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| 臨床データ | |
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| 商号 | ラダステン |
| その他の名前 | ブロマンタン; ブロモンタン; ADK-709; N -(2-アダマンチル)-4-ブロモアニリン; N -(2-アダマンチル)- N -(4-ブロモフェニル)アミン; N -(4-ブロモフェニル)-2-アダマンタンアミン |
投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 27.5% [引用が必要] |
| 作用発現 | 1.5～2時間（PO） |
| 消失半減期 | 11.21時間（ヒト）[1] 、 7時間（ラット）[2] |
| 作用持続時間 | 8～12時間（経口） |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.213.907 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 16 H 20 BrN |
| モル質量 | 306.247 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
ブロマンタンは、ラダステンというブランド名で販売されており、アマンタジンやメマンチンに関連するアダマンタンファミリーの非定型中枢神経系（CNS）刺激薬および抗不安薬です。医学的には、ロシアでは神経衰弱の治療薬として承認されています。ブロマンタンの効果はドーパミン作動性神経伝達物質系、おそらくセロトニン作動性神経伝達物質系に依存すると判明していますが、その正確な作用機序は不明であり、[3] [4]アンフェタミンなどの典型的な刺激薬と比較してその特性が異なります。ブロマンタンは、アクトプロテクター（合成アダプトゲン）と呼ばれることもあります。 [5] [6]
効果
臨床研究
ブロマンタンの無力症に対する治療効果は1～3日以内に現れると言われています。[7]刺激作用と抗不安作用の組み合わせにより、ブロマンタンは無力症の治療に特別な効果を発揮する可能性があると提案されています。[8]
ロシアで無力症と診断された728人の患者を対象にした大規模な多施設臨床試験では、ブロマンタンが1日50mgまたは100mgの用量で28日間投与された。[7]この研究は、ブロマンタンのCGI-S印象スコアが76.0% 、 CGI-I印象スコアが90.8%で終了し、広く適用可能で非常に効果的であることが示された。[7]無力症に対する治療効果は、薬剤の投与を中止してから1か月後もまだ存在していることが観察された。[7]患者の3%に副作用が見られたが、いずれも重篤とはみなされなかった。患者の0.8%は副作用のために治療を中止した。[7]ブロマンタンは睡眠覚醒サイクルを正常化するとも指摘された。[7]
向精神作用
ブロマンタンは、主に軽度の覚醒剤[9]および抗不安薬として説明されています。[8]また、抗無力症特性を持つとも言われています。[10] [8]ブロマンタンは、身体的および精神的なパフォーマンスを向上させると報告されており、そのため、パフォーマンス向上薬と見なすことができます。[10]
ブロマンタンは、炎症誘発性サイトカイン IL-6、IL-17、IL-4のレベルを下げ、うつ病の動物モデルの行動を正常化することがわかっており、抗うつ剤としての臨床的有効性を持つ可能性がある。[11] [12] [13]また、雌雄のラットで性的受容性と生殖受容性を高めることがわかっており、これはそのドーパミン作動性作用に起因するものと考えられている。[14]ブロマンタンは、そのドーパミン作動性特性により、プロラクチンレベルを抑制する可能性があると提案されている。 [15]ブロマンタンは、生体内でアンフェタミン誘発性常同行動を「刺激」することがわかっており、これは、ブロマンタンが他の刺激剤の特定の効果を増強する可能性があることを示唆している。[4]
ブロマンタンの刺激効果は経口摂取した場合、1.5～2時間以内に徐々に現れ、8～12時間持続します。[9]
薬理学
薬力学
ドーパミン合成の促進
ブロマンタンは覚醒剤というラベルが貼られることが多いが、フェネチルアミン（アンフェタミンやその誘導体など）やその構造類似体（メチルフェニデート、コカイン、メソカルブなど）などの一般的な覚醒剤とは薬理学や効果が異なっている。 [16] [17]後者はドーパミントランスポーター（DAT）に直接作用してドーパミンの再取り込みを阻害したり、ドーパミンの放出を誘導したりするのに対し、ブロマンタンは間接的なゲノムメカニズムを介して、ドーパミン生合成経路の重要な酵素であるチロシン水酸化酵素（ TH）と芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（AAAD）（DOPA脱炭酸酵素としても知られる）の発現を脳のさまざまな領域で急速かつ顕著に、かつ長期的に上方制御する。[9] [18] [19]例えば、ブロマンタンを1回投与すると、投与後1.5～2時間でラットの視床下部におけるTH発現が2～2.5倍に増加します。 [20]その後、THおよびAAADの上方制御と密接な相関関係でドーパミンの生合成および放出が増加します。[9] [18] [19]ドーパミン神経伝達の増強は、視床下部、線条体、腹側被蓋野、側坐核、およびその他の領域で観察されます。[9] [18] [19]このように、ブロマンタンの薬理活性および精神刺激効果の重要なメカニズムは、遺伝子発現の調節によるドーパミンのde novo合成の活性化です。[18]
医学文献から引用した抜粋では、ブロマンタンと一般的な覚醒剤の違いが詳しく説明されている。[10] [9] [16]
- 「ブロマンタンは、フェニルアルキルアミン構造およびその類似体（アンフェタミン、[メソカルブ]、[メチルフェニデート]など）のよく知られた精神刺激薬と特定の活性を否定しません。対照的に、ブロマンタンは依存性がなく、交感神経系の冗長で消耗する活性化を示しません。また、複雑な状況（低酸素症、環境の高温、肉体的過度の疲労、感情的ストレスなど）での今後の活動の前に予防的に使用した場合、作業能力の回復を遅らせます。ブロマンタンには低酸素症誘発作用はありません。」
- 「この薬の使用は、典型的な精神刺激薬の作用とは対照的に、過剰刺激の現象とは関連がなく、身体の機能的消耗などの影響も引き起こさない。」
- 「治療用量でのブロマンタンの投与は、離脱症候群や過剰刺激などの副作用がほとんどないことが特徴です。」
- 「[ブロマンタン]は末梢交感神経刺激作用が低い。さらに、[ブロマンタン]依存や離脱症状の兆候は見られなかった。」
ブロマンタンは忍容性が高く、副作用（末梢交感神経刺激作用や過剰刺激など）がほとんどなく、耐性や依存性を生じないようであり、服用中止時の離脱症状との関連はなく、一般的な覚醒剤とは対照的に中毒の可能性がない。 [10] [8]ヒトの研究結果によると、長期間ブロマンタンに曝露された動物は耐性や依存性を発症しないようである。[21]
ブロマンタンが最終的にドーパミン合成促進剤として作用する正確な直接的な分子作用機序は不明である。 [3] [4]しかし、タンパク質キナーゼA、特にタンパク質キナーゼCなどの特定のcAMP依存性、Ca 2+依存性、およびリン脂質依存性タンパク質キナーゼの活性化が、ブロマンタンの薬理学的効果の発現に対応することが判明している。[17] [22]ブロマンタンは、何らかのメカニズム（例えば、まだ特定されていない受容体を刺激する）によって細胞内シグナル伝達カスケードを活性化し、次にタンパク質キナーゼを活性化し、次にTHおよびAAADの転写を増加させる可能性がある。[17] [22]
関連薬であるアマンタジンとメマンチンもブロマンタンと類似した多くの特性を持っています。[23] [24] [25]
研究者らは、アマンタジンとメマンチンがσ 1受容体に結合してその作動薬として作用すること(それぞれ Ki = 7.44 μM と 2.60 μM)、また、σ 1 受容体の活性化が、治療上重要な濃度でのアマンタジンの中枢ドーパミン作動性作用に関与していることを発見しました。研究の著者らは、ブロマンタンは構造的に関連する化合物の同じファミリーに属し、その作用にドーパミンが関与していることを示唆する証拠があることから、これがブロマンタンの作用機序である可能性もあると述べています。しかし、ブロマンタンにはアマンタジンやメマンチンとは明らかに異なる作用があるため、これは反対の証拠とも見なすことができます。
モノアミン再取り込み阻害
ブロマンタンはかつて、セロトニンとドーパミンの再取り込み阻害剤として作用すると考えられていました。[3] [16] [26]ブロマンタンはラットの脳組織で試験管内セロトニン、ドーパミン、および程度は低いもののノルエピネフリン の再取り込みを阻害しますが、そのために必要な濃度は非常に高く（50～500 μM）、臨床的には重要ではない可能性があります。[16] [26]ある研究では、ドーパミン輸送のIC 50が3.56 μMであるのに対し、メソカルブでは28.66 nMであることがわかりましたが、対照的に、どちらの薬剤も試験した濃度ではセロトニン輸送に影響を与えませんでした。[27]ブロマンタンに見られる典型的な覚醒剤のような効果や副作用がないことは、ブロマンタンがモノアミン再取り込み阻害剤として有意に作用しているのではなく、別のメカニズムを介して作用しているという考えを裏付けるのに役立つ可能性があります。
その他のアクション
ブロマンタンは、ラットの特定の脳領域において、脳由来神経栄養因子や神経成長因子などの神経栄養因子の発現を増加させることが分かっています。 [28]
臨床用量では関係ないが、ブロマンタンは動物に非常に高用量で投与すると抗コリン作用（抗ムスカリン作用と抗ニコチン作用の両方を含む）を生じることがわかっており、これらの作用が動物における毒性（すなわち、LD 50 ）の原因となっている。[26] [29] [30] [31]
薬物動態
ブロマンタンは、無力症の治療において1日50～100mgの用量で臨床的に使用されている。[7]
ブロマンタンの主な代謝物は6β-ヒドロキシブロマンタンである。[32]
化学
ブロマンタンはアダマンタン 誘導体である。アダマンチルブロムフェニルアミンとしても知られ、その名前の由来となっている。[1]
同様の効果を持つ関連アダマンタンとしては、アダプロミン、アマンタジン、クロダンタン、グルダンタン（グルダンタン）、メマンチン、リマンタジンなどがある。[23]
合成
アダマンタノン[700-58-3]と4-ブロモアニリン[106-40-1]をギ酸存在下で還元アミノ化するとブロマンタン（ 3）が得られた。
歴史
1960年代には、アダマンタン誘導体のアマンタジン（1-アミノアダマンタン）がインフルエンザ治療用の抗ウイルス薬として開発されました。[36]その後、リマンタジン（1-（1-アミノエチル）アダマンタン）やアダプロミン（1-（1-アミノプロピル）アダマンタン）などの他のアダマンタン系抗ウイルス薬が続きました。 [5] [36] 1969年に、アマンタジンが中枢ドーパミン刺激薬のような特性を持つことが偶然発見され、 [37] [38]その後の調査で、リマンタジンとアダプロミンも同様の特性を持つことが明らかになりました。[39]アマンタジンはその後、脳内のドーパミンレベルを高める能力があることから、パーキンソン病の治療薬として開発され導入されました。 [37]また、多発性硬化症の疲労を軽減するためにも使用されてきました。[40]
アダマンタン誘導体のドーパミン刺激作用の知識をもとに、2-(4-ブロモフェニルアミノ)アダマンタンであるブロマンタンは、1980年代にモスクワのソ連医学アカデミー（現在のロシア医学アカデミー）ザクーソフ国立薬理学研究所で、 「複雑な状況（低酸素症、高温環境、肉体的過度の疲労、精神的ストレスなど）下で精神活性化および適応促進特性を持つ薬物」として開発された。[10] [4]他のアダマンタンよりも顕著で持続的な刺激作用を生み出すことがわかり、[41]最終的に使用されるようになった。[10]この薬物は、ソ連軍とロシア軍の兵士に「激しい運動後の回復時間を短縮する」ために投与されたことで有名である。[10] 1991年のソ連崩壊後もブロマンタンの研究と特性評価は続けられたが、主にスポーツ医学（例えば、運動能力の向上）への使用に限定されていた。[10] 1996年夏季オリンピックで数人のロシア選手が陽性反応を示したことでドーピング剤として発見され、その後1997年に世界アンチ・ドーピング機関の禁止リストに興奮剤および隠蔽剤として掲載された。[10] [42]
ブロマンタンは最終的に2005年に神経衰弱の治療薬として再利用されました。[43]広範囲にわたる大規模な臨床試験で神経衰弱の治療に対する有効性と安全性が実証され、[7]ロシアでは2009年頃にラダステンというブランド名でこの適応症に対して承認されました。[8]
参照
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外部リンク
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