Nonsteroidal anti-inflammatory drug

小児および青年における非癌性慢性疼痛および癌関連疼痛の治療に対する非ステロイド性抗炎症薬の有効性は明らかではない。^{[ 27 ] [ 28 ]}質の高いランダム化比較試験が十分に実施されていない。^{[ 27 ] [ 28 ]}

様々なNSAID間の抗炎症作用の差は小さいが、これらの薬剤に対する治療反応と耐性には患者によってかなりのばらつきがある。約60%の患者はどのNSAIDにも反応するが、残りの患者では、あるNSAIDに反応しない患者でも、別のNSAIDには反応する可能性がある。鎮痛効果は初回投与後すぐに現れ、通常は1週間以内に完全な鎮痛効果が得られるが、抗炎症効果は最大3週間かかる場合がある（または臨床的に評価できない場合がある）。これらの期間内に適切な反応が得られない場合は、別のNSAIDを試す必要がある。^{[ 2 ]}

手術後の痛みは著しい場合があり、多くの人がオピオイドなどの強力な鎮痛剤を必要とします。成人では手術前にNSAID鎮痛剤を早期に開始すると、術後の痛みを軽減し、手術後に必要となるオピオイド薬の投与量や量を減らすのに役立つ可能性があるという、確実性の低いエビデンスがいくつかあります。^{[ 29 ]}手術出血、消化管出血、心筋梗塞、または腎臓の損傷のリスク増加については十分に研究されていません。^{[ 29 ]}パラセタモールと併用すると、術後の痛みに対する鎮痛効果が向上する可能性があります。^{[ 30 ]}

アスピリンは、 COX-1を不可逆的に阻害できる唯一のNSAIDであり、血小板凝集を阻害することによって抗血栓作用も示します。これは、動脈血栓症の管理や、心臓発作などの心血管系の有害事象の予防に役立ちます。アスピリンは、トロンボキサンA2_の作用を阻害することによって血小板凝集を阻害します。^{[ 31 ]}

非ステロイド性抗炎症薬は、抜歯などの侵襲的な歯科処置後の術後歯痛の管理に有用である。^{[ 32 ]}禁忌でない限り、抗炎症作用があるため、パラセタモール単独の使用よりも好まれる。 ^{[ 33 ]}局所麻酔下で矯正用スペーサーを装着する際に、術前鎮痛薬を服用することで術後痛の期間を短縮できるという弱い証拠がある。^{[ 34 ]}

観察研究およびランダム化比較試験に基づくと、NSAIDの使用はアルツハイマー病の治療または予防に効果的ではない。^{[ 35 ] [ 36 ]}

COX-2阻害薬を服用している場合は、従来のNSAID（処方薬または市販薬）を同時に服用してはいけません。^{[ 52 ]}

ロフェコキシブ（バイオックス）は、ナプロキセンと比較して、胃腸系の副作用（ADR）が有意に少ないことが示されました。^{[ 53 ]} VIGOR試験では、コキシブ（COX-2阻害薬）の心血管安全性の問題が提起されました。ロフェコキシブを服用している患者では、心筋梗塞の発生率が統計的に有意に増加していることが観察されました。APPROVe試験からのさらなるデータでは、プラセボと比較して心血管イベントの相対リスクが統計的に有意に1.97であることが示されました^{[ 54 ]} 。これにより、2004年10月にロフェコキシブは世界的に販売中止となりました。^{[ 55 ]}

アスピリン以外のNSAIDは、心筋梗塞や脳卒中のリスクを高めます。^{[ 56 ] [ 57 ]}これは、少なくとも使用開始後1週間以内に起こります。^{[ 5 ]}死亡または心筋梗塞の再発リスクを高めるため、過去に心臓発作を起こしたことがある人には推奨されません。^{[ 58 ]}証拠によると、ナプロキセンはこれらの薬剤の中で最も害が少ない可能性があります。^{[ 57 ] [ 59 ]}

（低用量）アスピリンを除くNSAIDは、心疾患の既往歴のない人では心不全のリスクを2倍に高めることが関連付けられています。 ^{[ 59 ]}心疾患の既往歴のある人では、NSAID（低用量アスピリンを除く）の使用は心不全の10倍以上の増加と関連していました。^{[ 60 ]}この関連性が因果関係であることが証明された場合、研究者らは、NSAIDがうっ血性心不全による入院の最大20％の原因となっていると推定しています。心不全患者では、NSAIDは死亡リスク（ハザード比）をナプロキセンとイブプロフェンで約1.2～1.3倍、ロフェコキシブとセレコキシブで1.7倍、ジクロフェナクで2.1倍に高めます。^{[ 61 ]}

2015年7月、米国食品医薬品局（FDA）は、アスピリン以外の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）に関連する心臓発作および脳卒中のリスク増加に関する警告を強化した。^{[ 62 ]}

2005年のフィンランドの調査研究では、NSAIDの長期（3か月以上）使用と勃起不全との関連性が発見された。^{[ 63 ]}

2011年に発表された研究によると、NSAIDを定期的に使用する男性は勃起不全のリスクが著しく高まる。^{[ 64 ] [ 65 ]}この研究は観察研究であり、対照群がなく、当初の参加率が低く、参加バイアスやその他の制御されていない要因があった。著者らは原因に関する結論を出すことには注意を促した。^{[ 66 ]}

NSAIDの使用に伴う主な副作用（ADR）は、消化管（GI）の直接的および間接的な刺激に関連しています。NSAIDは消化管に二重の攻撃を与えます。酸性分子が胃粘膜を直接刺激し、COX-1とCOX-2の阻害により保護プロスタグランジンのレベルが低下します。^{[ 37 ]}消化管でのプロスタグランジン合成の阻害は、胃酸分泌の増加、重炭酸塩分泌の減少、粘液分泌の減少、および上皮粘膜への栄養効果の減少を引き起こします。^{[ 67 ]}

一般的な胃腸系の副作用には以下が含まれます: ^{[ 18 ]}

• 吐き気または嘔吐
• 消化不良
• 胃潰瘍または出血^{[ 37 ] [ 68 ]}
• 下痢

臨床的なNSAID潰瘍は、NSAID投与の全身作用に関連しています。このような損傷は、NSAIDの投与経路（経口、直腸、または非経口など）に関係なく発生し、無酸症の人でも発生する可能性があります。^{[ 69 ]}

潰瘍のリスクは、治療期間と高用量で増加します。消化器系の副作用を最小限に抑えるには、最短期間で最低有効量を使用することが賢明ですが、研究によると、この方法はしばしば守られていません。6か月以上の長期NSAID治療を受けた患者の50%以上が、小腸の粘膜に何らかの損傷を受けました。^{[ 70 ]}

胃の副作用のリスクと発生率は、服用しているNSAID薬の種類によって異なります。インドメタシン、ケトプロフェン、ピロキシカムの使用は胃の副作用の発生率が最も高いようですが、イブプロフェン（低用量）とジクロフェナクは発生率が低いようです。^{[ 18 ]}

アスピリンなどの一部のNSAIDは、腸溶性製剤として販売されており、製造業者は、これにより胃腸系の副作用の発生率が低下すると主張している。同様に、直腸製剤も胃腸系の副作用を軽減する可能性があると考える人もいる。しかし、このような副作用の全身的なメカニズムと一致して、また臨床現場では、これらの製剤は胃腸潰瘍のリスクを低減することを証明していない。^{[ 18 ]}

定期的にNSAIDを服用する必要がある人の胃腸毒性を予防するために、数多くの「胃保護」薬が開発されてきました。^{[ 37 ]}胃の副作用は、プロトンポンプ阻害薬（例：オメプラゾール、エソメプラゾール）などの酸分泌を抑制する薬を服用するか、プロスタグランジンを模倣して消化管の粘膜を修復する薬（例：プロスタグランジンアナログであるミソプロストール）で治療することで軽減できます。^{[ 37 ]}下痢はミソプロストールの一般的な副作用ですが、高用量のミソプロストールは、NSAID服用中に胃潰瘍に関連する合併症を起こすリスクを軽減することが示されています。^{[ 37 ]}これらの方法は効果的かもしれませんが、維持療法としては高価です。^{[ 71 ]}

硫化水素NSAIDハイブリッドは、NSAIDの胃潰瘍/出血副作用を軽減する方法として研究されてきた。これは、硫化水素が消化器系に影響を与え、用量に応じて炎症促進作用または抗炎症作用を示すことが知られているという事実に基づいている。ラットとウサギでの初期の結果は有望である。^{[ 72 ]}

非ステロイド性抗炎症薬は、腎臓に対する副作用（ADR ）の発生率が高く、時間の経過とともに慢性腎臓病につながる可能性があります。これらの腎臓ADRのメカニズムは、腎臓の血流の変化によるものです。プロスタグランジンは通常、糸球体の輸入細動脈を拡張します。これにより、正常な糸球体灌流と糸球体濾過率（GFR）（腎機能の指標）が維持されます。これは、腎臓がアンジオテンシンIIレベルの上昇によって腎灌流圧を維持しようとする腎不全において特に重要です。この高レベルのアンジオテンシンIIは、通常収縮させる輸出細動脈に加えて、糸球体への輸入細動脈も収縮させます。 NSAIDは、特に腎不全において、輸入細動脈の拡張というプロスタグランジンを介した作用を阻害するため、NSAIDは輸入細動脈の収縮を抑制せず、RPF（腎灌流流量）とGFRを低下させる。^{[ 73 ]}

腎機能の変化に関連する一般的な副作用には以下が含まれます。^{[ 18 ]}

• ナトリウムと体液の貯留
• 高血圧​

これらの薬剤は、特に他の腎毒性薬剤と併用した場合、腎機能障害を引き起こす可能性があります。患者がACE阻害薬（アンジオテンシンIIによる輸出細動脈の血管収縮を抑制する）と利尿薬（血漿量を減少させ、それによってRPFを低下させる）を同時に服用している場合、いわゆる「三重苦」効果により、腎不全のリスクが特に高くなります。 ^{[ 74 ]}

非ステロイド性抗炎症薬とフェナセチンまたはパラセタモール（アセトアミノフェン）の過剰使用を併用すると、鎮痛性腎症を引き起こす可能性がある。^{[ 75 ]}

光線過敏症は、多くのNSAIDのよく見過ごされる副作用である。^{[ 76 ]} 2-アリールプロピオン酸は光線過敏症反応を引き起こす可能性が最も高いが、ピロキシカム、ジクロフェナク、ベンジダミンなどの他のNSAIDも関与している。^{[ 77 ]}

肝毒性のため販売中止となったベノキサプロフェンは、これまで観察された中で最も光活性の高いNSAIDであった。2-アリールプロピオン酸の高い光活性の原因となる光感受性のメカニズムは、カルボン酸部分の容易な脱炭酸である。異なる発色団2-アリール置換基の特異的な吸光特性が脱炭酸メカニズムに影響を与える。^{[ 78 ]}

NSAIDは全体として直接的な催奇形性物質ではありませんが、妊娠後期にNSAIDを使用すると胎児の動脈管の早期閉鎖や胎児の腎臓の副作用を引き起こす可能性があります。^{[ 79 ]}したがって、動脈管の早期収縮のリスクが高まるため、妊娠第3期にはNSAIDの使用は推奨されません。^{[ 79 ]}さらに、NSAIDは早産^{[ 80 ]}や流産^{[ 81 ]}と関連付けられています。ただし、アスピリンは抗リン脂質症候群の妊婦にヘパリンと併用して使用されます。^{[ 82 ]}また、インドメタシンは胎児の腎血流を阻害して胎児の尿産生を減らすことにより、羊水過多症の治療に妊娠中に使用できます。 ^{[ 83 ]}

対照的に、パラセタモール（アセトアミノフェン）は妊娠中に安全で忍容性が高いと考えられているが、2010年に発表された研究では、胎児の男性不妊症との関連が示唆されている。^{[ 84 ] [ 85 ]}過剰摂取による肝毒性のリスクがあるため、用量は処方どおりに服用する必要がある。^{[ 86 ]}

フランスでは、同国の保健機関は、妊娠6ヶ月以降はアスピリンを含むNSAIDの使用を禁忌としている。^{[ 87 ]}

2020年10月、米国食品医薬品局（FDA）は、すべての非ステロイド性抗炎症薬の処方情報を更新し、NSAIDの使用により胎児の腎臓に問題が生じ、羊水量が低下するリスクについて記載するよう要求した。 ^{[ 88 ] [ 89 ] [ 90 ]} FDAは、妊娠20週以降の妊婦によるNSAIDの使用を避けることを推奨している。^{[ 89 ] [ 90 ]}

NSAID の摂取後には、さまざまなアレルギー性またはアレルギー様NSAID 過敏症反応が起こります。これらの過敏症反応は、ここに挙げた他の有害反応とは異なります。他の有害反応は毒性反応、つまり薬の薬理作用の結果として生じる望ましくない反応であり、用量依存性があり、治療を受けたすべての人に起こり得ます。過敏症反応は、薬に対する特異体質反応です。^{[ 91 ]} NSAID 過敏症反応の中には、真にアレルギー性のものもあります。1 ) 1 つの構造タイプの NSAID を摂取した直後から数時間後に、 IgEを介した反復性の蕁麻疹様皮膚発疹、血管性浮腫、およびアナフィラキシーが起こりますが、構造的に関連のない NSAID を摂取した後には起こりません。 2 )比較的軽度から中等度の重度のT細胞介在性遅発性（通常24時間以上）皮膚反応（斑状丘疹性発疹、固定薬疹、光線過敏症反応、遅発性蕁麻疹、接触性皮膚炎など）、または3) DRESS症候群、急性汎発性発疹性膿疱症、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症など、はるかに重篤で生命を脅かす可能性のあるT細胞介在性遅発性全身反応。その他のNSAID過敏症反応はアレルギー様症状であるが、真のアレルギー機序は関与しておらず、むしろNSAIDがアラキドン酸の代謝を変化させてアレルギー症状を促進する代謝産物を生成する能力によって現れる。影響を受ける人は、これらの刺激性代謝物に対して異常に敏感であるか、または過剰に産生する可能性があり、通常、構造的に異なる広範囲のNSAID、特にCOX-1を阻害するNSAIDに感受性があります。COX-1を阻害するさまざまなNSAIDのいずれかを摂取してからすぐから数時間後に現れる症状は次のとおりです。1 )喘息または鼻炎の既往歴のある人における喘息および鼻炎の症状の悪化（アスピリンによる呼吸器疾患の悪化を参照） 、および2)慢性蕁麻疹病変または血管性浮腫の既往歴の有無にかかわらず、膨疹または血管性浮腫の悪化または初めての発症。^{[ 92 ]}

NSAIDは炎症を抑制することで骨や軟部組織の損傷からの治癒を遅らせる可能性があるという仮説が立てられている。 ^{[ 93 ]}一方、NSAIDは炎症プロセスが隣接する損傷を受けていない筋肉を損傷するのを防ぐことで軟部組織の損傷からの回復を早める可能性があるという仮説も立てられている。^{[ 94 ]}

骨の治癒を遅らせるという中程度の証拠がある。^{[ 95 ]}軟部組織の治癒に対する全体的な影響は不明である。^{[ 94 ] [ 93 ] [ 96 ]}

NSAID鎮痛薬とパラセタモールの長期使用は、難聴のリスク増加と関連している。^{[ 97 ] [ 98 ] [ 99 ]}

消化管手術後の鎮痛にNSAIDを使用することは、作成された腸吻合部からの漏出リスクの増加に関する証拠がまちまちであることから、依然として議論の的となっている。このリスクは、処方されるNSAIDの種類によって異なる可能性がある。^{[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]}

上記以外の一般的な副作用（ADR）には、肝酵素の上昇、頭痛、めまいなどがあります。^{[ 18 ]}まれな副作用には、血中カリウム値の異常な上昇、錯乱、気道痙攣、発疹などがあります。^{[ 18 ]}イブプロフェンはまれに過敏性腸症候群の症状を引き起こすこともあります。NSAIDは、スティーブンス・ジョンソン症候群の一部の症例にも関与しています。^{[ 100 ]}

ほとんどのNSAIDは中枢神経系（CNS）への浸透性が低い。しかし、COX酵素はCNSの一部の領域で恒常的に発現しているため、浸透性が限られていても眠気やめまいなどの副作用を引き起こす可能性がある。^{[ 101 ]}

非ステロイド性抗炎症薬はデング熱患者の出血リスクを高める可能性がある^{[ 102 ]。}そのため、インドではNSAIDは処方箋がないと入手できない^{[ 103 ] 。}

ごくまれに、イブプロフェンは無菌性髄膜炎を引き起こすことがある。^{[ 104 ]}

NSAIDに対するアレルギーが存在する可能性があります。多くのアレルギーは特定のNSAIDに特異的ですが、5人に1人は他のNSAIDに対して予測不可能な交差反応性アレルギー反応を示す可能性があります。^{[ 105 ]}

非ステロイド性抗炎症薬は解熱作用があり、発熱の治療に使用できます。^{[ 127 ] [ 128 ]}発熱は、体温調節を制御する視床下部のニューロンの発火率を変化させるプロスタグランジンE2 _（ PGE2 ）レベルの上昇によって引き起こされます。 ^{[ 127 ] [ 129 ]}_{解熱剤は、視床下部内の}プロスタノイド生合成（PGE2 _）の全体的な阻害を引き起こす酵素COXを阻害することによって作用します。^{[ 127 ] [ 128 ]} PGE2_は、体の熱設定点を上げるように視床下部に信号を送ります。^{[ 128 ] [ 130 ]}イブプロフェンは、パラセタモール（アセトアミノフェン）よりも解熱剤として効果的であることが示されています。 ^{[ 129 ] [ 131 ]}アラキドン酸はシクロオキシゲナーゼの前駆体基質であり、プロスタグランジンF、D、Eの生成につながる。^{[ 132 ]}

以下のNSAIDは、アントラニル酸の誘導体であるフェナム酸から誘導され、^{[ 137 ]： 235}アントラニル酸は、アスピリンの活性代謝物であるサリチル酸の窒素イソスターである。^{[ 137 ]： 235 [ 138 ]： 17}

• ニメスリド（全身投与製剤は肝毒性の潜在的なリスクのため、いくつかの国で禁止されている）^{[ 142 ]}

• ベンジダミン（一般的にはタンタム・ヴェルデまたはディフラムという商品名で販売されている）は、局所麻酔作用と鎮痛作用を持つインダゾール誘導体である。
• クロニキシン
• リコフェロンはLOX（リポキシゲナーゼ）とCOXを阻害することで作用し、そのため5-LOX / COX阻害剤として知られています。
• ゴマノハグサ^{[ 143 ]}またはデビルズクロー^{[ 144 ]}に含まれるH-ハルパギド
• ケトロラクやジクロフェナクナトリウムなど、一部のNSAIDは静脈内投与される。

非ステロイド性抗炎症薬はキラル分子である。ジクロフェナクとオキシカム類は例外である。しかし、大部分はラセミ混合物として製造されている。通常、薬理活性を持つのは単一のエナンチオマーのみである。一部の薬剤（典型的にはプロフェン類）では、生体内のイソメラーゼ酵素が 不活性エナンチオマーを活性型に変換するが、その活性は個人によって大きく異なる。この現象は、活性エナンチオマーの特異的な分析が行われなかった古い研究で観察されたNSAIDの有効性と血漿濃度との相関が低い原因であると考えられる。^{[ 145 ]}

イブプロフェンとケトプロフェンは、より速い作用発現と改善された副作用プロファイルを提供するとされる単一エナンチオマー製剤（デキシブプロフェンとデクスケトプロフェン）として入手可能です。ナプロキセンは、単一の活性エナンチオマーとして販売されています。^{[ 146 ]}

非ステロイド性抗炎症薬は、グループ内では類似した特性と忍容性を持つ傾向がある。同等の用量で使用した場合、NSAID間の臨床効果にはほとんど差がない。^{[ 147 ]}むしろ、化合物間の違いは通常、投与レジメン（化合物の消失半減期に関連）、投与経路、および忍容性プロファイルに関連している。^{[ 148 ]}

副作用に関して言えば、選択的COX-2阻害薬は消化管出血のリスクが低い。^{[ 147 ]}ナプロキセンを除いて、非選択的NSAIDは心臓発作のリスクを高める。^{[ 147 ]}また、部分選択的ナブメトンは消化管イベントを引き起こす可能性が低いことを裏付けるデータもある。 ^{[ 147 ]}

コンシューマーズ・ユニオンは、イブプロフェン、ナプロキセン、サルサラートは他のNSAIDよりも安価であり、変形性関節症や痛みの治療に適切に使用すれば、実質的に同等の効果と安全性があることを発見した。^{[ 149 ]}