmer TE、Gallant DM（1966年11月）。「新たに入院した統合失調症患者に対するチオチキセンとトリフルオペラジンの比較」。現在の治療研究、臨床および実験。8 （11）：509–514。PMID 4962777 。
- ^ abcde Hobbs DC (1968年1月). 「チオチキセンの代謝」. Journal of Pharmaceutical Sciences . 57 (1): 105–111. doi :10.1002/jps.2600570121. PMID 5652108.
- ^ Hobbs DC、Welch WM、Short MJ、Moody WA、Van der Velde CD (1974 年 9 月)。「ヒトにおけるチオチキセンの薬物動態」。 臨床薬理学および治療学。16 (3): 473–478。doi :10.1002/cpt1974163part1473。PMID 4415039。S2CID 42200908。
- ^ Guthrie SK, Hariharan M, Kumar AA, Bader G, Tandon R (1997 年 6 月). 「パロキセチンのチオチキセン薬物動態に対する影響」. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics . 22 (3): 221–226. doi :10.1046/j.1365-2710.1997.95175951.x. hdl : 2027.42/72596 . PMID 9447478.
- ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai Roth BL、 Driscol J. 「PDSP Ki データベース」。向精神薬スクリーニング プログラム (PDSP)。 ノースカロライナ大学チャペルヒル校および米国国立精神衛生研究所。 2017 年8 月 14 日閲覧。
- ^ abcdefghijklmnopqrs Silvestre JS 、 Prous J (2005 年 6 月)。「薬物有害事象に関する研究。I. ムスカリン M3 受容体結合親和性は、抗精神病薬による 2 型糖尿病誘発リスクを予測できる可能性がある」。実験および臨床薬理学の方法と知見。27 (5): 289–304。doi :10.1358/mf.2005.27.5.908643。PMID 16082416 。
- ^ abcdefghijkl Kroeze WK、Hufeisen SJ、Popadak BA、Renock SM、Steinberg S、Ernsberger P、他 (2003 年 3 月)。「H1 ヒスタミン受容体親和性は、定型および非定型抗精神病薬の短期的な体重増加を予測する」。Neuropsychopharmacology。28 ( 3 ) : 519–526。doi : 10.1038/ sj.npp.1300027。PMID 12629531。
- ^ abc Burstein ES、Ma J、Wong S、Gao Y、Pham E、Knapp AE、他 (2005 年 12 月)。「抗精神病薬のヒト D2、D3、D4 ドーパミン受容体に対する本質的効能: クロザピン代謝物 N-デスメチルクロザピンの D2/D3 部分作動薬としての同定」。The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics。315 ( 3) : 1278–1287。doi :10.1124/jpet.105.092155。PMID 16135699。S2CID 2247093。
- ^ Kanba S, Richelson E (1984年6月). 「[3H]ドキセピンで標識したヒト脳内のヒスタミンH1受容体」.脳研究. 304 (1): 1–7. doi :10.1016/0006-8993(84)90856-4. PMID 6146381. S2CID 45303586.
- ^ ab Gao S、Han L、Luo D、Xiao Z、Liu G、Zhang Y、et al. (2022年6月)。「低転写活性薬物とその作用機序の正確な識別のためのディープラーニングアプリケーション」。薬理 学研究。180：106225。doi ：10.1016/j.phrs.2022.106225。PMID 35452801。S2CID 248309731 。
- ^ Bangwal R、Bisht S、Saklani S、Garg S、Dhayani M（2020年1月）。「精神病性障害、定義、兆候と症状、抗精神病薬、作用機序、薬物動態と薬力学、副作用と薬物有害反応：最新のシステマティックレビュー記事」。Journal of Drug Delivery and Therapeutics。10 （1）：163–172。doi ：10.22270/jddt.v10i1.3865。ISSN 2250-1177 。
- ^ Patel KR、Cherian J、Gohil K、Atkinson D (2014年9月)。「統合失調症：概要と治療の選択肢」。P & T。39 ( 9 ) : 638–645。PMC 4159061。PMID 25210417。
- ^ JB Roerig Division (1968年3月). 「チオチキセン（ナバネ）」.臨床薬理学と治療学. 9 (2): 282–284. doi :10.1002/cpt196892282. ISSN 0009-9236. S2CID 209106681.
- ^ Munyon WH、Salo R、 Briones DF（1987年2月）。 「神経遮断薬の細胞毒性効果」。精神薬理学。91 （2）：182–188。doi ：10.1007/BF00217059。PMID 2883697。S2CID 20832854。
- ^ Abernathy CO, Zimmerman HJ (1975 年 11 月). 「チオキサンテン系神経弛緩薬のラットの単離肝細胞に対する毒性」. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine . 150 (2): 385–389. doi :10.3181/00379727-150-39041. PMID 1208553. S2CID 21403569.
- ^ Noori Tahneh A、Bagheri Novir S、Balali E（2017年11月）。「ナノドラッグとしてのチオチキセンのトランスおよびシス構造の構造と電子特性に関する密度汎関数理論研究」。Journal of Molecular Modeling。23（12）：356。doi ： 10.1007 /s00894-017-3522-6。PMID 29177682。S2CID 27183246 。
- ^ abc Muren JF, Bloom BM (1970 年 1 月). 「チオキサンテン精神薬理学的薬剤。II. 9-(3-アミノプロピリデン)-N,N-ジメチルチオキサンテン-2-スルホンアミド」. Journal of Medicinal Chemistry . 13 (1): 17–23. doi :10.1021/jm00295a005. PMID 5412109.
- ^ Rani A、Aslam M、Pandey G、Pant BN（2023年5月）。「FDA承認 の抗精神病薬の合成 に関するレビュー」。Tetrahedron。138 ： 133430。doi ：10.1016 /j.tet.2023.133430。ISSN 0040-4020。S2CID 258316664 。