バノキセリン

バノキセリンは、コカインの代替薬として、また報酬効果を阻害する薬として、コカイン依存症の治療に用いる研究が行われてきました。半減期の長い競合アゴニストを用いるこの戦略は、メタドンに置き換えることでヘロインなどのオピオイド中毒の治療に成功裏に用いられてきました。バノキセリンもコカイン中毒の治療に同様の効果を発揮することが期待されていました。^{[ 1 ] [ 2 ]}

研究によると、バノキセリンにはニコチン性アセチルコリン受容体に対する拮抗作用などの追加の作用機序がある可能性があり、^{[ 3 ]}また、アルコール使用障害の動物モデルにおいてアルコール摂取量を減少させることも示されています。^{[ 4 ]}

バノキセリンは第II相までのヒト臨床試験を経てきましたが、^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}コカイン使用時のQTc延長効果が観察されたため開発は中止されました。 ^{[ 8 ]}

しかし、バノキセリン類似体はコカイン中毒の治療薬として研究され続けている。^{[ 9 ] [ 10 ]}例えば、GBR化合物はピペラジンをベースとしており、近位窒素と遠位窒素を含んでいる。ピペリジン類似体は、GBR化合物とは異なり「ピペラジン結合部位」への親和性はないものの、依然として完全に活性なDRIであることがわかった。さらにSARにより、2つのフルオロフェニル環をピペラジンに連結する原子は4つあるが、鎖中のエーテルは第三級窒素と交換して省略できることが明らかになった。バノキセリンは、ノルアドレナリンキャリアには作用しないドーパミンキャリアのブロッカーであり、側坐核のドーパミンを大幅に増加させるが、前頭前皮質の細胞外ドーパミンを増加させる効果はない。^{[ 11 ]}

バノキセリンは、不整脈に対する潜在的に有効な治療薬である。不整脈の重要な原因の一つはリエントリーであり、これは増殖する信号が終結せず、不応期後も持続して心臓を早期興奮させる電気生理学的現象である。^{[ 12 ]}

バノキセリンはリエントリー回路を阻止する作用があると考えられます。バノキセリンは、再循環する電気信号を遮断し、リエントリー回路の再形成を阻止することで、心房粗動と心房細動（いずれも心臓の異常な心拍リズム）を終結させます。 ^{[ 13 ]}また、バノキセリンは心臓不整脈の再発を減少させる傾向も示しており、バノキセリンを服用していた被験者では心房粗動や心房細動を再現することが極めて困難でした。^{[ 14 ]}

細胞培養やイヌを用いた実験は成功裏に行われ、試験はヒトを対象とした臨床試験へと移行している。

投与量を増やしたヒト臨床試験では、バノキセリンは非常に良好な治療指数を示し、治療用量よりもはるかに高い濃度でも副作用が見られなかった。^{[ 14 ]} イヌでは、有効な治療用量は76  ng/mlから99  ng/mlの間であったが、有害な副作用なしに血漿濃度が550  ng/mlに達し、望ましい治療指数を示した。^{[ 14 ]}

バノキセリンの主な利点の1つは、最も類似した競合薬であるアミオダロンと同じような有害な副作用を引き起こさないように見えることです。^{[ 15 ]}

バノキセリンは、げっ歯類においてメタンフェタミンの行動効果を増強することが逆説的に判明している。 ^{[ 16 ]}

バノキセリンは強力かつ選択的なドーパミン再取り込み阻害剤（DRI）です。バノキセリンはドーパミントランスポーター（DAT）の標的部位にコカインの約50倍強く結合しますが^{[ 17 ]}、同時にドーパミンの放出を阻害します。この複合効果によりドーパミンレベルはわずかに上昇するだけで、バノキセリンは軽度の刺激作用しか示しません^{[ 18 ]} 。バノキセリンは心臓のhERG再分極カリウムチャネル（IKr）の強力なブロッカーであることも観察されており、これがバノキセリンの心毒性に関する懸念につながっています^{[ 14 ]}。バノキセリンはナノモル親和性でセロトニントランスポーターにも結合します^{[ 19 ] 。}

細胞レベルでは、バノキセリンは心臓のイオンチャネルを遮断する作用があります。^{[ 15 ]} バノキセリンは、IKr（カリウム）、L型カルシウム、ナトリウムイオンチャネルに作用するマルチチャネルブロッカーです。^{[ 15 ]} これらの特定のチャネルを遮断することで、細胞の活動電位が延長され、リエントリー回路による再活性化が防止されます。遮断は周波数に強く依存しており、心臓のペースメーカーが増加すると、バノキセリンによるイオンチャネル遮断の頻度も増加します。^{[ 15 ]}

バノキセリンは、心臓抗不整脈薬としての第III相臨床試験の参加者を募集している最中に安全性の懸念が生じた薬剤である。第IIb相臨床試験は問題なく通過していたが、ラグナ・ファーマシューティカルズ社は安全性の問題を発見し、その結果、同社は会社を閉鎖し、新しい心臓薬を開発するための3000万ドルの取り組みを中止した。^{[ 20 ]}以前はパーキンソン病と鬱病の治療薬として適応されていたが、これらの疾患に対して有意な効果はなかった。^{[ 15 ]}

バノキセリンは、2つの異なるアルキル側鎖が結合したピペラジンである。その合成では、tert-ブチルオキシカルボニル保護基（Boc基）を用いて一方の窒素原子の反応性を覆い隠し、もう一方の窒素原子をアルキル化する。

1-Boc-ピペラジン（1）と（3-ブロモプロピル）ベンゼン（2）の反応により（3）が得られ、これを酸でBoc基を除去すると1-（3-フェニルプロピル）ピペラジン（4）が得られる。別途、2当量の4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド（5）とギ酸エチル（6）を用いたグリニャール反応により、ビス（4-フルオロフェニル）メタノール（7）が生成する。リン酸存在下で2-クロロエタノール（8）とのエーテル形成により、2番目のアルキル化パートナー（9）が得られる。これを（4）と組み合わせた収束合成により、バノキセリンが得られる。^{[ 21 ] [ 22 ]}