ドーパミン再取り込み阻害剤

ドーパミン再取り込み阻害剤（DRI ）は、ドーパミントランスポーター（DAT）の働きを阻害することでモノアミン神経伝達物質ドーパミンの再取り込み阻害剤として作用する薬剤の一種です。シナプス後ニューロンに吸収されなかった細胞外ドーパミンがシナプス前ニューロンに再侵入するのを阻止することで、再取り込み阻害が達成されます。その結果、細胞外ドーパミン濃度が増加し、ドーパミン作動性神経伝達が増加します。^[1]

DRI は、精神刺激作用のため注意欠陥多動性障害(ADHD) やナルコレプシーの治療に、また食欲抑制作用のため肥満症や過食症の治療に使用されています。気分障害の治療において抗うつ剤として使用されることもありますが、強力な DRI は乱用される可能性が高く、使用には法的規制があるため、抗うつ剤としての使用は制限されています。ドーパミンの再取り込みの欠如と細胞外ドーパミンレベルの上昇は、ドーパミン神経伝達の増加に伴う依存性行動に対する感受性の増加に関連しています。^{[出典が必要]}ドーパミン経路は強力な報酬中枢であると考えられています。^{[出典が見つかりません]}コカインなどの多くの DRI は、脳内のドーパミンのシナプス濃度の上昇によって引き起こされる報酬効果のために乱用される薬物です。

1950年代まで、ドーパミンはノルエピネフリンとエピネフリンの生合成にのみ関与していると考えられていました。ドーパミンが脳内でノルエピネフリンと同程度存在することが判明して初めて、その生物学的役割はカテコールアミンの合成以外である可能性があると考えられるようになりました。^[2]

以下の薬剤は DRI 作用を有し、この特性のために臨床的に特に使用されたり使用されていたりします:アミネプチン、デキスメチルフェニデート、ジフェメトレックス、フェンカムファミン、レフェタミン、レボファセトペラン、メディフォキサミン、メソカルブ、メチルフェニデート、ノミフェンシン、ピプラドロール、プロリンタン、およびピロバレロン。

以下の薬剤は臨床的に使用されているか、使用されていたが、弱い DRI 作用しか持たず、臨床的に関連がある場合も、ない場合もある：アドラフィニル、アルモダフィニル、ブプロピオン、マジンドール、モダフィニル、ネファゾドン、セルトラリン、およびシブトラミン。

以下の薬剤は臨床的に使用されているか、または使用されていたが、偶然に DRI 特性を有する：ベンザトロピン、ジフェニルピラリン、エチベンザトロピン、ケタミン、ネホパム、ペチジン（メペリジン）、およびトリペレナミン。

以下は、特に乱用されることの多い DRI の一部です：コカイン、ケタミン、MDPV、ナフィロン、フェンシクリジン(PCP)。アンフェタミン(アンフェタミン、メタンフェタミン、MDMA、カチノン、メトカチノン、メフェドロン、メチロンを含む) もすべて DRI ですが、潜在的に強力なドーパミン放出剤 (DRA)としても作用するという点で異なります (ヤーキス・ドットソンの法則により、「より強力に刺激される」ことは必ずしも最適な機能的刺激とは同義ではありません)。ドーパミン放出剤/基質とドーパミン再取り込み阻害剤の作用機序には明確な違いがあります。前者は機能的にエントロピー主導 (すなわち、疎水性に関連) であり、後者はエンタルピー主導 (すなわち、構造変化に関連) です。^{[3] [4]}コカインなどの再取り込み阻害剤は、ニューロン上に自然に存在する卵母細胞上のクローン化ヒトDATの過分極を誘導するが、放出剤はニューロン膜の脱分極を誘導する。^{[疑わしい–議論する] [5] [6]}

覚醒促進剤 モダフィニルとその類似体（アドラフィニル、アルモダフィニルなど）は、ナルコレプシーや交代勤務睡眠障害の治療薬として承認されている。^[7]これらは弱い（マイクロモル）DRIとして作用するが、^[8]この効果は覚醒促進効果と相関せず、臨床的に意義があるには効果が弱すぎることを示唆している。結論としては、これらの薬剤は他の何らかのメカニズムを介して覚醒を促進する。^{[9] [異論あり–議論あり]}

DRIは、タバコ依存症の治療におけるニコチン代替療法やオピオイド依存症におけるメサドン代替療法と同様に、代替療法戦略の文脈において潜在的な抗中毒剤として研究されてきました。DRIはコカイン依存症の治療薬として研究されており、渇望と自己投与を軽減することが示されています。^[10]

DRIを含むモノアミン再取り込み阻害剤は、肥満患者の過食および食欲抑制療法として有効性を示している。このような薬物療法は現在でも利用可能であるが、この目的で販売されている刺激性食欲抑制剤の大部分は、高血圧、弁膜症、薬物依存などの副作用のため、販売中止または中止されている。^[11]

以下では、他のモノアミントランスポーター（MAT）よりも DAT に選択的な DRI のみをリストします。複数の MAT に作用する DRI のリストについては、NDRIやSNDRIなどの他のモノアミン再取り込み阻害剤のページを参照してください。^{[議論中–議論]}

• α-ピロリジノイソヘキサノフェノン（α-PiHP ） -ドーパミントランスポーターに対して非常に強力かつ選択的であるが、ノルエピネフリンおよびセロトニントランスポーターにはほとんど影響を与えない。
• 4-ヒドロキシ-1-メチル-4-(4-メチルフェニル)-3-ピペリジル4-メチルフェニルケトン
• アルトロパン（O-587）
• アンホネリン酸（WIN 25978）
• アミネプチン（ノルエピネフリン再取り込み阻害よりもドーパミン再取り込み阻害に対して適度な選択性がある）
• BTCP (GK-13) は、癌性疼痛の突発的変化と同じ頭字語です。
• 3C-PEP
• DBL-583
• ジフルオロピン（O-620）
• 12783 イギリス
• GBR-12935
• GBR-13069
• GBR-13098
• ギキ-52895
• イオメトパン（β-CIT、RTI-55）
• エチルフェニデート（メチルフェニデートと比較してDA対NEの再取り込み阻害に対してより選択的であるが、それでも両方に顕著な効果がある）
• モダフィニル（比較的弱いが、ドーパミントランスポーターに対しては非常に選択的であり、ノルエピネフリンやセロトニントランスポーターにはほとんど影響を与えない）
• アルモダフィニル（モダフィニルの R 異性体。ラセミ体モダフィニルよりもDAT阻害力がやや強いが、 NETおよびSERTに対する作用は同様に無視できるほど小さい）
• RTI-229
• バノキセリン（GBR-12909）

• アドラフィニル（弱い、肝臓に負担をかける可能性がある）
• アマンタジン（弱いNMDA受容体拮抗薬）
• ベンツトロピン（ムスカリン拮抗薬）
• ブプロピオン（ブプロピオンの主要代謝物であるヒドロキシブプロピオンにより、より強力なNRIであり、おそらくNRAでもある）
• コカイン
• フルオレノール（非常に弱い）
• メディフォキサミン（比較的弱い）
• メタフィット（不可逆的、ドーパミンを枯渇させる）
• メチルフェニデート（ノルエピネフリン再取り込み阻害よりもドーパミンに対して軽度の選択性があるが、両方に重大な影響を及ぼす）
• デキスメチルフェニデート（メチルフェニデートの右旋性ジアステレオマー（R,R立体異性体）。ラセミメチルフェニデートよりも強力であると理論づけられている^[12]）
• ノミフェンシン（選択的ノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害剤（NDRI））は、臨床的うつ病、注意欠陥多動性障害（ADHD）、ナルコレプシー、およびパーキンソン病の管理に使用される薬剤です。
• フェニルピラセタム
• イソプロピルフェニデート^[13]
• リムカゾール
• ベンラファキシン（弱い）
• ソルリアムフェトール（ノルエピネフリン再取り込み阻害剤）

• カリン（花梨） ^[14]
• オロキシリンA （オロキシラム・インディカムとスクテラリア・バイカレンシス（スカルキャップ）に含まれる）^[15]

• モノアミン再取り込み阻害剤
• ドーパミン作動薬