免疫グロブリンE

免疫グロブリンE（IgE ）は、哺乳類にのみ見られる抗体（または免疫グロブリン（Ig）「アイソフォーム」）の一種です。IgEは形質細胞によって合成されます。IgEのモノマーは2つの重鎖（ε鎖）と2つの軽鎖で構成され、ε鎖には4つのIg様定常ドメイン（Cε1〜Cε4）が含まれています。^{[1] IgEは、}マンソン住血吸虫、旋毛虫、^{[2] [3]}肝蛭などの特定の寄生虫による感染に対する免疫応答の重要な部分であると考えられています。^{[4] IgEは、}熱帯熱マラリア原虫などの特定の原生動物寄生虫に対する免疫防御にも使用されます。^[5] IgEは、毒に対する防御として進化した可能性があります。^{[6] [7] [8]}

IgEはI型過敏症にも重要な役割を果たしており^[9]、アレルギー性喘息、ほとんどのタイプの副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、食物アレルギー、特定のタイプの慢性蕁麻疹やアトピー性皮膚炎など、さまざまなアレルギー疾患に現れます。IgEは、薬物、蜂刺され、脱感作免疫療法で使用される抗原調製物に対するアナフィラキシー反応など、アレルゲンへの反応にも重要な役割を果たします。

IgEは通常、最も少ないアイソタイプです。アトピーのない人の血清IgE濃度はIg濃度のわずか0.05%です^{[10] 。これに対し、} IgGは10mg/mlで75%です。それにもかかわらず、最も急速で重篤な免疫反応の1つであるアナフィラキシーを引き起こす可能性があります。 ^[11]

IgEは1966年と1967年に2つの独立したグループによって同時に発見されました。^[12]コロラド州デンバーの小児喘息研究所・病院の石坂公成と妻の石坂照子^[13]と、スウェーデンのウプサラのグンナー・ヨハンソンとハンス・ベニッヒ [sv]です。^[14]彼らの共同論文は1969年4月に発表されました。^[15]

IgE は、肥満細胞と好塩基球の表面にあるFc 受容体に結合して、IgE 媒介アレルギー反応を誘発します。Fc 受容体は、ヒトの好酸球、単球、マクロファージ、血小板にも存在します。Fcε 受容体には 2 つのタイプがあります: ^{[引用が必要]}

• FcεRI（I型Fcε受容体）、高親和性IgE受容体
• FcεRII（II型Fcε受容体）、別名CD23、低親和性IgE受容体

IgE は、両方のタイプの Fcε 受容体の発現をアップレギュレーションできます。FcεRI は、マウスとヒトの両方で、マスト細胞、好塩基球、および抗原提示樹状細胞上に発現しています。マスト細胞上の FcεRI によってすでに結合している IgE に抗原が結合すると、結合した IgE の架橋とその下の FcεRI の凝集が起こり、脱顆粒(メディエーターの放出) と、マスト細胞の生存と組織への蓄積を助けるインターロイキン(IL)-3と幹細胞因子(SCF)、およびグループ 2 自然リンパ球(ILC2 または天然ヘルパー細胞) を活性化するIL-4、IL-5、IL-13、およびIL-33などの数種類の 2 型サイトカインの分泌につながります。好塩基球はマスト細胞と共通の造血前駆細胞を共有しています。抗原によって表面に結合したIgEが架橋されると、IL-4やIL-13などの2型サイトカインやその他の炎症性メディエーターも放出されます。低親和性受容体（FcεRII）は常にB細胞に発現していますが、IL-4はマクロファージ、好酸球、血小板、一部のT細胞の表面での発現を誘導することができます。^{[16] [17]}

IgEアイソタイプは、蠕虫（住血吸虫など）などの寄生虫に対する防御において好塩基球や肥満細胞と共進化してきたが、細菌感染にも有効である可能性がある。^{[18]疫学的研究によると、ヒトでは}マンソン住血吸虫^[19] 、アメリカ住血吸虫^[20]、線虫^[21]に感染する とIgEレベルが上昇することが分かっている。これは、肺から鉤虫を除去するのに有益である可能性が高い。^[要出典]

1981年にマージー・プロフェットは、アレルギー反応は毒に対する最後の防御線として進化したと示唆した。^[6]当時は議論を呼んだものの、新たな研究は、有害な毒素に対する防御としてのアレルギーの適応的役割に関するプロフェットの考えの一部を裏付けている。^[7]

2013年、IgE抗体がミツバチ^[8]とラッセルクサリヘビの毒に対する獲得耐性において重要な役割を果たすことが明らかになりました。^{[8] [22]}著者らは、「少量のハチ毒は、はるかに大きな致死量に対する免疫を付与した」と結論付け、「この種の毒特異的なIgE関連の適応免疫応答は、少なくとも進化の観点からは、動物がハチの巣全体に遭遇した場合やヘビに噛まれた場合に起こるような、潜在的に有毒な量の毒から宿主を保護するために発達した」と結論付けました。^{[8] [23] [24]}ハチ毒の主なアレルゲン（ホスホリパーゼA2）は、IgE抗体の生成に関連するT _h 2免疫応答を誘発し、「潜在的に致死量の攻撃に対するマウスの抵抗力を高める」可能性があります。^[25]

まだ十分に解明されていないが、IgEは免疫系による癌の認識において重要な役割を果たしている可能性があり、^[26]早期癌マーカーが少量しか存在しない細胞に対する強力な細胞傷害性反応の刺激が有益であると考えられる。これが事実であれば、オマリズマブ（アレルギー治療薬）などの抗IgE治療薬には望ましくない副作用があるかもしれない。しかし、さまざまな適応症におけるオマリズマブの第I相から第IV相臨床試験67件の包括的なデータを使用したプール解析に基づいて実施された最近の研究では、オマリズマブ療法と悪性腫瘍との因果関係はありそうにないと結論付けられた。^[27]

アトピー性皮膚疾患患者は、血液中のIgE濃度が正常値の10倍に達することがあります（高IgE症候群患者も同様です）。しかし、血液中のIgE濃度が正常である喘息患者に見られるように、症状発現の条件がこれではない可能性があります。最近の研究では、IgE産生が鼻粘膜で局所的に起こる可能性があることが示されています。^[28]

アレルゲン（通常はダニの Der p 1、ネコのFel d 1、イネ科植物の花粉やブタクサの花粉、食物タンパク質などのタンパク質）を特異的に認識できるIgEは、高親和性受容体FcεRIと独特の長期相互作用をするため、炎症反応を媒介する能力を持つ好塩基球や肥満細胞が「準備」され、ヒスタミン、ロイコトリエン、特定のインターロイキンなどの化学物質を放出する準備が整います。これらの化学物質は、喘息における気道狭窄、湿疹における局所炎症、アレルギー性鼻炎における粘液分泌の増加、血管透過性の増加（他の免疫細胞が組織にアクセスできるようになると考えられているが、アナフィラキシーのように致命的な血圧低下につながる可能性がある）など、アレルギーに関連する多くの症状を引き起こします。^[要出典]

IgEはSLE、関節リウマチ（RA）、乾癬などの様々な自己免疫疾患で上昇することが知られており、SLEやRAでは過敏反応を引き起こすことで病因的に重要であると考えられています。^{[29] [30]}

B細胞から抗体分泌形質細胞への分化を制御することによるIgEレベルの調節には、 「低親和性」受容体FcεRII、またはCD23が関与していると考えられています。^[31] CD23は、抗原提示の促進を可能にする可能性もあります。これは、CD23を発現するB細胞が特定のTヘルパー細胞にアレルゲンを提示（および刺激）し、Th 2応答の永続化を引き起こすIgE依存性メカニズムであり_、その特徴の1つは、より多くの抗体が生成されることです。^[32]

アレルギーの診断は、ほとんどの場合、患者の病歴を調べ、皮膚または血液検査でアレルゲン特異的IgEの存在が陽性であることを見つけることで行われます。^[33]特異的IgE検査はアレルギー検出のための実証済みの検査であり、無差別IgE検査や免疫グロブリンG（IgG）検査がアレルギー診断をサポートできるという証拠はありません。^[34]

現在、アレルギー疾患および喘息は、通常、以下の薬剤のうち 1 つ以上で治療されます: (1)抗ヒスタミン薬および抗ロイコトリエン薬(炎症メディエーターのヒスタミンおよびロイコトリエンに拮抗します)、(2)広範囲の炎症メカニズムを抑制する局所または全身 (経口または注射)コルチコステロイド、(3)喘息で狭くなった気道の平滑筋を弛緩させる短時間または長時間作用型気管支拡張薬、または (4) FcεRIでの IgE 結合によって引き起こされる肥満細胞の脱顆粒を阻害する肥満細胞安定剤。全身コルチコステロイドの長期使用は多くの重篤な副作用を引き起こすことが知られており、代替療法が利用できる場合は使用を避けることが推奨されます。^{[出典が必要]}

IgE、IgE合成経路、およびIgE介在性アレルギー/炎症経路はすべて、アレルギー、喘息、およびその他のIgE介在性疾患の病理学的プロセスに介入する上で重要なターゲットです。最終的にIgE分泌形質細胞を生成するBリンパ球分化および成熟経路は、IgE発現Bリンパ芽球の中間段階を経て、IgE発現メモリーB細胞との相互作用を伴います。テキサス州ヒューストンに拠点を置くバイオテクノロジー企業Tanoxは、1987年に、Bリンパ芽球およびメモリーB細胞上の膜結合IgE（mIgE）を標的とすることで、これらの細胞を溶解またはダウンレギュレーションし、抗原特異的IgEの産生を阻害し、免疫バランスを非IgEメカニズムにシフトさせることができると提案しました。^[35] IgE経路を標的とする2つのアプローチが開発され、どちらも積極的に開発されています。最初のアプローチでは、抗IgE抗体薬オマリズマブ（商品名ゾレア）が、受容体に結合していないIgEを認識し、既存のIgEを中和または除去して、肥満細胞および好塩基球上の受容体への結合を防ぐために使用されます。ゾレアは、重症で持続的なアレルギー性喘息の治療薬として多くの国で承認されています。また、2014年3月には、H1抗ヒスタミン薬では十分に治療できない慢性特発性蕁麻疹の治療薬として欧州連合^[36]と米国^[37]でも承認されました。2番目のアプローチでは、CεmXまたはM1'（M1プライム）と呼ばれる52アミノ酸残基のドメインに特異的な抗体が調製され、アレルギーと喘息の治療薬として臨床開発中です。このドメインは、B細胞上のヒトmIgEにのみ存在し、遊離の可溶性IgEには存在しません。^{[38] [39]}抗M1'ヒト化抗体キリズマブは第IIb相臨床試験中である。^{[40] [41]}

2002 年、ランドール細胞分子生物物理学部門の研究者らはIgE の構造を解明しました。^[42]この構造 (他のアイソタイプとは異なり、非常に曲がっていて非対称です) と IgE と受容体 FcεRI との相互作用を理解することで、IgE 受容体相互作用を阻害する新世代のアレルギー薬の開発が可能になります。同様のアプローチを使用して IgE とその受容体の結合を阻害するモノクローナル抗体 (たとえば、低分子薬) よりも安価な治療法を設計できる可能性があります。^[要出典]