Loading article…
 | |
| 臨床データ | |
|---|---|
| 商号 | シドノカルブ、シドノカルブ、シノカルブ |
| その他の名前 | フェンシドニミン; ファーマネオカルブ; シドノカルバム; MLR-1017; N -フェニルカルバモイル-3-(β-フェニルイソプロピル)シドノニミン; 3-(β-フェニルイソプロピル)- N -フェニルカルバモイルシドノニミン |
投与経路 | オーラル |
| 薬物クラス | 非定型ドーパミン再取り込み阻害剤 |
| ATCコード |
|
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| 代謝 | 肝臓 |
| 排泄 | 腎臓 |
| 識別子 | |
| |
| CAS番号 |
|
| パブケム CID |
|
| パブケムSID |
|
| ケムスパイダー |
|
| ユニ |
|
| ケッグ |
|
| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
|
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ２ |
| モル質量 | 322.368 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
|
| |
| |
| （確認する） | |
メソカルブは、シドノカルブまたはシドノカルブというブランド名で販売され、開発コード名MLR-1017で知られ、ソビエト連邦とロシアで精神障害の治療やその他の多くの適応症に使用されてきた精神刺激 薬です。[2] [3] [4] [5]現在、パーキンソン病と睡眠障害の治療薬として開発中です。[6] [7]経口摂取します。
この薬は選択的 ドーパミン再取り込み阻害剤（DRI）である。[8] [9] [10] [11]これは珍しくユニークなDRIであり、負のアロステリックモジュレーターおよびドーパミントランスポーター（DAT）の非競合的阻害剤として作用する。[8] [9] [10]化学的には、メソカルブはその構造内にアンフェタミンを含むが、アミンがシドノンイミン含有部分で修飾され延長されている。[12] [2] [3]
メソカルブは1971年に初めて記載されました。[2] [13] [14] [11] 2008年まで医薬品として使用されていました。 [15] 2021年には、DATアロステリックモジュレーターとしての性質が報告されました。[8] [9] [10] 2023年2月現在、メソカルブはパーキンソン病の第1相 臨床試験中です。 [7]活性エナンチオマーであるアルメソカルブも開発されています。[16]
医療用途
メソカルブはもともと1970年代にソビエト連邦で開発されました[17] [18]。無力症、無気力、運動障害、うつ病や統合失調症のいくつかの臨床的側面を含むさまざまな適応症を対象としています。 [19] [20] メソカルブは、ベンゾジアゼピンの鎮静効果を打ち消すため、[21]作業能力と心血管機能を高めるため、[22]小児の注意欠陥多動性障害（ADHD）の治療のため、 [23] [24]向知性薬として、[25]極寒の温度に対する抵抗力を高める薬として使用されました。[26] [27]抗うつ作用と抗けいれん作用があることも報告されています。[28]
利用可能なフォーム
メソカルブはロシアではシドノカルブというブランド名で 5mg経口 錠剤として販売されていた。 [要出典]
薬理学
薬力学
メソカルブは、ドーパミントランスポーター（DAT）の働きを阻害することで選択的 ドーパミン再取り込み阻害剤（DRI）として作用することが分かっており、 [11] [29]デキストロアンフェタミンなどの覚醒剤に特徴的な ドーパミン放出を欠いている。[30] [31] [32]比較された他の一連のDAT阻害剤の中で最も選択的なDAT阻害剤であり、2017年には、これまでに記載された中で最も選択的なDAT阻害剤として報告された。[29] [5]
メソカルブのヒトモノアミントランスポーターに対する親和性（K i ）は、ドーパミントランスポーター（ DAT）では8.3 nM、ノルエピネフリントランスポーター（NET）では1,500 nM （ DATの181倍低い）、セロトニントランスポーター（SERT）では10,000 nM以上（DATの1,205倍以上低い）と報告されている。[5]阻害効力（IC 50 メソカルブのヒトモノアミントランスポーターへの作用は、試験管内試験では DATで0.49 ± 0.14 μM、 NETで34.9 ± 14.08 μM（DATの71倍低い）、 SERTで494.9 ± 17.00 μM（DATの1,010倍低い）と報告されている[10] 。
2021年に、メソカルブは従来のDRIではなく、DATアロステリックモジュレーターまたは非競合的阻害剤として作用することが発見されました。[8] [9] [10]非定型DAT遮断薬としての性質に応じて、この薬は従来のDRIと比較して非定型的な効果を発揮します。[8] [9] [10] [5]一例として、動物では他のDRIと比較して抗パーキンソン病活性が優れています。[5]
他のDRIと同様に、メソカルブには覚醒促進効果があることがわかっています。[5]
薬物動態
摂取後10日間まで尿中にヒドロキシル化代謝物が検出される可能性がある。 [33]
メソカルブは誤ってアンフェタミンのプロドラッグと呼ばれていました。[34]しかし、これは分析方法としてガスクロマトグラフィーに依存した古い文献に基づいていました。その後、質量分析法の登場により、以前の研究でアンフェタミンが存在したのはガスクロマトグラフィー法のアーティファクトであることが示されました。[35]質量分析法を使用した最近の研究では、メソカルブの代謝から放出されるアンフェタミンのレベルは無視できることが示されています。[33]
化学
メソカルブは、3-(β-フェニルイソプロピル) -N-フェニルカルバモイルシドノンイミンとしても知られ、置換フェネチルアミンおよびアンフェタミンであり、メソイオン性 シドノンイミンである。[12] [2] [3]アンフェタミン骨格を有するが、 R Nには複雑なイミン側鎖が存在する。[12] [2] [3]
メソカルブ（MLR-1017）はラセミ混合物であるが、純粋な 左旋性または（R）-エナンチオマーはアルメソカルブ（MLR-1019）として知られている。 [15]アルメソカルブはメソカルブの活性エナンチオマーとして説明されているが、（S）-またはD-エナンチオマーは実質的に不活性であると言われている。[5] [15] [36]
構造的にはフェプロシドニン（シドノフェン、3-(α-メチルフェニルエチル)シドノンイミン）と関連している。 [28]
合成
フェプロシドニン（シドノフェン）は塩酸塩（1）から遊離塩基アミン（2 ）に変換され、次にフェニルイソシアネート（3 ）で処理される。
歴史
メソカルブは1971年に初めて科学文献に記載されました。[2] [13] [14] [11] 1971年から2008年まで医薬品として使用されていたと言われています。 [15] 2008年に製造元によって、薬剤自体とは関係のないビジネス上の理由で製造が中止されたと言われています。[15]
社会と文化
名前
メソカルブは薬剤の一般名であり、 INNは[12]また、フェンシドニミンという同義語、およびシドノカルブやシノカルブというブランド名でも知られています。[2] [3] [12] [38]この薬は、開発コード名MLR-1017（パーキンソン病用）としても知られています。 [7]
状態
メソカルブは西側諸国ではほとんど知られておらず、ロシアや旧ソ連諸国以外では医療に使用されず、科学的にもほとんど研究されていない。しかし、その多様な治療用途と重大な乱用可能性がないとの報告にもかかわらず、国際管理下の薬物リストに追加され、ほとんどの国で規制物質となっている。[39]
研究
パーキンソン病
メソカルブは、 2016年からパーキンソン病の治療薬として開発されている。[6] [7] 2023年2月現在、この適応症で第1相 臨床試験が行われている。 [7]しかし、最近の開発は報告されていない。[7]メソカルブの活性エナンチオマーであるアルメソカルブも開発中である。[16]
参照
参考文献
- ^ アンビサ(2023-03-31). 「RDC No. 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes、Psicotropicas、Precursoras e Outras sob Controle Especial」[大学理事会決議 No. 784 - 特別管理下の麻薬、向精神薬、前駆体、およびその他の物質のリスト] (ブラジルポルトガル語)。Diário Oficial da União (2023-04-04 公開)。 2023-08-03 のオリジナルからアーカイブされました。2023-08-16に取得。
- ^ abcdefg Elks J (2014). 薬物辞典: 化学データ: 化学データ、構造、参考文献. Springer US. p. 774. ISBN 978-1-4757-2085-3. 2024年9月16日閲覧。
- ^ abcde Schweizerischer Apotheker-Verein (2000)。 Index Nominum 2000: 国際医薬品ディレクトリ。インデックス名目。メドファーム科学出版社。 p. 655.ISBN 978-3-88763-075-1. 2024年9月16日閲覧。
- ^ Froestl W, Pfeifer A, Muhs A (2013). 「認知機能向上薬（向知性薬）。パート3：受容体や酵素以外の標的と相互作用する薬物。疾患修飾薬」（PDF） . J Alzheimers Dis . 34 (1): 1–114. doi :10.3233/JAD-121729. PMID 23186990.
MLR-1017（mesocarb、sydnocarb、sidnocarb、Melior Pharmaceuticals、Exton、PA）（図4）は、ADHDおよびPDにおけるレボドパ誘発性副作用の治療薬として期待されるドーパミントランスポーター阻害剤です。この薬はロシアですでに発売されています[271、272]（Thomson Reuters Pharma、2012年4月12日更新）。
- ^ abcdefg Macolino-Kane CM、Ciallella JR、Lipinski CA、Reaume AG（2017年7月14日）。「表現型スクリーニング」。ドラッグリポジショニング（PDF）。神経治療のフロンティア。ボカラトン：CRCプレス。p. 121–145。doi ：10.4324/ 9781315373669-7。ISBN 978-1-315-37366-9。
- ^ ab 「Melior Discovery、Melior Pharmaceuticals II, LLC のスピンアウトを発表」2016年5月10日。
- ^ abcdef 「MLR-1017 - Melior Pharmaceuticals」。AdisInsight 。 2023年2月28日。 2024年9月16日閲覧。
- ^ abcde Nepal B, Das S, Reith ME, Kortagere S (2023). 「ドーパミントランスポーター の構造と機能、およびそのタンパク質相互作用の概要」. Front Physiol . 14 : 1150355. doi : 10.3389/fphys.2023.1150355 . PMC 10020207. PMID 36935752.
- ^ abcde Nguyen H, Cheng MH, Lee JY, Aggarwal S, Mortensen OV, Bahar I (2024). 「セロトニンおよびドーパミントランスポーターのアロステリック調節：計算と実験からの新たな知見」Curr Res Physiol . 7 : 100125. doi :10.1016/j.crphys.2024.100125. PMC 11148570 . PMID 38836245.
- ^ abcdef Aggarwal S、 Cheng MH、Salvino JM 、Bahar I、Mortensen OV（2021年6月）。「ヒトドーパミントランスポーターのアロステリックモジュレーターとしてのドーパミン作動性精神刺激薬シドノカルブの機能的特徴付け」。Biomedicines。9 （6 ）：634。doi ：10.3390 / biomedicines9060634。PMC 8227285。PMID 34199621。
- ^ abcd Erdö SL、Kiss B、Rosdy B (1981)。「新しい精神刺激薬メソカルブ（シドノカルブ）によるドーパミン取り込みの阻害」。Pol J Pharmacol Pharm。33（2）：141–147。PMID 7312716 。
- ^ abcde 「Mesocarb」。PubChem 。 2024年9月16日閲覧。
- ^ ab アノヒナ IP、ザブロディン GD、スヴィリノフスキー IE (1974)。 「Osobennosti mekhanizma tsentral'nogo deĭstviia sidnokarba」[シドノカルブの中心作用の特徴]。Zh Nevropatol Psikhiatr Im SS Korsakova (ロシア語)。74 (4): 594–602。PMID 4825943。
- ^ ab Polgár M、Vereczkey L、Czira G、Tamás J、Szporny L (1978)。 「Sydnocarb metabolizmusának vizsgálata pathányban」[ラットにおけるシノカルブ代謝]。Acta Pharm Hung (ハンガリー語)。48 (補足): 23–24。PMID 749521。
- ^ abcde Adhera Therapeutics (2021年6月7日). 「Adhera Therapeutics、Melior Pharmaceuticals IIと合意書に署名し、パーキンソン病の新クラスの医薬品を買収」。GlobeNewswire News Room 。2024年9月25日閲覧。
アルメソカルブは、ラセミ混合物メソカルブの有効成分（API）であり、選択性の高いドーパミン再取り込み阻害剤で、1971年に旧ソ連で初めて承認され、2008年まで特定の精神科および中枢神経系（CNS）の適応症で販売されていました。当時、大不況と重なり、ロシアの製造業者は、化合物自体とは関係のないビジネス上の理由で操業を中止しました。
- ^ ab "Melior Pharmaceuticals". AdisInsight . 2023年4月28日. 2024年9月26日閲覧。
- ^ ab DE 2028880、Mashkovskii ME、Yashunskii VG、Altshuler RA、Kholodov LE、Avrutskii GY、Aleksandrovskii YA、Shmulevich AB、「N-(フェニルカルバモイル)-3-(1-フェニル-2-プロピル)シドノンイミン」、1979 年 3 月 8 日発行、Ordzhonikidze、S.、All-Union Scientific-Research Chemical-Pharmaceutical Institute に譲渡
- ^ アノヒナ IP、ザブロディン GD、スヴィリノフスキー I (1974)。 「【シドノカルブの中心作用の特徴】」 【シドノカルブの中心作用の特徴】。Zhurnal Nevropatologii I Psikhiatrii imeni SS Korsakova (ロシア語)。74 (4): 594–602。PMID 4825943。
- ^ Rudenko GM、Altshuler RA (1979)。「オリジナルの精神刺激薬であるシドノカルブ（シドノカルバム）の臨床活性と薬物動態の特異性」。Agressologie . 20 ( D): 265–270. PMID 45391。
- ^ Witkin JM、Savtchenko N、Mashkovsky M、Beekman M、Munzar P、Gasior M、他 (1999 年 3 月)。「新規精神運動刺激薬シドノカルブの行動、毒性、神経化学的影響: メタンフェタミンとの比較」。The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics。288 ( 3): 1298–1310。PMID 10027871。
- ^ Valueva LN、Tozhanova NM (1982)。「[シドノカーブによるベンゾジアゼピン系精神安定剤の副作用の補正]」[シドノカーブによるベンゾジアゼピン系精神安定剤の副作用の補正]。Zhurnal Nevropatologii I Psikhiatrii imeni SS Korsakova (ロシア語)。82 ( 8): 92–97。PMID 6127851 。
- ^ Vinar O、Klein DF、Potter WZ、Gause EM（1991年12月）。「米国で入手できない向精神薬の調査」。神経精神薬理学。5 （4）：201–217。PMID 1804161 。
- ^ Turova NF、Misionzhnik EI、Ermolina LA、Aziavchik AV、Krasov VA (1988)。「精神障害児の多動性症候群におけるモノアミン、その前駆物質および代謝物の排泄」[精神障害児の多動性症候群におけるモノアミン、その前駆物質および代謝物の排泄]。Voprosy Meditsinskoi Khimii (ロシア語) 。34 (1): 47–50。PMID 3369126。
- ^ Krasov VA (1988). 「[ハイパーダイナミック症候群の若い学童に対するシドノカルブ治療]」 [ハイパーダイナミック症候群の若い学童に対するシドノカルブ治療]. Zhurnal Nevropatologii I Psikhiatrii imeni SS Korsakova (ロシア語). 88 (8): 97–101. PMID 3195293.
- ^ ガニエフ MM、ハルラモフ AN、ラエフスキー KS、グセイノフ DI (1987 年 10 月)。 「[学習と記憶に対するシドノカルブの効果]」 [学習と記憶に対するシドノカルブの効果]。Biulleten' Eksperimental'noi Biologii I Meditsiny (ロシア語)。104 (10): 453–454。PMID 3676468。
- ^ ベアラー AS、ラコタ NG、オストロフスカヤ GZ、シャシコフ VS (1988 年 11 月 - 12 月)。 「[風邪が人に及ぼす影響の薬理学的補正]」[風邪が人に及ぼす影響の薬理学的補正]。Kosmicheskaia Biologiia I Aviakosmicheskaia Meditsina (ロシア語)。22 (6):66-73。PMID 2906380。
- ^ Levina MN、Badyshtov BA、Gan'shina TS (2006)。「[シドノカルブとラダステンの組み合わせによる熱保護特性]」[シドノカルブとラダステンの組み合わせによる熱保護特性]。Eksperimental'naia i Klinicheskaia Farmakologiia (ロシア語)。69 ( 1): 71–73。PMID 16579065 。
- ^ ab 川瀬 正之、坂上 秀一、本橋 暢 (2007)。「生物活性メソイオンヘテロサイクルの化学」。生物活性ヘテロサイクル VII。第 16 巻。ベルリン、ハイデルベルク: Springer Berlin Heidelberg。p. 135–152。doi : 10.1007 /7081_2007_096。ISBN 978-3-642-00335-6メソカルブ（シドノカルブ）（13）とフェプロシドニン（シドノフェン）（14）は、
1970年代にロシアで開発された覚醒剤です。メソカルブはロシアでは医薬品として販売されていますが、西側諸国ではほとんど知られておらず、医療には使用されていません。ドパミン再取り込み阻害剤、抗うつ剤、抗けいれん剤として作用することが示されている[7、8]。
- ^ ab Gruner JA、Mathiasen JR、Flood DG、Gasior M (2011 年 5 月)。「ラットにおけるドーパミン作動性刺激薬 sydnocarb の薬理学的および覚醒促進特性の特徴」。The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics。337 ( 2 ): 380–390。doi :10.1124/jpet.111.178947。PMID 21300706。S2CID 9985668 。
- ^ Afanas'ev II、Anderzhanova EA、Kudrin VS、Rayevsky KS (2001)。「ラット線条体におけるドーパミン放出とフリーラジカル生成に対するアンフェタミンとシドノカルブの影響」。薬理学、生化学、行動。69 (3–4): 653–658。doi :10.1016/S0091-3057( 01 )00574-3。PMID 11509228。S2CID 32739707 。
- ^ Anderzhanova EA、Afanas'ev II、Kudrin VS、Rayevsky KS (2000 年 9 月)。「ラット線条体におけるドーパミン、3,4-ジヒドロキシフェニル酢酸、およびヒドロキシルラジカル生成の細胞外レベルに対する d-アンフェタミンとシドノカルブの影響」。Annals of the New York Academy of Sciences。914 (1): 137–145。Bibcode :2000NYASA.914..137A。doi : 10.1111/j.1749-6632.2000.tb05191.x。PMID 11085316。S2CID 12326076。
- ^ Gainetdinov RR、Sotnikova TD、Grekhova TV、Rayevsky KS (1997 年 12 月)。「精神刺激薬 シドノカルブのラット脳ドーパミン伝達に対する生体内影響」。European Journal of Pharmacology。340 ( 1 ): 53–58。doi : 10.1016 /S0014-2999(97)01407-6。PMID 9527506。
- ^ ab Shpak AV、Appolonova SA 、 Semenov VA（2005年1月）。「ヒト血漿および尿中のメソカルブの測定における液体クロマトグラフィー-エレクトロスプレーイオン化イオントラップ質量分析法の検証」。Journal of Chromatographic Science。43（1）：11–21。doi ：10.1093/chromsci/43.1.11。PMID 15808002。
- ^ Dettmeyer R、Verhoff MA、Schütz HF（2013年10月9日）。法医学：基礎と展望。Springer Science & Business Media。pp. 519– 。ISBN 978-3-642-38818-7。
- ^ Appolonova SA、Shpak AV、Semenov VA (2004 年 2 月)。「ヒト尿中のメソカルブとその代謝物の分析のための液体クロマトグラフィー - エレクトロスプレーイオン化イオントラップ質量分析法」。Journal of Chromatography。B、バイオメディカルおよびライフサイエンスにおける分析技術。800 (1–2): 281–289。doi :10.1016/ j.jchromb.2003.10.071。PMID 14698267 。
- ^ Al'tshuler RA (2005). 「フェニルエチルアミンの膜トランスポーター結合部位への親和性の比較分子モデル推定」.薬学化学ジャーナル. 39 (4): 169–175. doi :10.1007/s11094-005-0110-3. ISSN 0091-150X.
- ^ GB 1262830、Mashkovsky MD、Yashunsky YG、Altshuller RA、Knolodov LE、Avrutsky GY、Alexandrovsky JA、Smulevich AB、「新規シドノニミン誘導体」、1972 年 2 月 9 日発行、Vni Khim Farmatsevtichesky II に譲渡
- ^ 「メソカルブ」。CAS Common Chemistry。アメリカ化学会。2024年9月16日。CAS登録番号34262-84-5 。 2024年9月16日閲覧。
- ^ Rudenko GM、Altshuler RA (1978)。「[シドノカルブの実験的および臨床的研究]」。Hung Pharmacotherapy (ロシア語)。124 : 150–154。