高フェニルアラニン血症

高フェニルアラニン血症は、血液中のアミノ酸フェニルアラニンの濃度が軽度または著しく上昇する医学的状態です。フェニルケトン尿症（PKU）は、重度の高フェニルアラニン血症を引き起こす可能性があります。^{[ 2 ]}新生児のフェニルアラニン濃度は、新生児のかかと穿刺（ガストリー検査）によって日常的にスクリーニングされます。この検査では、乳児のかかとから数滴の血液を採取します。影響を受けていない人の標準的なフェニルアラニン濃度は約 2～6 mg/dl（120～360 μmol/L）ですが、未治療の高フェニルアラニン血症の人のフェニルアラニン濃度は最大 20 mg/dL（1200 μmol/L）になることがあります。フェニルアラニン濃度が 10 mg/dL（600 μmol/L）に近づくと、測定可能なIQ の低下が検出されることがよくあります。フェニルアラニン濃度が 20 mg/dL (1200 mol/L) 近くになると、より顕著な発達障害、皮膚の炎症、嘔吐などのフェニルケトン尿症(PKU) に似た症状が現れることがあります 。 ^{[ 1 ]}高フェニルアラニン血症は、フェニルアラニン水酸化酵素の完全または部分的な欠損により、体がフェニルアラニンをチロシンに変換できないことによって引き起こされる劣性遺伝性代謝疾患です。^{[ 3 ]}

PKUの子供は、皮膚、髪、目の色が通常とは異なります。これは、チロシンの代謝経路がPAHの欠乏によって阻害され、チロシンのレベルが低下することが原因です。皮膚の変化としては、炎症や皮膚炎が見られることもあります。フェネチルアミンのレベルが上昇すると、脳内の他のアミンのレベルにも影響が及ぶため、子供の行動にも影響が出る可能性があります。精神運動機能にも影響が出て、徐々に悪化していくことが観察されます。

PKUの遺伝子型を持つ人は、母体の循環によって[phe]の蓄積が防がれるため、胎内では影響を受けません。出生後、新生児のPKUは、フェニルアラニン含有量を厳しく制限した特別な食事療法で治療されます。PKUの遺伝的素因を持つ人は、この食事療法で正常な精神発達を示します。以前は、中枢神経系が完全に発達した後の10代後半から20代前半で食事療法を中止しても安全だと考えられていましたが、最近の研究ではある程度の再発が示唆されており、フェニルアラニン制限食を継続することが推奨されています。^{[ 4 ]}

PKUまたは高フェニルアラニン血症は、PKU遺伝子型を持たない人にも発症する可能性があります。母親がPKU遺伝子型を持っていても、治療を受けて無症状になっている場合、母親の血中フェニルアラニン濃度が高いと、妊娠中にPKUではない胎児に影響を与える可能性があります。PKUの治療が成功した母親は、妊娠中はフェニルアラニン制限食に戻ることが推奨されます。

高フェニルアラニン血症患者のごく一部は、このアミノ酸の食事制限により血漿フェニルアラニン濃度が適切に低下しますが、それでも進行性の神経症状や発作を発症し、通常は生後2年以内に死亡します（「悪性」高フェニルアラニン血症）。これらの乳児は、フェニルアラニン水酸化酵素（PAH）の酵素活性は正常ですが、PAHの補因子であるテトラヒドロビオプテリン（THBまたはBH4 _）の再生に必要な酵素であるジヒドロプテリジン還元酵素（DHPR）が欠損しています。

まれに、DHPR活性は正常であるがTHBの生合成に欠陥がある。いずれの場合も、食事療法で高フェニルアラニン血症は改善する。しかし、THBは脳内の神経伝達物質の合成に必要な他の2つの水酸化反応、すなわちトリプトファンから5-ヒドロキシトリプトファンへの水酸化とチロシンからL-ドーパへの水酸化の補因子でもある。結果として生じる中枢神経系の神経伝達物質活性の欠乏が、少なくとも部分的に、これらの患者の神経学的症状と最終的な死の原因であると示唆されている。^{[ 5 ]} 高フェニルアラニン血症は、新生児スクリーニングで診断されることが最も多く、経験豊富なセンターでの確認検査によって古典的なPKUと区別する必要がある。成人女性の症例の中には、母体スクリーニングプログラムや先天異常のある子供の出産後に発見されたものがある。フェニルアラニン値の上昇は、神経心理学的影響と関連している。

スクリーニングはタンデム質量分析法を用いて行われます。^{[ 6 ]}確認は、血液サンプル中のフェニルアラニン濃度の上昇（> 120 μmol/L）およびフェニルアラニン/チロシン比の増加（タンデム質量分析法を使用する場合は> 3）を調べることによって行われます。^{[ 6 ]}

フェニルアラニンを制限しつつ、その他の栄養素は十分に摂取できる食事療法を行い、血漿フェニルアラニン値を治療域である120～360mMに維持する。長期的な神経精神疾患のリスクと母体PKU症候群のリスクを軽減するため、生涯にわたる治療が推奨される。

治療によって予後は良好です。生後10日以内に治療を受けた古典的PKUの乳児のほとんどは、正常な知能を獲得します。ただし、学習障害は健常児に比べて多く見られます。

• 軽度の非BH4欠損性高フェニルアラニン血症– 2017年に発見された希少疾患