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| 臨床データ | |
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| 商号 | フルマジン |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a698029 |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | オーラル |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | よく吸収される |
| タンパク質結合 | 40% |
| 代謝 | 肝臓の 水酸化とグルクロン酸抱合 |
| 消失半減期 | 25.4 ± 6.3 時間 |
| 排泄 | 腎臓 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | 炭素12水素21窒素 |
| モル質量 | 179.307 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| キラリティー | ラセミ混合物 |
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| （確認する） | |
リマンタジン（INN、商品名フルマジン[1]で販売）は、インフルエンザウイルスA感染症の治療、およびまれに予防に使用される経口抗ウイルス薬[2]です。症状が現れてから1〜2日以内に服用すると、リマンタジンはインフルエンザの期間を短縮し、重症度を和らげることができます。リマンタジンは発熱などの症状を緩和します。[3]リマンタジンと類似薬のアマンタジンはどちらもアダマンタンの誘導体です。リマンタジンはアマンタジンよりも症状が少ないため、より効果的であることがわかりました。[4]リマンタジンは1994年に 米国食品医薬品局（FDA）に承認されました。
リマンタジンは1993年に医療用として承認されました。 [5]季節性H3N2および2009年のパンデミックインフルエンザのサンプルを検査したところ、リマンタジンに対する耐性が見られ、インフルエンザの治療に処方することは推奨されなくなりました。[6]
医療用途
インフルエンザA
リマンタジンは、 M2膜貫通チャネルのアミノ酸に結合し、M2チャネルを介したプロトン輸送を阻害することで、インフルエンザの活動を阻害します。[ 7]リマンタジンは、おそらくエンベロープとカプシドであるウイルスの保護殻の脱殻を防ぐことで、インフルエンザウイルスの複製を阻害すると考えられています。M2チャネルは、インフルエンザウイルスのウイルス複製に関与していることが知られています。遺伝子研究では、ウイルス粒子M2遺伝子によって指定されるイオンチャネルであるウイルスM2タンパク質が、リマンタジンによるインフルエンザAウイルスの阻害感受性に重要な役割を果たしていることが示唆されています。[要出典]
リマンタジンは、水素結合とファンデルワールス相互作用により、細孔内でアマンタジン特有のアミノ酸結合部位に結合します。[8] M2細孔内で結合した場合、アンモニウム基（隣接する水分子を含む）はC末端側に位置し、アマンタダン基はN末端側に位置します。[要出典]
インフルエンザ耐性
リマンタジンに対する耐性は、M2の膜貫通領域の特定の場所でのアミノ酸置換の結果として発生する可能性があります。これにより、抗ウイルス薬がチャネルに結合することが妨げられます。[9]
左の画像は、リマンタジンとの変異 S31N 結合部位を示しています。これは、インフルエンザ M2 チャネルのセリン 31 (金色) またはアスパラギン 31 (青色) との内腔 (上) または末梢 (下) 結合部位へのリマンタジンの結合を示しています。[引用が必要]
リマンタジンエナンチオマーとM2の相互作用
リマンタジンは、フルマジンとして販売されている場合、ラセミ混合物として存在し、R状態とS状態の両方が薬剤に存在します。固体NMR研究では、リマンタジンのRエナンチオマーはSエナンチオマーよりもM2チャネルポアへの結合親和性が強いことが示されています。[10] 抗ウイルスアッセイと電気生理学研究では、M2チャネルのアミノ酸への結合親和性においてRエナンチオマーとSエナンチオマーの間に有意な差がないことが示されています。[11]エナンチオマーは同様の結合親和性を持っているため、チャネルポアをブロックし、効果的な抗ウイルス剤として働く能力も同様です。[要出典]
リマンタジンのエナンチオマー R と S が、右下の M2 細孔と相互作用している様子が描かれています。この画像では、R エナンチオマーと S エナンチオマーの間にモデル化された有意な差がないことがわかります。
パーキンソン病
リマンタジンは、抗ウイルス薬であるアマンタジンと同様に抗パーキンソン作用を有し、パーキンソン病の治療に使用することができる。[12] [13]しかし、一般的に、リマンタジンもアマンタジンもこの治療に好ましい薬剤ではなく、第一線の治療にあまり反応しない疾患の症例にのみ使用される。[要出典]
その他
リマンタジンは、他のRNA含有ウイルスに対しても効果があることが示されています。セントルイス脳炎やシンドビスウイルスなどのアルボウイルスを治療できます。リマンタジンで治療できる他のウイルスには、呼吸器合胞体ウイルスやパラインフルエンザウイルスがあります。[ 14 ]リマンタジンは、慢性C型肝炎の治療にも効果があることが示されています。[15]
副作用
リマンタジンは胃腸および中枢神経系に 副作用を引き起こす可能性があります。200 mg/日の投与量で患者の約6%（プラセボを服用した患者の4%）が副作用を報告しました。[16]一般的な副作用は次のとおりです。
リマンタジンは姉妹薬であるアマンタジンよりも中枢神経系の症状が少ない。[17]
インタラクション
- リマンタジンを服用中にパラセタモール（アセトアミノフェン、タイレノール）またはアセチルサリチル酸（アスピリン）を服用すると、リマンタジンの体内への吸収が約12％減少することが知られています。[18]
- シメチジンはリマンタジンの体内への吸収にも影響を与えます。[要出典]
- 抗コリン薬をアマンタジンと併用すると、基礎にある発作性疾患が悪化し、うっ血性心不全が悪化する可能性がある。[19]
薬理学
薬力学
関連薬であるメマンチンと、それほどではないがアマンタジンは、 NMDA受容体拮抗薬として作用することが知られている。[20] [21]リマンタジンのNMDA受容体に対する親和性は報告されていないようである。[22] [23] [24]リマンタジンの類似体はNMDA受容体拮抗薬として作用することが知られている。[25]
化学
合成
1-カルボキシアダマタノンは水素化ホウ素ナトリウムで還元され、ラセミ体のヒドロキシ酸を生成します。次に過剰のメチルリチウムを加えてメチルケトンを作り、これを水素化アルミニウムリチウムで還元するとアミン基が得られます。[26]
左の写真は、ヨーロッパで合成されたリマンタジンの合成です。
歴史
リマンタジンは1963年に発見され[27] [28]、1965年に米国デラウェア州ウィルミントンのデュポン社のウィリアム・W・プリチャードによって特許を取得しました（新化合物の特許は米国特許3,352,912、1965年、最初の合成法の特許は米国特許3,592,934、1967年）。[29] [30]プリチャードのリマンタジンを対応するケトンオキシムから合成する方法は、リチウムアルミニウムヒドリドによる還元に基づいていました。[要出典]
参照
参考文献
- ^ 「フルマジン（リマンタジン）：副作用、用途、投与量、相互作用、警告」。
- ^ Govorkova EA、Fang HB、Tan M、Webster RG (2004 年 12 月)。「ノイラミニダーゼ阻害剤とリマンタジンの併用は 、 MDCK 細胞で相加的かつ相乗的な抗インフルエンザウイルス効果を発揮する」。抗菌剤および化学療法。48 ( 12): 4855–63。doi :10.1128/ AAC.48.12.4855-4863.2004。PMC 529183。PMID 15561867。
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- ^ 米国特許番号4551552: リマンタジンの製造方法
- ^ Zlydnikov DM、Kubar OI、Kovaleva TP 、Kamforin LE (1981)。「ソ連におけるリマンタジンの研究：文献レビュー」。感染症レビュー。3 (3): 408–21。doi :10.1093/clinids/3.3.408。PMID 7025146 。
外部リンク
- リマンタジンの承認を発表する米国FDAのプレスリリース
- 米国医薬品評価研究センター リマンタジンの説明
- 米国NIHリマンタジンの説明
- 米国CDCのインフルエンザ抗ウイルス治療情報