プロラクチノーマ

プロラクチノーマ
専門	腫瘍学、内分泌学、神経学、脳神経外科

プロラクチノーマは、プロラクチンというホルモンを産生する下垂体の腫瘍（腺腫）です。機能性下垂体腫瘍の中で最も一般的なタイプです。^[1]プロラクチノーマの症状は、血液中のプロラクチン濃度が異常に高くなること（高プロラクチン血症）、または腫瘍が周囲の脳組織や視神経を圧迫することによるものです。大きさによって、プロラクチノーマは微小プロラクチノーマ（直径10mm未満）または巨大プロラクチノーマ（直径10mm超）に分類されます。

診断時に最もよく見られる症状は、男性と女性で異なることが多い。女性は、無月経や乳汁漏出症など、プロラクチン値に直接関係する症状を多く経験する傾向がある。対照的に、男性は不妊症や性欲減退などのホルモン異常を頻繁に呈するが、頭痛、視力の変化、および以下に概説するその他の症状など、腫瘍が脳組織を圧迫している兆候を示す可能性も高い。^[2]

プロラクチノーマによる症状は、プロラクチン値の上昇によって引き起こされるものと腫瘤効果によって引き起こされるものに大別されます。プロラクチン値の上昇によって引き起こされるものは次のとおりです。^{[2] [3]}

• 無月経（排卵期の消失）
• 乳汁漏出症（乳汁の分泌。男性ではまれ）
• 腋毛および陰毛の脱毛
• 性腺機能低下症（性腺の機能低下）
• 女性化乳房（男性の乳房サイズの増加）^[4]
• 勃起不全（男性の場合）

質量効果によって引き起こされるものは以下のとおりです: ^[2]

• 頭痛^[5]
• 視覚の変化 - 視野欠損、視界のぼやけ、視力の低下^[5]
• 脳神経麻痺 - 特に浸潤性腫瘍または下垂体卒中を伴う場合^[5]
• 発作、水頭症、片側眼球突出はまれな症状である^[5]
• 下垂体機能低下症
• 下垂体卒中は下垂体腫瘍への自然出血による緊急医療であり、重度の頭痛、視覚変化、急性汎下垂体機能低下症を呈する。^[5]

プロラクチノーマは、男性と女性の両方の患者に一時的または永続的な不妊症を引き起こす可能性があります。 ^{[2] [6]}これは女性の不妊症の最も一般的な原因の1つであり、一部の情報源では、女性不妊症の20％が高プロラクチン血症によって引き起こされていると推定されています。男性不妊症の割合はこれより小さいです。しかし、プロラクチノーマを持つ人のうち、男性の方が不妊症を経験する可能性が高く、男性の腫瘍はより攻撃的であることが多く、性腺機能低下症を引き起こす頻度が高いためです。^[6]

プロラクチノーマは散発性の腫瘍であることが最も多く、具体的な危険因子のない人や同様の病状の家族に発生します。^{[2] [6]}少数の症例では、遺伝的素因により、患者は生涯に1つ以上の下垂体腫瘍を発症する可能性があります。プロラクチノーマのほとんどの症例では、原因や危険因子はわかっていません。^[6]

下垂体腫瘍のほとんどは散発性ですが、多発性内分泌腫瘍症 1 型( MEN1 遺伝子の変異が原因)、多発性内分泌腫瘍症 4 型 (MEN4 遺伝子)、カーニー複合体、家族性孤立性下垂体腺腫(FIPA) などの一部の遺伝性症候群では下垂体腺腫のリスクが高まります。^{[2]影響を受けた体の組織に複数のがんを引き起こす遺伝性}症候群との関連が頻繁にあるにもかかわらず、プロラクチノーマの大部分はモノクローナル起源 (ランダムな変異を発現した単一の細胞に由来) であり、腫瘍がプロラクチン以外の複数の異なるホルモンを産生し始める場合でも同様です。 ^{[7] [2]}

微小プロラクチノーマは通常、マクロプロラクチノーマに成長することはなく、転移することもあまりありません。そのため、プロラクチン過剰による症状を引き起こしたとしても、良性腫瘍とみなされます。しかし、微小プロラクチノーマと診断された患者は、緊急事態になる前に腫瘍の予期せぬ進行や拡大を検出するために、6～12か月ごとにMRIと視野検査を受けることが推奨されています。^[2]

散発性プロラクチノーマの症例では、下垂体腫瘍の家族歴のない患者において、スプライシング因子 3B1 遺伝子(SF3B1) が一般的な原因変異として発見されています。この変異は、最も一般的には1 つのアミノ酸を置換するミスセンス変異であり、プロラクチノーマの家族性症例でも特定されています。しかし、これはより一般的には体細胞変異であり、変異遺伝子を持って生まれていない人に後年発生します。この遺伝子は、細胞内で多種多様な RNA 産物をスプライシングする役割を担っており、この遺伝子の変異により、RNA テンプレートが予測できない方法で生成されるため、多数の異常なタンパク質が生成されることがあります。^[8]

SF3B1の変異に関連しないプロラクチノーマの散発的な症例については、まだ十分に解明されていません。しかし、多くの研究でエストロゲンとプロラクチノーマの関連性が示されています。これは、プロラクチノーマが男性よりも女性に多く見られる理由と関係していると考えられています。^[8]

頭痛は頭蓋内のどの腫瘍にも共通する症状ですが、視力障害は下垂体腺腫で特によく見られます。これは下垂体が視交叉の上にあるためです。腫瘍が大きくなると、大きさと成長方向に応じて、片方または両方の視神経を圧迫し始めます。これは腫瘤効果の一例です。そのため、プロラクチンやその他のホルモンを過剰に生成する小さな腫瘍は、視力障害を引き起こさないかもしれませんが、身体に大きな症状をもたらします。^{[2] [6]}

中程度のプロラクチン値の上昇（5000 mIU/Lまで）のほとんどは、微小プロラクチノーマではなく他の原因によるものです。最も一般的な原因は、いくつかの処方薬の影響です。その他の原因としては、他の下垂体腫瘍、通常の妊娠、授乳などが挙げられます。^[9]

プロラクチノーマは、患者が高プロラクチン血症の症状を呈している場合、医師が最初に検討する診断の1つであることが多い。 [ ^8]具体的には、同一人物にこれらの症状が複数見られる場合、プロラクチン値が上昇していることを示す：^[10]

• 乳汁漏出症
• 無月経（女性の場合）
• 勃起不全（男性）
• 不妊
• 性欲減退
• 体重増加

これらの症状が、腫瘍の影響、特に視覚障害や発作や昏睡などの重度の神経症状と同時に発生する場合、悪性プロラクチノーマである可能性が非常に高くなります。 ^{[6] [8]}これらの症状のある患者は、腫瘍の大きさと範囲を評価するためにすぐにMRI検査を受ける必要があります。MRIは腫瘍が小さい患者にも有用です。腫瘍の成長の兆候を監視できるため、医療上の緊急事態になる前に外科的介入を行うことができます。 ^[2]

高プロラクチン血症の患者は全員、腫瘍の大きさと特徴を判断するためにMRI検査を受けるべきである。^{[2] [8] [10]}プロラクチノーマはMRIでは多少のばらつきがあり、最も一般的にはT1強調MRIで低信号、T2強調MRIで不均一または高信号として現れる。MRIが利用できない場合は、トルコ鞍周辺を十分に詳細に検査できる他の画像診断技術を使用することができる。^[10] MRIで下垂体腫瘍が同定され、付随する症状がある場合、プロラクチノーマの確定診断とみなされる。^[8]

視神経を圧迫するマクロプロラクチノーマとは異なり、ミクロプロラクチノーマは通常、MRIで確認できるほど大きくはありません。しかし、ガドリニウム 造影剤を加えることで、ミクロプロラクチノーマの検出ははるかに容易になります。したがって、プロラクチノーマの疑いのある患者の評価では、通常、この造影剤が使用されます。^[8]注目すべきことに、この造影剤では、病気のない下垂体も可視化できるため、下垂体のサイズと形状を正確に測定することが不可欠です。^[2]

患者の血清中のプロラクチン値の上昇は高プロラクチン血症を示唆するものですが、プロラクチノーマに特有のものではなく、同様の症状を引き起こす他の疾患でも同じ検査結果が出る可能性があります。同様に、ドーパミン作動薬を使用してプロラクチン産生を抑制する検査では、他の診断を除外することはできません。^[2]結果として、生化学検査は補助的な役割でのみ使用され、MRI が唯一の決定的な診断ツールです。^{[8] [10]ただし、ドーパミン作動薬検査は、}ブロモクリプチンなどの DA の潜在的な非外科的治療オプションとしての有効性を判断するために使用できます。 ^[8]

治療の目標は、プロラクチン分泌を正常化し、腫瘍のサイズを縮小し、視覚異常を矯正し、下垂体機能を正常に戻すことです。プロラクチノーマの診断を下す前に、ストレスの影響を排除する必要があります。運動はストレスを大幅に軽減し、プロラクチン値も下げることができます。腫瘍が非常に大きい場合、プロラクチン値の一部しか下げられない可能性があります。^[11]

ドーパミンは通常プロラクチンの分泌を阻害する化学物質であるため、臨床医はプロラクチノーマをブロモクリプチンやカベルゴリンなどのドーパミンのような作用を持つ薬で治療することがあります。^[12]このタイプの薬はドーパミン作動薬と呼ばれます。^[12]これらの薬は腫瘍を縮小させ、患者の約80％でプロラクチン値を正常に戻します。ブロモクリプチンとカベルゴリンはどちらも高プロラクチン血症の治療薬として食品医薬品局に承認されています。ブロモクリプチンは、すでに血圧が低い患者では吐き気やめまい、低血圧などの副作用と関連しています。これらの副作用を避けるために、ブロモクリプチン治療をゆっくりと開始することが重要です。^[11]

ブロモクリプチン治療は、資格のある内分泌専門医に相談せずに中断してはいけません。薬を中止すると、ほとんどの人ではプロラクチン値が再び上昇することがよくあります。しかし、プロラクチン値が正常のままの人もいます。その場合、医師は試験的に2年ごとに治療を減らすか中止することを勧めることがあります。最近の研究では、ブロモクリプチン治療を中止する前に少なくとも2年間治療を受けた患者では、中止後のプロラクチン値の寛解に成功する可能性が高くなっています。^[13]

カベルゴリンには吐き気やめまいなどの副作用もありますが、ブロモクリプチンほど一般的ではなく、重症度も低い可能性があります。ただし、低血圧の人はカベルゴリン治療を開始する際には注意が必要です。薬の半減期が長い (4～7 日) ため、血圧を正常範囲内に保つ能力が意図せず影響を受け、最初の 1 回の投与が体内からなくなるまで、立ったり歩いたりすると激しい不快感、めまい、さらには失神を引き起こす可能性があります。ブロモクリプチン療法と同様に、治療をゆっくりと開始すれば副作用を回避または最小限に抑えることができます。患者のプロラクチン値が 6 か月間正常のままであれば、医師は治療の中止を検討することがあります。資格のある内分泌専門医に相談せずにカベルゴリンを中断しないでください。^{[引用が必要]}

プロラクチンを抑制するためにあまり一般的ではないが使用されている他のドーパミン作動薬には、ジヒドロエルゴクリプチン、エルゴロイド、リスリド、メテルゴリン、ペルゴリド、キナゴリド、テルグリドなどがある。^[12]

薬物療法が耐えられない場合、または薬物療法でプロラクチン値が低下したり、正常な生殖機能や下垂体機能が回復したり、腫瘍のサイズが縮小したりしない場合は、手術を検討する必要があります。薬物療法が部分的にしか成功しない場合は、この治療を継続し、手術や放射線治療と組み合わせて行う必要があります。^[11]

手術の結果は、腫瘍の大きさとプロラクチン値に大きく左右されます。プロラクチン値が高いほど、血清プロラクチン値が正常化する可能性は低くなります。最高の医療センターでは、血清プロラクチン値が 250 ng/ml 未満の患者の 80% で手術によりプロラクチン値が修正されます。腫瘍が大きく完全に除去できない患者でも、薬物療法により手術後に血清プロラクチン値を正常範囲に戻すことができます。腫瘍の大きさと除去量によって異なりますが、研究によると、通常 5 年以内に 20 ～ 50% が再発します。^{[引用が必要]}

微小プロラクチノーマの患者は、一般的に予後が非常に良好です。95% の症例では、4 ～ 6 年経過しても腫瘍の成長の兆候は見られません。^{[引用が必要]}

マクロプロラクチノーマは、より積極的な治療を必要とすることが多く、そうしないと腫瘍が成長し続ける可能性があります。腫瘍の成長速度は個人によって異なるため、確実に予測する方法はありません。腫瘍の大きな変化を検出するために、専門医による定期的なモニタリングが推奨されます。^{[引用が必要]}

高プロラクチン血症は、女性ではエストロゲンの産生低下、男性ではテストステロンの産生低下を引き起こす可能性があります。高プロラクチン血症の治療後、エストロゲン/テストステロンの産生は回復する可能性がありますが、エストロゲン/テストステロンが 1 年か 2 年ないだけでも骨の強度が損なわれる可能性があります。患者は運動量を増やし、食事やサプリメントでカルシウムを摂取し、喫煙を避けることで骨粗鬆症から身を守る必要があります。患者は、エストロゲン/テストステロン欠乏が骨密度に与える影響を評価するために、骨密度測定を受けることをお勧めします。また、医師とテストステロン/エストロゲン補充療法について話し合うこともできます。^{[引用が必要]}

女性が 1 個以上の小さなプロラクチノーマを持っている場合、薬物療法が成功すれば妊娠して正常な妊娠ができないという理由はありません。下垂体疾患のない女性の正常な妊娠中は、下垂体が肥大し、プロラクチンの産生が増加します。プロラクチン分泌腫瘍のある女性は、さらに下垂体が肥大する可能性があるため、妊娠中は注意深く監視する必要があります。ただし、プロラクチノーマのある妊婦の 1% 未満で下垂体または眼神経の損傷が発生します。腫瘍が大きい女性では、下垂体または眼神経の損傷のリスクが高く、医師によっては 25% にも上ると見なしています。女性が妊娠を無事に終えた場合、その後の妊娠も無事に終える可能性は非常に高くなります。^[要出典]

プロラクチノーマの女性は、妊娠する前に慎重に評価を受けられるように、妊娠の計画を医師と話し合う必要があります。この評価には、腫瘍の大きさを評価するための磁気共鳴画像 (MRI) スキャンと、視野測定を伴う眼科検査が含まれます。患者が妊娠するとすぐに、医師は通常、プロラクチノーマの一般的な治療薬であるブロモクリプチンまたはカベルゴリンの服用を中止するように勧めます。ほとんどの内分泌専門医は、妊娠期間中 2 か月ごとに患者を診察します。患者は、特に頭痛、視覚の変化、吐き気、嘔吐、過度の渇きや排尿、または極度の無気力などの症状が現れた場合は、速やかに内分泌専門医に相談する必要があります。患者が妊娠中に腫瘍の成長による症状を発症した場合は、ブロモクリプチンまたはカベルゴリンによる治療を再開し、追加の治療が必要になる場合があります。^[要出典]

かつては、経口避妊薬がプロラクチノーマの発症に寄与していると考えられていました。しかし、これはもはや真実ではないと考えられています。ブロモクリプチンまたはカベルゴリンで治療されているプロラクチノーマの患者も経口避妊薬を服用できます。同様に、薬物療法または手術で治療されているプロラクチノーマの患者では、閉経後のエストロゲン補充療法は安全です。^{[引用が必要]}

剖検研究によると、米国の人口の6～25%に小さな下垂体腫瘍がある。^[14]これらの下垂体腫瘍の40%はプロラクチンを産生するが、そのほとんどは臨床的に重要とはみなされていない。臨床的に重要な下垂体腫瘍は、10万人中約14人の健康に影響を与える。非選択的外科手術シリーズでは、この腫瘍はすべての下垂体腺腫の約25～30%を占める。^[15]成長ホルモン（GH）産生腫瘍の中には、プロラクチンを共分泌するものがある。プロラクチノーマの90%以上はミクロプロラクチノーマであり、マクロプロラクチノーマよりもはるかに一般的である。^[16]

• 視床下部-下垂体-プロラクチン軸
• 高プロラクチン血症

• プロラクチノーマより引用。米国国立衛生研究所刊行物番号 02-3924 2002 年 6 月。パブリック ドメイン ソース